Αντιφωσφολιπιδικό διάγνωση - αντιμετώπιση. το παρόν και το μέλλον

Transcript

1 Αντιφωσφολιπιδικό διάγνωση - αντιμετώπιση το παρόν και το μέλλον σύνδρομο

2 Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Συστηματικό αυτοάνοσο νόσημα Η πλέον συχνή αιτία επίκτητης θρομβοφιλίας 10-15% θρομβωτικών επεισοδίων σε οποιοδήποτε ιστό ή όργανο και σε οποιοδήποτε σημείο του αγγειακού δένδρου :αρτηρία φλέβα ή μικρά αγγεία

3 Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο ΟΡΙΣΜΟΣ κλινική εκδήλωση θρομβωτικές εκδηλώσεις ή/και μαιευτικές επιπλοκές σε συνδυασμό με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων αντικαρδιολιπινικά ACA αντι-β2gpi αντιπηκτικά λύκου LA τουλάχιστον μία δοκιμασία θετική επιβεβαιωμένη δύο φορές μετά 12 εβδομάδες

4 Κλινικά κριτήρια Αγγειακή θρόμβωση ένα τουλάχιστον επεισόδιο θρόμβωσης αρτηριακής-φλεβικής ή μικρών αγγείων επιβεβαιωμένο με απεικόνιση ή ιστοπαθολογία (βιοψία) μαιευτικές επιπλοκές Ένας τουλάχιστον ανεξήγητος ενδομήτριος θάνατος μορφολογικά φυσιολογικού εμβρύου μετά την 10 η εβδομάδα κύησης Ένας ή περισσότεροι πρόωρος τοκετός μορφολογικά φυσιολογικού νεογνού πριν την 34 η βδομάδα εξαιτίας τοξιναιμίας ή ανεπάρκειας πλακούντα 3 ή περισσότερες ανεξήγητες συνεχόμενες αποβολές <10 εβδομάδων χωρίς ορμονικές- ανατομικές -χρωμοσωμιακές διαταραχές *Κριτήρια Sydney 2006

5 Εργαστηριακά κριτήρια παρουσία αντιπηκτικού λύκου- LA ή/και αντικαρδιολιπινκών αντισωμάτων ΑCAIgG ή/και IgM μέτριος ή υψηλός τίτλος >40 GPL/MPL ή/και αντι-β2gpi IgG ή/και IgM τουλάχιστον 2 φορές θετικά με μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων *Κριτήρια Sydney 2006

6 εκδηλώσεις που δεν εμπίπτουν στα διαγνωστικά κριτήρια non criteria Βαλβιδοπάθεια Νεφροπάθεια Θρομβοπενία Δερματικές εκδηλώσεις -Δικτυωτή πελίωση Νευρολογικές εκδηλώσεις νοητική δυσλειτουργία, χορεία, κεφαλαλγία ή ημικρανία Επιληψία,εγκάρσια μυελίτιδα..

7 Εκτίμηση κινδύνου.. Εργαστηριακά ευρήματα - κίνδυνος θρομβώσεων Αντιπηκτικά Λύκου 4πλάσιος κίνδυνος ACA IgG > IgM Τριπλή θετικότητα : κίνδυνος Υποκείμενο νόσημα συν νοσηρότητες Αυτοάνοσο νόσημα Υπέρταση Σ.Διαβήτης Παχυσαρκία Κάπνισμα Υπερλιπιδαιμία..

8 παθοφυσιολογία β2gpi+ φωσφολιπίδια κυτταρικής μεμβράνης Στόχοι: αιμοπετάλια ενδοθήλιο κύτταρα φλεγμονής συμπλήρωμα

9 παθοφυσιολογία β2gpi ApoER2 αιμοπετάλιο TBX2 GPIIb/IIIa

10 παθοφυσιολογία β2gpi ΑPL TF Il1,Il8,TNF AnxA5 NFκB ICAM-1 C5a-R TLR4 Eνδοθηλιακό κύτταρο

11 παθοφυσιολογία β2gpi ΙL-1,TNF C3a-R NFκΒ ΤF μονοκύτταρο

12 παθοφυσιολογία β2gpi ΙL-1,TNF C3a-R NFκΒ ΤF μονοκύτταρο

13 ΑΦΣ Επίπτωση >1% Νέοι ενήλικες ~ 31 έτη Θρομβωτικές επιπλοκές καθορίζουν κατεξοχήν την νοσηρότητα και θνητότητα Κοινωνικές και οικονομικές επιπτώσεις Επιτακτική ανάγκη βέλτιστου θεραπευτικού χειρισμού

14 η κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών.. αιμοπετάλιο TNF NFκΒ GPIIb/IIIa BAFF-R ΤF μονοκύτταρο B-κύτταρα ΑPL Il1,Il8,TNF AnxA5 NFκB ICAM-1 Eνδοθηλιακό κύτταρο

15 η κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών....η ανάδυση ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων που κατευθύνονται σε συγκεκριμένες οδούς θα αποτελέσει πιθανώς και την μελλοντική στοχευμένη θεραπεία του Αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου

16 ΑΦΣ Επι μακρόν Αντιπηκτική αγωγή: Η μοναδική σήμερα αγωγή με αποδεδειγμένο όφελος Σημαντικές επιπλοκές Δεν είναι αποτελεσματική σε όλους τους ασθενείς..

17 Αντιπηκτική αγωγή Η σύγχρονη στρατηγική αντιμετώπισης των θρομβωτικών επιπλοκών 30% θρομβωτικές υποτροπές!! Αμφιλεγόμενα σημεία : Βέλτιστο θεραπευτικό εύρος (INR) Διάρκεια αγωγής Αντιμετώπιση αρτηριακών θρομβώσεων

18 Αντιπηκτική αγωγή Αμφιλεγόμενα σημεία: Φλεβική θρόμβωση Βέλτιστο θεραπευτικό εύρος (INR) INR 2-3 INR 3-4 Υποομάδες ασθενών: *ασθενείς υψηλού κινδύνου (τριπλή θετικότητα) INR >3??

19 Αντιπηκτική αγωγή Αμφιλεγόμενα σημεία: Φλεβική θρόμβωση Διάρκεια αγωγής:επί μακρόν.. *υποομάδες ασθενών Παροδικός κίνδυνος αρνητικοποίηση αντισωμάτων??

20 Αντιπηκτική αγωγή Αμφιλεγόμενα σημεία: INR > 3 Αρτηριακή θρόμβωση: Η βέλτιστη αντιμετώπιση δεν είναι γνωστή Είδος αγωγής ένταση?? INR:2-3 +ASA ASA (χαμηλού κινδύνου ΑΦΣ και αναστρέψιμους παράγοντες κινδύνου)

21 Νεώτερα αντιπηκτικά Μελέτες με μικρό αριθμό ασθενών με ΑΦΣ Dabigatran, Rivaroxaban Μελέτη RAPS (Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome) *RAPS: 156 ασθενείς με φλεβοθρόμβωση+/- ΣΕΛ βαρφαρίνη ( INR 2.5) Rivaroxaban Rivaroxaban Ασφαλές και αποτελεσματικό η αντιπηκτική δράση του δεν επηρεάζεται από τα ΑPA

22 Rivaroxaban Μειονεκτήματα μελέτης RAPS: αποκλεισμός ασθενών με αρτηριακή θρόμβωση αποκλεισμός ασθενών υψηλού κινδύνου (τριπλή θετικότητα) TRAPS.. ΙΤΑΛΙΑ :12/2014 Θα μπορέσουν τελικά να αντικαταστήσουν τις αντιβιταμίνες Κ???

23 Αντιπηκτική αγωγή Οι συστάσεις σήμερα.. (14 th International Congress Task Force on APS Treatment Trends) Αντιβιταμίνες Κ παραμένουν η αντιθρομβωτική αγωγή εκλογής Νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά (ΝΟΑς) ασθενείς με θρόμβωση χωρίς αντιπηκτική ή υποθεραπευτική αγωγή μόνο σε: αλλεργία, δυσανεξία ή δυσκολία στη ρύθμιση με αντιβιταμίνες Κ Η μη συμμόρφωση δεν θεωρείται αιτία αλλαγής Η αρτηριακή θρόμβωση, οι μαιευτικές επιπλοκές, οι θρομβώσεις μικρών αγγείων :έλλειψη μελετών με ΝΟΑς

24 ΥΔΡΟΞΥΧΛΩΡΟΚΙΝΗ Ανοσολογική αντιφλεγμονώδης δράση.. Αντιθρομβωτική δράση αιμοπετάλιο GPIIb/IIIa ΑPL Il1,Il8,TNF AnxA5 NFκB ICAM-1 Eνδοθηλιακό κύτταρο

25 ΥΔΡΟΞΥΧΛΩΡΟΚΙΝΗ Ασθενείς με ΣΕΛ+/- APL Ελαττώνει τον κίνδυνο εμφάνισης θρόμβωσης ΥΔΡΟΞΥΧΛΩΡΟΚΙΝΗ Κορτικοειδή Υπερλιπιδαιμία Νεφρική νόσος Υπέρταση ΑPL

26 ΥΔΡΟΞΥΧΛΩΡΟΚΙΝΗ Συστάσεις Ασθενείς με ΣΕΛ + ΑPL Ασυμπτωματικά άτομα χωρίς υποκείμενο αυτοάνοσο νόσημα -πρωτογενής πρόληψη?? Δεν υπάρχει σύσταση HCQtrial..(διεθνής πολυκεντική μελέτη σε εξέλιξη.. ) Πρωτοπαθές ΑΦΣ και θρόμβωση και αντιπηκτική αγωγή ναι ως συμπληρωματική αγωγή σε ανθεκτικούς ασθενείς

27 στατίνες Ανοσορρυθμιστικές αντιφλεγμονώδεις αντιθρομβωτικές ιδιότητες TNF μονοκύτταρο NFκΒ ΤF στατίνες ΑPL ΤF Il1,Il8,TNF AnxA5 NFκB ICAM-1 Eνδοθηλιακό κύτταρο

28 στατίνες 42 ασθενείς ΑΦΣ 20mg φλουβαστατίνης x 30 ημέρες 90 ημέρες ΙL-1,TNF μονοκύτταρο NFκΒ ΤF *Ελαττώνεται η έκφραση προθρομβωτικών δεικτών-μεσολαβητών φλεγμονής

29 στατίνες συστάσεις Ασθενείς με ΑΦΣ + υπερλιπιδαιμία Υπερτριγλυκεριδαιμία - χαμηλή HDL πρόληψη θρόμβωσης σε ασυμπτωματικά άτομα +APL?? Δεν υπάρχει σύσταση Ως επικουρική αγωγή σε ανθεκτικούς ασθενείς με υποτροπές παρά την αντιπηκτική αγωγή..?? Δεν υπάρχει σύσταση

30 Παράγοντες που αναστέλλουν τα Β-λεμφοκύτταρα BAFF-R B-κύτταρα Κύτταρα αναγνώρισης και παρουσίασης Αντιγόνων Παραγωγή αντισωμάτων..

31 Παράγοντες που αναστέλλουν τα Β-λεμφοκύτταρα BAFF-R Μικρός αριθμός ασθενών με: Βαρειά θρομβοπενία Αιμολυτική αναιμία Νεκρωτικές δερματικές βλάβες Διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία Νεφρική συμμετοχή B-κύτταρα APLs Ανθεκτικοί ασθενείς με θρομβωτικές υποτροπές παρά την Αντιπηκτική αγωγή κλινική ανταπόκριση εργαστηριακή ΑPL

32 Καταστροφικό ΑΦΣ +κορτικοειδή +αντιπηκτική αγωγή +ΙVIgG +πλασμαφαίρεση Μελέτη φάσης ΙΙ RITAPS (rituximab in APS) σε πρωτοπαθές σύνδρομο 1000mg ανα 15 ημέρες Αποτελεσματικό -εν μέρειστον έλεγχο μη διαγνωστικών εκδηλώσεων (non criteria)

33 αντι-cd20 MoAb rituximab *Ασθενής σύσταση σε ανθεκτικούς ασθενείς σε υποομάδα ασθενών με μικροθρoμβωτικές /αιματολογικές εκδηλώσεις(non-criteria) 2 αναφορές ασθενών με εγκάρσια μυελίτιδα και ΠΕ που συσχετίστηκαν με τη χρήση του rituximab Προσοχή! Μη εγκεκριμένη χρήση(off-label)

34 Παράγοντες που αναστέλλουν τα Β-λεμφοκύτταρα *BAFF:B-cell-activating factor BAFF-R B-κύτταρα Έγκριση σε ΣΕΛ ελκυστική μελλοντική αγωγή για ΑΦΣ..

35 αναστολείς της ενεργοποίησης των Τ- λεμφοκυττάρων Αntigen-presenting cell CD4- Τλεμφοκύτταρα CTLA4-Ig: ABATACEPT *Έγκριση για ΡΑ αναμένεται να αξιολογηθεί σε ΑΦΣ..

36 Ανασταλτές του συμπληρώματος C5a: εμπλέκεται στην φλεγμονή και στην παθογένεια της θρόμβωσης και επάγει την έκφραση του TF.. C3a-R ΙL-1,TNF NFκΒ μονοκύτταρο ΤF ΑPL Il1,Il8,TNF APLs AnxA5 NFκB ICAM-1 C5a-R Eνδοθηλιακό κύτταρο

37 Ανασταλτές του συμπληρώματος *C5a: πρωτεύων ρόλος στις μαιευτικές επιπλοκές του συνδρόμου συμβάλλει στις διαταραχές τροφοβλάστης και στην ανεπάρκεια του πλακούντα

38 Ανασταλτές του συμπληρώματος Αναφορές περιστατικών *σε Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια και μεταμόσχευση νεφρού * σε καταστροφικό ΑΦΣ.. μελέτη σε εξέλιξη σε ασθενείς με ιστορικό καταστροφικού συνδρόμου και μεταμόσχευση νεφρού..

39 Ανασταλτές του συμπληρώματος * Δεν υπάρχει σύσταση για την χορήγηση τους σε ανθεκτικούς ασθενείς με θρομβωτικές υποτροπές παρά την αντιπηκτική αγωγή??

40 Ανασταλτές του συμπληρώματος Ενεργοποίηση συμπληρώματος συσχετίζεται με: Θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ενεργοποίηση ενδοθηλίου Άτυπο ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο - ahus Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία - PNH Προεκλαμψία ΑΦΣ? Πιθανή μελλοντική κοινή θεραπεία οι ανασταλτές του συμπληρώματος

41 Θεραπευτικές προσεγγίσεις το παρόν.. Οι θρομβωτικές υποτροπές παρά την αντιπηκτική αγωγή έχουν αυξημένη θνητότητα. Σαφείς συστάσεις δεν υπάρχουν.. INR: είναι εντός θεραπευτικού στόχου; Αύξηση στόχου Προσθήκη ASA Προσθήκη υδροξυχλωροκίνης Χρήση εναλλακτικά LMWH IV IgG Παράγοντες που αναστέλλουν Β-λεμφοκύτταρα

42 πεπτίδια I APLs II III β2gpi V φωσφολιπίδια

43 πεπτίδια APLs αναστέλλει σε πειραματόζωα την επαγόμενη από τα ΑPLs θρόμβωση TIFI-συνθετικό πεπτίδιο I II III β2gpi V TIFI ΤF NFκB ICAM-1 Eνδοθηλιακό κύτταρο

44 πεπτίδια APLs DI I DI μεταλλαγμένο μόριο.. II III β2gpi DI πεπτίδιο :αναχαιτίζει σε πειραματικά μοντέλα την θρόμβωση.. V φωσφολιπίδια

45 πεπτίδια APLs ΜΒΒ2 μονοκλωνικό αντισωμα I II III β2gpi ΜΒΒ2 ΔCH2 * μονοκλωνικό αντισωμα που δεν ενεργοποιεί το C V *χορηγούμενο, ανταγωνίζεται τα APLs και αποτρέπει την σύνδεση με β2gpi φωσφολιπίδια

46 πεπτίδια Κανένα πεπτίδιο δεν έχει δοκιμασθεί σήμερα σε ασθενείς.. εφόσον επιτευχθεί χημική τροποποίηση και ελαχιστοποίηση της ανοσογόνου δράσης θα είναι έτοιμα να αξιολογηθούν σε ανθρώπους και θα αποτελέσουν την πλέον στοχευμένη αγωγή για το ΑΦΣ

47 Ανταγωνιστές των κυτταρικών υποδοχέων ΙL-1,TNF μονοκύτταρο ΑPL Il1,Il8,TNF TLR8 NFκΒ AnxA5 NFκB ICAM-1 ΤF TLR4 Eνδοθηλιακό κύτταρο

48 Ανταγωνιστές των κυτταρικών υποδοχέων ApoER2 αιμοπετάλιο GPIΙb/IIIa Διμερές ΑΙ-Α1 σε πειραματόζωα αναχαιτίζει τη δημιουργία θρόμβων υποσχόμενο μελλοντική θεραπευτική αγωγή..

49 αναστολείς ενδοκυττάριας οδού ΙL-1,TNF μονοκύτταρο Φωσφορυλίωση της p38mapκινάσης και ενεργοποίηση του NFκΒ NFκΒ ΤF αναστολείς της p38map κινάσης αναχαιτίζουν την έκφραση TF την έκλυση κυτοκινών την δημιουργία θρόμβου και NFκΒ: πρωτότυπη μελλοντική στρατηγική αντιμετώπισης

50 αναστολείς ενδοκυττάριας οδού ενδοθήλιο PI3K mtor SIROLIMUS σε ΑΦΣ νεφροπάθεια και μεταμόσχευση νεφρού υπερπλασία έσω χιτώνα αγγείων ανάπτυξη αγγειακών βλαβών στο ΑΦΣ

51 μόρια που αναστέλλουν την έκφραση μεσολαβητών TNF μονοκύτταρο NFκΒ ΤF, ACE inhibitors dilazep *defribotide διπυριδαμόλη βιταμίνη D

52 μόρια που αναστέλλουν την έκφραση μεσολαβητών βιταμίνη D αντιθρομβωτικές και ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες συχνά ελαττωμένη σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα ανεπάρκεια βιτ.d < 30ng/ml έως και 70% σε ασθενείς με ΑΦΣ!! Χαμηλές τιμές σχετίζονται με αρτηριακές φλεβικές θρομβώσεις Εκδηλώσεις που δεν εμπίπτουν σε διαγνωστικά κριτήρια(non-criteria) *Σύσταση: χορήγηση βιταμίνης D σε όλους τους ΑΦΣ ασθενείς με ανεπάρκεια

53 μόρια που αναστέλλουν την έκφραση μεσολαβητών αιμοπετάλιο GPIΙb/IIIa Abciximab: αναστολέας GPIIb/IIIa

54 μόρια που αναστέλλουν την έκφραση μεσολαβητών Οξείδωση β2gpi οδηγεί σε αποκάλυψη επιτόπου που αναγνωρίζεται από τα Β-λεμφοκύτταρα.. I II III β2gpi V Αντιοξειδωτικοί παράγοντες : N-acetylcysteine, βιταμίνη C, συνένζυμο Q10

55 μόρια που αναστέλλουν την έκφραση μεσολαβητών TNF, IL-6,IL-8 μονοκύτταρο NFκΒ ΤF βιολογικοί παράγοντες που αναστέλλουν τις κυτοκίνες: αντι-tnfa, αντι-il-6..

56 ΑΦΣ Κλινικές μελέτες με νεώτερα αντιπηκτικά με υδροξυχλωροκίνη ως πρωτογενής πρόληψη με στατίνες ως πρωτογενής πρόληψη και επικουρικά σε δευτερογενή με Rituximab με αναστολείς συμπληρώματος με πεπτίδια

57

58