ΜΠΟΥΤΗΣ Α.

Transcript

1

2 Τοξικότητες της ανοσοθεραπείας

3 Αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων Με την ευγενική χορηγία της BMS [υποχρεωτική αποκάλυψη σύγκρουσης συμφερόντων για συμμετέχοντες στις επιστημονικές εκδηλώσεις ομιλητές, σύμφωνα με την τροποποίηση της εγκυκλίου του Ε.Ο.Φ. υπ αριθμ / , άρθρο 3, και την επανακοινοποίηση υπ αριθμ / ]

4

5 Finn OJ, Ann Oncol 2012; 23 Suppl 8: viii6-viii9.

6 Γενικές αρχές διαχείρισης της τοξικότητας της ανοσοθεραπείας

7 Adapted from Website Global Resourse for Advancing Cancer Education, URL: accessed Oct 30 th 2015

8 Προς τι το ενδιαφέρον; Άγνοια και φόβος του αγνώστου Διαφορά και στην αντιμετώπιση On- & Off-target effects Αδυναμία χαλιναγώγησης του ανοσιακού συστήματος Διακύβευση θεραπευτικού αποτελέσματος

9

10 Gelao L et al,

11

12 Χρονική εκδήλωση τοξικότητας σε αντι-pd1 θεραπεία Τροπ. από URL: προσβ. 4/3/2016

13 Γενικές αρχές Μέτρια τοξικότητα (grade II) Προσωρινή διακοπή υποχώρηση σε grade I έως την Υποστήριξη Κορτικοστεροειδή εφόσον επιμένει > 1 εβδομάδα Μέτρια τοξικότητα που επιμένει πάνω από μία εβδομάδα πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως η σοβαρή Σοβαρή τοξικότητα (grade III-IV) Οριστική διακοπή Υποστήριξη Κορτικοστεροειδή υψηλές δόσεις και με σταδιακή μείωση επί βελτίωσης Ανοσοκατασταλτική αγωγή

14 Δερματική τοξικότητα Συχνότερη irae Συχνότερη στο μελάνωμα Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, λεύκη Συνηθέστερα ήπια Κυρίως κορμός και άκρα Τοπική και συμπτωματική αντιμετώπιση Σπάνια σοβαρή Hodi. ASCO 2008 (abstr 3008) Beck. J Clin Oncol 2006; 24: 2283 Attia. J Clin Oncol 2005; 23: 6043

15 Διαχείριση δερματικής τοξικότητας

16 Εντεροκολίτιδα Συχνότερα ήπια έως μέτρια (CTLA-4 > PD-1) Προσβολή και του υπόλοιπου ΓΕΣ Διαφορική διάγνωση Αποκλεισμός λοίμωξης (C. diff., CMV κοκ) Βιοψία: μη ειδική φλεγμονή, λεμφοκυτταρικές διηθήσεις

17 Αξιολόγηση εντεροκολίτιδας Τροπ. από URL: προσβ. 4/3/2016

18 Αντιμετώπιση εντεροκολίτιδας Συμπτωματική αντιμετώπιση σε κάθε περίπτωση Κορτικοστεροειδή Χρήση και δόση ανάλογα με τη βαρύτητα Σταδιακή μείωση 4-6 εβδ. Χρήση αντι-tnf σε βαριές περιπτώσεις Διάτρηση (απειλητική για τη ζωή) σε < 1%

19 Χρονική εκδήλωση εντεροκολίτιδας Beck KE et al. J Clin Oncol 2006; 24:

20 Συχνότητα εντεροκολίτιδας σε σχέση με τη διάρκεια και τη δόση της θεραπείας Beck KE et al. J Clin Oncol 2006; 24:

21 Διαχείριση διάρροιας/κολίτιδας Gr 1 Συνέχιση ανοσοθεραπείας Συμπτωματική αντιμετώπιση (αντιδιαρροϊκά) Επίβλεψη για επιδείνωση συμπτωμάτων Εκπαίδευση ασθενούς για έγκαιρη αναφορά Gr 2 Καθυστέρηση ανοσοθεραπείας Συμπτωματική αντιμετώπιση (αντιδιαρροϊκά) Επανέναρξη σε υποχώρηση συμπτωμάτων Στεροειδή επί επιμονής συμπτωμάτων για 1 εβδ. Σταδιακή μείωση στεροειδών επί υποχώρησης των συμπτωμάτων και επανέναρξη θεραπείας Gr 3/4 Διακοπή ανοσοθεραπείας ΜΕΘΥΛΠΡΕΔΝΙΖΟ ΛΟΝΗ 1-2mg/kg (ή ανάλογο) Επί βελτίωσης συνέχιση στεροειδών έως την υποχώρηση σε Gr 1 και μετά σταδιακή μείωση σε 1 μήνα

22

23 Ενδοκρινολογικού τύπου iraes Δυσκολία στη διάγνωση, εκτίμηση και παρακολούθηση Άτυπη συμπτωματολογία Συχνότερη υποφυσίτιδα (IPI 10%) και υποθυρεοειδισμός Έλεγχος ορμονών θυρεοειδούς τουλάχιστον ανά 6-12 εβδομάδες Σοβαρότερη η φλοιοεπινεφριδιακή ανεπάρκεια

24 Radiographic Findings for IPIassociated Hypophysitis 6/30/04 Baseline (4.5 mm) 12/3/04 After 5 doses (10.8 mm) headache/fatigue Adapted from Blansfield J, et al. J Immunother. 2005;28:

25 Διαχείριση ενδοκρινοπαθειών Ασυμπτωματική άνοδος TSH Συνέχιση ανοσοθεραπείας Αν TSH <0,5XΑΦΤ ή >2ΧΑΦΤ ή συνεχώς αυξημένη σε 2 μετρήσεις, να μετρηθεί και η ft4 Ενδοκρινολογική εκτίμηση Συμπτωματική ενδοκρινοπάθεια Κλινικοεργαστηριακή εκτίμηση MRI υπόφυσης Επί ευρημάτων: καθυστέρηση ανοσοθεραπείας ΜΕΘΥΛΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ 1-2mg/kg (ή ανάλογο) Ανάλογη θεραπεία υποκατάστασης Επί απουσίας ευρημάτων: επανάληψη εργαστ. Σε 1-3 εβδ. Και MRI σε 1 μήνα Επί βελτίωσης (με ή χωρίς θεραπεία υποκατάστασης): Σταδιακή μείωση στεροειδών για 1 μήνα με πιθανή χημειοπροφύλαξη για ευκαιριακές λοιμώξεις Επανέναρξη ανοσοθεραπείας Σε φλοιοεπινεφρική ανεπάρκεια συνέχιση και αλατοκορτικοειδών Υπόνοια οξείας φλοιοεπινεφριδιακής ανεπάρκειας (π.χ. σοβαρή αφυδάτωση, υπόταση, καταπληξία δυσανάλογα με νόσο) Καθυστέρηση ή αναβολή ανοσοθεραπείας Αποκλεισμός λοίμωξης Δόση εφόδου στεροειδών (με αλατοκορτικοειδή δράση) Υγρά iv. Ενδοκρινολογική εκτίμηση Αν αποκλειστεί η κρίση, αντιμετώπιση της ενδοκρινοπάθειας

26 Πνευμονίτιδα Περίπου 1% από IPI ενώ έως 3% στις πρώιμες κλινικές δοκιμές των αντι-pd-1 Εγρήγορση σε συμπτώματα από το αναπνευστικό (δδ ) Απεικονιστικό εύρημα σε ασυμπτωματικό ασθενή Κορτικοστεροειδή ή και πιο επιθετική θεραπείας σε συμπτωματικές περιπτώσεις

27 Πνευμονίτιδα από nivolumab

28 Πνευμονίτιδα από ανοσοθεραπεία Anti-PD-1: εμφάνιση σε 3-18 μήνες, 1/3 ασυμπτωματική, ανεξάρτητη από νεόπλασμα/κάπνισμα/γραμμή θεραπείας, 60% συνυπάρχουν και άλλες τοξικότητες Adapted from Oncology Journal webpage, URL: accessed October 30 th 2015

29 Ηπατοτοξικότητα Συνήθως ασυμπτωματική άνοδος τρανσαμινασών ή χολερυθρίνης Μερικές φορές εμπύρετο Αποκλεισμός ιογενούς αιτιολογίας Βιοψία ήπατος για τεκμηρίωση Κορτικοστεροιδή και επί μη ανταπόκρισης mycophenolate mofetil, OΧΙ infliximab

30 Oφθαλμικές Νεφρολογικές Παγκρεατίτιδα Νευρολογικές Αιματολογικές Σπανιότερες iraes

31 Recommendations for Patient/Caregiver Education General Educational Points Vigilance 1 Prompt symptom reporting 1 Advise emergency HCPs about anticancer medication 2 Show patient wallet card Do not take over the counter dietary supplements 1 Unless approved by HCP Educational Points for Follow-up Visits 1 Reinforce importance of early detection and prompt reporting Confirm patient s ability to verbalize important symptoms Procedure for AE reporting or seeking medical attention when office is closed Symptoms may occur weeks to months after infusion Use patient monitoring checklist 3 1. Yervoy Risk Evaluation and Mitigation Strategy. 16_IMMUNE%20MEDIATED%20ADVERSE%20REACTION%20MANAGEMENT%20GUIDE.pdf. Accessed January Opdivo patient wallet card. Accessed February Opdivo patient monitoring checklist. Accessed February 2016.

32 Managing Immune-mediated Neurological Adverse Reactions 1-3 For suspected immune-mediated adverse reactions, exclude other causes. Evaluation may include but may not be limited to consultation with a neurologist, brain MRI, and lumbar puncture Treatment With OPDIVO (nivolumab) or OPDIVO + YERVOY (ipilimumab) Regimen * Patients on IV steroids may be switched to an equivalent dose of oral corticosteroids (eg, prednisone) at start of tapering or earlier, once sustained clinical improvement is observed. Lower bioavailability of oral corticosteroids should be taken into account when switching to the equivalent dose of oral corticosteroids. 3 Consider prophylactic antibiotics for opportunistic infections. 3 Add prophylactic antibiotics for opportunistic infections. 3 Grade 1 (Asymptomatic or mild symptoms) Grade 2 (New onset moderate symptoms, limiting instrumental ADL) Grade 3 4 (New onset severe symptoms, limiting selfcare ADL life-threatening) Continue treatment Withhold treatment Permanently discontinue treatment Consult Consider consulting neurology Neurology Steroids* Follow-up If worsen Treat as Grade 2 or mg/kg/day prednisone equivalents If improved to baseline Taper steroids over at least 1 month before resuming treatment If worsens or no improvement Treat as Grade mg/kg/day prednisone equivalents If improved to Grade 2 Taper steroids over at least 1 month If worsens or atypical presentation Consider other immunosuppressive therapies ADL = Activities of daily living; MRI = Magnetic Resonance Imaging; IV = Intravenous. 1. OPDIVO [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; Postow MA et al. N Engl J Med. 2015;372: [supplementary appendix]. 3. Larkin J et al. N Engl J Med. 2015;373: [protocol]. accessed March 2016.

33 Συνδυασμοί ανοσοθεραπείας 54% Gr3-4 τοξικότητα Σοβαρή, ωστόσο διαχειρίσιμη Εμφανίζεται νωρίτερα και είναι σοβαρότερη Η διακοπή θεραπείας δε φαίνεται να επηρεάζει την αποτελεσματικότητα! Data from Hodi et al, ASCO 2015, slide adapted from JJ Grob, EADO 2015

34 Most Common Treatment-related AEs ( 15%) With the NIVO+IPI Regimen (Pooled Analysis) a Patients reporting 1 AEs, % NIVO+IPI (N = 448) Any grade Grade 3/4 Any AE Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus Rash Gastrointestinal disorders Diarrhea Nausea General disorders and administration site conditions Fatigue Pyrexia Investigations Increased ALT Increase AST Endocrine disorders Hypothyroidism < 0.5 Nervous system disorders 26 4 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite Musculoskeletal and connective tissue disorders 21 1 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders 21 3 Frequency and severity of treatment-related AEs with NIVO+IPI were higher than with either NIVO or IPI alone Nature of treatment-related AEs and AEs leading to discontinuation with NIVO+IPI was consistent with either agent alone a Pooled analysis of data from CA (phase 1) and CA and CA (both phase 3) ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase Sznol M et al. Presented at ESMO 2016; abstract 3434

35 Χρονισμός Gr3-4 τοξικότητας Sznol M et al. Presented at ESMO 2016; abstract 3434

36 Proportion of Patients With Grade 3/4 Treatment-related Select AEs b Time to Resolution of Grade 3/4 Treatment-related Select AEs With the NIVO+IPI Regimen (Pooled Analysis) a a Pooled analysis of data from CA (phase 1) and CA and CA (both phase 3) b Patients who have not yet resolved; at time 0, 100% have not had resolution. Resolution is shown over time IMM = immune-modulating medication Sznol M et al. Presented at ESMO 2016; abstract 3434 Median (95% CI) Overall Resolved, n/n (%) Treated with IMM Endocrine 15.1 (4.6, NA) 13/21 (61.9) 9/16 (56.3) Gastrointestinal 3.6 (2.0, 4.3) 69/73 (94.5) 62/65 (95.4) Hepatic 4.3 (3.1, 5.6) 74/76 (97.4) 52/52 (100) Pulmonary 4.5 (0.3, 10.1) 6/6 (100) 5/5 (100) Renal 1.9 (0.4, 3.6) 7/7 (100) 4/4 (100) Skin 3.9 (2.1, 6.1) 27/33 (81.8) 23/29 (79.3) Time to Resolution From AE Onset (Weeks)

37 Most Patients Who Discontinued NIVO+IPI Regimen Due to AEs Responded (Pooled Analysis) a Time (Weeks) a Pooled analysis of data from CA and CA (both phase 3) DC = patients who discontinued due to an AE; no DC = patients who did not discontinue due to an AE; NR = not recorded Schadendorf D et al. Presented at WCCS/EADO 2016 Median time to response, months (range) Median duration of response, months (range) Ongoing response among responders, n/n (%) DC (n = 176) 2.8 (1.1, 15.2) NR 82/120 (68) NIVO+IPI P = Minimum follow-up of 18 months No DC (n = 233) 2.8 (1.4, 17.1) NR 94/117 (80)

38 Same Proven AE Management Guidelines Used for Regimen, NIVO, and IPI imar = immune-mediated adverse reaction Patient education essential Stay alert: continuous monitoring 1,2 Most imars occur during treatment Monitor after the last dose; imars can occur weeks to months later Early identification 1,3 Timely intervention 1,3 Evaluate differential diagnoses per standard practice 1,2 Consider noninflammatory etiologies Consider all signs and symptoms Individualized patient follow-up and counseling 3 Systemic high-dose corticosteroids, infliximab, and/or mycophenolate mofetil may be needed for severe events 2 1. Yervoy Risk Evaluation and Mitigation Strategy. 16_IMMUNE%20MEDIATED%20ADVERSE%20REACTION%20MANAGEMENT%20GUIDE.pdf. Accessed December Opdivo Immune-mediated adverse reactions management guidelines accessed December Ledezma B et al. Cancer Manag Res. 2014;6:5-14

39 imars similar across patient subgroups συχνές ανταποκρίσεις (CR/PR) σε όσους διέκοψαν HRQOL = health-related quality of life. NIVO + IPI : ΑΣΦΑΛΕΙΑ HRQOL παραμένει και σε gr 3/4 AEs πιο πολλές διακοπές θεραπείας απ ότι στη μονοθεραπεία παρόμοιο προφίλ ασφαλείας σε όλες τις μελέτες NIVO + IPI Safety Profile imars πιο συχνές από τη μονοθεραπεία συνήθως προσβάλλεται πάνω από ένα όργανο Gr 3 imars πιο συχνές από τη μονοθεραπεία κυρίως στη συγχορήγηση 1. Larkin J, et al. Presented at ECC 2015; abstract Wolchok JD, et al. Presented at ASCO 2015; abstract LBA1. 3. Schadendorf D, et al. Presented at SMR 2015.

40 Η εμπειρία του ipilimumab URL: accessed April 2 nd 2015

41 Development of imar Management Guidelines Ipi developed: trial protocols included initial imar management guidelines 1 Nivo clinical trials began: protocols included guidelines based on ipi experience 2 Ipi first approval supported by detailed imar management strategy 1, Harmonized guidelines developed for all I-O therapies 4, Guidelines evolved as clinical experience with ipi, nivo and the IPI + NIVO regimen increased 1. Wolchok JD, et al. Ann NY Acad Sci. 2013;1291: CA Accessed January Yervoy Risk Evaluation and Mitigation Strategy. Accessed January Nivolumab Investigator s Brochure V12, accessed March 2016.

42 Ειδικά θέματα τοξικότητας i. Ευκαιριακές λοιμώξεις ii. Συνυπάρχουσες αυτοάνοσες παθήσεις iii. iv. Χρήση κορτικοστεροειδών Σχέση iraes με αποτελεσματικότητα v. Εφαρμογή της ανοσοθεραπείας Συνδυασμοί Επικουρική θεραπεία Άλλα νεοπλάσματα

43 Larkin J, ESMO Preceptorship on Immunotherapy 2015, URL: accessed April 2 nd 2015

44

45 Αντιμετωπίζεται η τοξικότητα από την ανοσοθεραπεία; ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΕΠΗΡΕΑΖΕΙ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΣΧΟΛΙΑ ΗΠΑΡ ΕΥΚΟΛΗ ΕΥΚΟΛΗ ΟΧΙ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΔΕΡΜΑ ΕΥΚΟΛΗ ΕΥΚΟΛΗ ΛΙΓΟ ΑΛΓΟΡΙΘΜΟΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΤΙΔΑ ΜΕΤΡΙΑ ΜΕΤΡΙΑ ΠΟΛΥ ΑΠΕΙΛΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΤΡΙΑ ΔΥΣΚΟΛΗ ΠΟΛΥ ΑΠΕΙΛΗΤΙΚΗ ΚΟΛΙΤΙΔΑ ΕΥΚΟΛΗ ΔΥΣΚΟΛΗ ΠΟΛΥ ΑΠΕΙΛΗΤΙΚΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ ΣΥΧΝΑ ΔΥΣΚΟΛΗ ΣΥΧΝΑ ΔΥΣΚΟΛΗ ΛΙΓΟ ΠΟΛΥΠΛΟΚΗ Mod. from Larkin J, ESMO Preceptorship on Immunotherapy 2015, URL: accessed April 3 rd 2015

46

47