Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP- 4 Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της λιναγλιπτίνης

Transcript

1 Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP- 4 Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά και ιδιότητες της λιναγλιπτίνης Διακουμοπούλου Ε. Διευθύντρια ΕΣΥ Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝΑ «ΛΑΪΚΟ»

2

3 Inzucchi SE at al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 2015; 38:

4 Αναστολείς DPP-4: Μηχανισμός δράσης Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη, έκκριση ινσουλίνης Πρόσληψη τροφής Πάγκρεας β-κύτταρα Αυξάνει τη χρήση γλυκόζης από το μυικό και λιπώδη ιστό α-κύτταρα Έντερο Εξαρτώμενη από τη γλυκόζη, καταστολή γλυκαγόνης Μειώνει την ηπατική έκκριση γλυκόζης, βελτιώνοντας τη συνολική ρύθμιση γλυκόζης Ενεργό GLP-1 (7 36) Απενεργοποίηση από DPP4 Απενεργοποιημένο GLP-1 (9 36) Αναστολέας DPP-4 Αφαιρούνται 2 αμινοξέα από την αμινο-ομάδα Drucker DJ. Exp Opin Invest Drugs. 2003;12:87 100; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:

5 Διαθέσιμα σκευάσματα DPP-4

6 Χημική δομή, μεταβολισμός, απομάκρυνση αναστολέων DPP-4 Deakon C.F.Diabetes, Obesity & Metabolism, 2011; 13: 7-18

7 Νεώτερος DPP-4 λιναγλιπτίνη Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

8 Προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) Λιναγλιπτίνη (n = 333) Placebo (n = 163) 0.69% Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη έδειξε μία συνεχή, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της HbA 1c στο χρόνο, 0.46% στις 6 εβδομάδες, 0.70% στις 24 εβδομάδες (και για τις δύο τιμές, p < ) Αρχική HbA 1c : 8.0% ομάδα λιναγλιπτίνης ; 8.0% ομάδα placebo; FAS LOCF. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

9 Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) 23.3 mg/dl Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < ) Αρχική FPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; FAS, LOCF. Del Prato S, et al. ADA 2010, Abstract 695-P; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

10 Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl ) (*** p < ) έναντι placebo *** Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo; Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

11 Διορθωμένη προς το placebo προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο HOMA- %B [mu/mmol] από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 Διορθωμένη προς το placebo προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο λόγο proinsulin:insulin από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη 5 mg βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων και το λόγο proinsulin:insulin μετά από 24 εβδομάδες 1 Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη στο HOMA-%B 2 Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη στο λόγο proinsulin: insulin Λιναγλιπτίνη: +5.0 mu/mmol Placebo: 17.2 mu/mmol p < 0.05 Λιναγλιπτίνη: 0.02 Placebo: p < % βελτίωση του HOMA-%B 4 20% μείωση του λόγου proinsulin:insulin 4 1.Όλα τα δεδομένα ως προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μέση διαφορά ± SE. Μεταβολή από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 24, FAS 2. Λιναγλιπτίνη n = 157 (αρχική 66.9 mu/mmol); Placebo n = 57 (αρχική 62.3 mu/mmol). 3. Λιναγλιπτίνη n =142 (baseline 0.20); Placebo n = 47 (αρχική 0.18). 4. Σχετική μεταβολή με τη λιναγλιπτίνη (διορθωμένη προς εικονικό φάρμακο) σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

12 Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση (SE) Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη > 1500 mg (n = 523) Placebo (n = 175) + Μετφορμίνη > 1500 mg (n=177) % Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση της μέσης HbA 1c παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < ) ΑρχικήHbA 1c : 8.09% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.02% ομάδα εικονικού φαρμάκου; FAS LOCF. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

13 Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση μεταβολή (SE) Λιναγλιπτίνη 5 mg + MET + SU (n = 778) Placebo + MET + SU (n = 262) 0.6% Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση στη μέση HbA 1c 0.6% παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < ) Αρχική HbA 1c : 8.1% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.1% ομάδα placebo; FAS LOCF; To μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπείας και αρχικής κατάστασης HbA 1c. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

14 ΑΕ σχετιζόμενες με υπογλυκαιμία συνέβησαν σε 22.7% και 14.8% των ασθενών όπου λάμβαναν linagliptin και placebo όταν προστέθηκε σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία, αντίστοιχα. Σοβαρή 1 υπογλυκαιμία ήταν λιγότερο συχνή στην ομάδα λιναγλιπτίνης από την ομάδα placebo (2.7% έναντι 4.8% των ασθενών που είχαν ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο, αντίστοιχα) Συμπτωματική υπογλυκαιμία συνέβη σε 16.7% και 10.3% των ομάδων λιναγλιπτίνης και placebo, αντίστοιχα Σωματικό βάρος και περιφέρεια μέσης: χωρίς σημαντικές μεταβολές με οποιαδήποτε αγωγή Η λιναγλιπτίνη φάνηκε να έχει ένα θετικό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας. Παρόλα αυτά, ένας αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν η λιναγλιπτίνη προστίθεται σε προϋπάρχουσα αγωγή με σουλφονυλουρία 1. Απαραίτητη η βοήθεια άλλου ατόμου να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνη ή άλλους τρόπους ανάνηψης. Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

15 Μέση (SE) μεταβολή στη HbA 1c στο χρόνο, ποσοστό, FAS (OC) Εβδομάδες θεραπείας Σταθερή δόση ινσουλίνης Ελεύθερη δόση ινσουλίνης -0.65% Placebo, n Linagliptin, n (± μετφορμίνη, +/ή πιογλιταζόνη) FAS. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

16 Sita Vilda Saxa Αποτελεσματικότητα έναντι placebo -0.73% Σαξαγλιπτίνη έναντι placebo: (ινσ), -0.66, -0.46, -0.69, Vasc Health Risk Manag. 2008;4(4):753-68, Curr Med Res Opin. 2012;28:513 J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4810, Curr Med Res Opin. 2009;25:2401, Diabetes Care 2009;32:1649, Diabetes Obes Metab. 2008;10:376.

17 Συγκριτικές μελέτες αποτελεσματικότητας DPP-4 /λιναγλιπτίνης έναντι άλλων αντιδιαβητικών θεραπειών

18 Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), FAS (LOCF) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη % Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) HbA 1c % Αρχική Προσαρμοσμένη 2 μέση μεταβολή Διαφορά στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή [97.5% CI] Pp-value Λιναγλιπτίνη + Μετφορμίνη (n = 764) 7.69 ± % 0.20% [ ] Γλιμεπιρίδη + Μετφορμίνη (n = 755) 7.69 ± % Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν στόχο HbA 1c < 7% μετά από 104 εβδομάδες θεραπείας (FAS, δεν ολοκλήρωσαν): λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη 30%, γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη 35%. 1. Μη-κατωτερότητα στο αποτέλεσμα της θεραπείας έχει υπολογιστεί βάσει ενός προκαθορισμένου κριτηρίου HbA 1c 0.35%. 2. Το μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπεία, αρχική κατάσταση HbA 1c και προηγούμενη αντιδιαβητική αγωγή. Gallwitz B, et al. Lancet 2012; 380:

19 Μέση 1 μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική κατάσταση ± SE Kg - FAS (LOCF) 2.0 Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη Επίπτωση υπογλυκαιμίας 2 Ποσοστό ασθενών Θεραπευμένη ομάδα x μικρότερη εβδομάδες Αριθμός ασθενών Αριθμός ασθενών με υπογλυκαιμία (% του συνόλου) Ασθενείς με σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια 3 (% των ασθενών με υπογλυκαιμία) Γλιμεπιρίδη (36) 12 (4) Λιναγλιπτίνη (7) 1 (2) Σημαντική σχετική απώλεια βάρους με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) Σημαντικά μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) 1. Περιγραφική στατιστική; 2. Υπογλυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη αίματος 70 mg/dl; 3. Συμβάν που χρήζει βοήθεια από άλλο άτομο να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνο ή άλλα μέσα ανάνηψης. Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

20 Μεταβολή της HbA 1c από την αρχική κατάσταση, % Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 (διορθωμένη μέση μεταβολή HbA1c % προς το placebo) Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης 2 LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ1 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 500 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 Αρχική HbA 1c, % Ασθενείς, n *** *** Και οι 2 συνδυαστικές αγωγές ήταν ανώτερες από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες μετφορμίνης. *** p < , συνδυαστική αγωγή έναντι αντίστοιχης μονοθεραπείας. 1. Τυχαιοποιημένο σκέλος: μέση τιμή (SE); FAS LOCF. 2. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή (SE); FAS, LOCF,observed cases (n = 48). Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

21 Μεταβολή της HbΑ1c % από την αρχική τιμή. Αναδρομική μετα-ανάλυση, σύγκριση αναστολέων DPP-4 με άλλες αντιδιαβητικές θεραπείες. Karagiannis et al. BMJ,2012

22 Επίτευξη HbA1c < 7%. Αναδρομική μετανάλυση σύγκρισης των αναστολέων DPP-4 με άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες. Karagiannis T. et al. BMJ, 2012.

23 Μεταβολή σωματικού βάρους. Αναδρομική μετανάλυση σύγκρισης των αναστολέων DPP-4 έναντι άλλων υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Karagiannis T et al. BMJ, 2012.

24 Υπογλυκαιμία: συγκρίσιμη με placebo (σε μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή TZD), αύξηση του κινδύνου σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρία (για sita, saxa, lina). Λοιμώξεις: δεν υπάρχει συσχέτιση των sita, vilda, saxa, lina, και alogliptin με λοιμώξεις (ανώτερου αναπνευστικού ή ουρολοιμώξεις) σε πρόσφατες αναλύσεις (2012, 2013). Ρινοφαρυγγίτιδα όχι συχνή με sita,lina, alogliptin. Υπερευαισθησία και δερματικές αντιδράσεις: η vilda συσχετίστηκε με αγγειοοίδημα σε συγχορήγηση με α-μεα. Δερματικές αντιδράσεις και αποφολιδωτική δερματίτις αναφέρθηκαν σπάνια με lina. Παγκρεατίτιδα: παρά τις αρχικές ανησυχίες για πιθανή συσχέτιση λήψης γλιπτινών και πρόκλησης οξείας παγκρεατίτιδας σε μεμονωμένες μελέτες, οι μέχρι τώρα ενδείξεις δεν είναι αρκετές για να τεκμηριωθεί τέτοια αιτιολογική συσχέτιση, ενώ στοιχεία από μελέτες δεν υποδηλώνουν αύξηση του καρκίνου του παγκρέατος. Σύμφωνα με FDA & ΕΜΑ συνιστάται στους γιατρούς η συνέχιση της τήρησης των κατευθυντήριων οδηγιών (ενδείξεων & αντενδείξεων) που αφορούν στους αν.dpp-4 μέχρι να γίνει πλήρης διαλεύκανση του θέματος. Karagiannis T, Boura P & Tsapas A. Ther Adv Drug Saf, 2014;5(3):

25 Ανεπιθύμητες ενέργειες Λιναγλιπτίνη n=4810 Placebo n=2590 Οποιαδήποτε 57.3% 61.8% Σχετιζόμενες με το φάρμακο Διακοπή του φαρμάκου Σοβαρές Θανατηφόρες Lehrke M. et al. Clin Ther 2014; 36(8):

26 Χρήση DPP-4/λιναγλιπτίνης σε ειδικές πληθυσμιακές ομάδες

27 -0.71% Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή μελέτη 133 ασθενείς με ΣΔ2 και σοβαρή ΧΝΑ (egfr < 30 ml/min), μη αιμοκαθαιρόμενοι αρχική μέση HbA1c 8.2% Τυχαιοποίηση σε linagliptin vs placebo, επιπρόσθετα στη λαμβανόμενη αντιδιαβητική θεραπεία Διάρκεια 52 εβδομάδες McGill JB. et al. Diabetes Care, 2013; 36:

28 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη νεφρική απέκκριση αλβουμίνης (UACR) Ανάλυση 4 τυχαιοποιημένων,διπλών τυφλών μελετών φάσης III Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή στην UACR από την αρχική κατάσταση στις εβδομάδες 12 και 24 Προσαρμοσμένος* γεωμετρικός μέσος (95% CI) Groop PH, et al. Diabetes Care. 2013;36:1 9.

29 Συνιστώμενες δόσεις αναστολέων DPP-4 σε ΧΝΑ και σε ηπατική ανεπάρκεια 1 η έγκριση Sitagliptin US (2006) EU (2007) Συνήθης ημερήσια δόση pes os Συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ΧΝΑ 100 mg Clcr 30-49=50 mg Clcr < 30=25 mg Ηπατική ανεπάρκεια Καμμία προσαρμογή δόσης Ηλικία Vildagliptin EU (2007) 50x2 mg Clcr < 50=50 mgx1 Δεν συνιστάται Saxagliptin US (2009) 5 mg Clcr < 50=2.5 mgx1 Δε συνιστάται σε αιμοκαθαιρόμενους Linagliptin US (2011) 5 mg Καμμία προσαρμογή στη δόση Alogliptin US (2013) 25 mg Clcr 30-59=12.5 mgx1 Clcr < 30= 6.25 mgx1 Σε ήπια ΗΑ ΟΚ Προσοχή σε μέτρια ΗΑ Αντέν/ξη σε σοβαρή ΗΑ Καμμία προσαρμογή Καμμία προσαρμογή

30 Η Λιναγλιπτίνη σε ασθενείς μεγαλύτερους από 70 ετών με ΣΔ2, ανεπαρκώς ρυθμισμένους με συνήθεις αντιδιαβητικές αγωγές % Θεραπεία βάσεως με : μετφορμίνη ± σουλφονυλουρία ± ινσουλίνη HbA1c > 7% Ανεπιθύμητες ενέργειες Δεν υπήρχε διαφορά με την ομάδα ελέγχου Περισσότερες υπογλυκαιμίες στην ομάδα της λιναγλιπτίνης που ελάμβανε παράλληλα σουλφονυλουρία Καμία αλλαγή στο egfr Barnett AH, et al. Lancet. 2013; 382:

31 Αναστολείς DPP-4 και Καρδιαγγειακή Ασφάλεια Sita Vilda Saxa Alo Συγκεντρωτικές μελέτες Ασφαλής Ασφαλής Ασφαλής Προοπτικές μελέτες TECOS ασφαλής SAVOR-TIMI Ασφαλής. Aύξηση του κινδύνου νοσηλείας για ΚΑ (HR 1.27, P=0.07) ΕΧΑΜΙΝΕ Ασφαλής

32 Καρδιαγγειακή ασφάλεια με λιναγλιπτίνη. Μετα-ανάλυση 8 μελετών φάσης 3 Πρωτογενές καταληκτικό σημείο: Σύνθετο καταληκτικό σημείο ΚΑ θανάτου: θανατηφόρο και μη ΑΕΕ, θανατηφόρο και μη έμφραγμα μυοκαρδίου, νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη Johansen OE. Et al. Cardiovasc Diabetol, 2012; 11:3

33 Καρδιαγγειακή ασφάλεια με λιναγλιπτίνη. Μετα-ανάλυση 8 μελετών φάσης 3 Johansen OE. Et al. Cardiovasc Diabetol, 2012; 11:3

34 Λιναγλιπτίνη μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας που δεν έχουν ολοκληρωθεί CARMELINA: Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk Έναντι placebo (επιπρόσθετα της λαμβανόμενης θεραπείας) ΠΚΣ: Καρδιαγγειακό σύμβαμα* ΔΚΣ: Νεφρική βλάβη 8300 άτομα 4 έτη 2018 CAROLINA: Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes Έναντι γλιμεπιρίδης (επιπρόσθετα της λαμβανόμενης θεραπείας) ΠΚΣ: Καρδιαγγειακό σύμβαμα* 6000 άτομα 8 έτη 2018 *ΚΑ θάνατος, Έμφραγμα μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη, ΑΕΕ 1 Holman RR. Lancet, 2014;383: Kountz D. Adv Ther, 2013;30:

35 Συμπεράσματα- Ιδιότητες DPP-4 Προάγουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα Καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Λόγω της γλυκοζοεξαρτώμενης δράσης τους προλαμβάνουν την υπογλυκαιμία στους ασθενείς με ΣΔ2 και διατηρούν την ομοιόσταση της γλυκόζης στον οργανισμό Ελαττώνουν τη γλυκόζη νηστείας αλλά και την μεταγευματική γλυκόζη Δεν καθυστερούν την γαστρική κένωση Δεν προκαλούν αύξηση του βάρους Βελτιώνουν τη λειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος Προκαλούν μέτρια βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ και της συστολικής αρτηριακής πίεσης Ουδετερότητα όσον αφορά στα ΚΑ συμβάματα

36 Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά λιναγλιπτίνης Ισχυρός εκλεκτικός αναστολέας του DPP-4, μεγάλος τελικός χρόνος ημιζωής, ευνοϊκό φαρμακοκινητικό προφίλ Κύρια οδός απομάκρυνσης από την κυκλοφορία μέσω της χολής και του εντέρου Χρήση σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια χωρίς μεταβολή της δοσολογίας Κλινική αποτελεσματικότητα σε ποικιλία κλινικών μελετών στον ΣΔ2 Ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες Ευνοϊκή πιθανώς επίδραση στη μείωση της αλβουμινουρίας (αναμένονται τα αποτελέσματα της μελέτης MARLINA) δεν αυξάνει τον ΚΑ κίνδυνο, αλλά και πιθανή μείωση των ΚΑ συμβαμάτων. Αναμένονται τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών που αφορούν στην ΚΑ ασφάλεια.

37 Θεραπευτικές ενδείξεις λιναγλιπτίνης στο ΣΔ2 Ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με δίαιτα και άσκηση και για τους οποίους η μετφορμίνη είναι ακατάλληλη λόγω δυσανεξίας ή αντενδείκνυται λόγω νεφρικής δυσλειτουργίας Ως θεραπεία συνδυασμού: με μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η άσκηση με προσθήκη μόνο μετφορμίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη όταν η δίαιτα και η άσκηση με προσθήκη διπλής θεραπείας με αυτά τα φάρμακα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη όταν το θεραπευτικό αυτό σχήμα μαζί με δίαιτα και άσκηση δεν παρέχει επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο

38

39 Προσέρχεται στα ΕΙ διαβητολογικού με απορρύθμιση σακχάρων HbA1c = 8%, DXT=193 mg/dl, BMI= 38 kg/m² (ΣΒ = 92 kg, Υ= 1.54 m) Αντιδιαβητική αγωγή με γλιμεπιρίδη 4 mg x1/ημέρα σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη 15 mg/ημέρα Λοιπή αγωγή με lisinopril 20 mg + HCTZ 12.5 mg/ημέρα Σύσταση για δίαιτα-απώλεια βάρους + περπάτημα, γλιμεπιρίδης σε 4+2 mg/ημέρα +πιογλιταζόνη 15 mg/ημέρα Η ασθενής επανέρχεται προς εξέταση 4 μήνες μετά με απώλεια βάρους 4 kg HbA1c = 7.4%, DXT2hΠ= 147 mg/dl Ελάττωσε από μόνη της τη γλιμεπιρίδη σε 4 mgx1/πρωί λόγω υπογλυκαιμιών & διατήρησε την πιογλιταζόνη 15 mg/ημέρα. Έναρξη ατορβαστατίνης 10 mg, λόγω επηρεασμένων τιμών λιπιδίων (chol=2o2, Tg=133, HDL= 47, LDL= 129 mg/dl)

40 HbA1c=6.9%, DXT= 98 mg/dl, ΣΒ= 70 kg, BMI=29 kg/m² Προοδευτική μείωση της γλιμεπιρίδης 1 mg, σε 1+ ½ mg/ ημέρα & αντικατάσταση της πιογλιταζόνης με μετφορμίνη, αρχικά 850 mg x1 & στη συνέχεια 850x2/ημέρα Έναρξη από τους ρευματολόγους μεθυλπρεδνιζολόνης 5 mgx1 σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη 2+1 mg/ημέρα (& φυλλικό οξύ), που αντεκατεστάθη 3 μήνες μετά με λεφλουνομίδη (Arava) 20 mg /ημέρα, λόγω διαγνωσθείσας ρευματικής πολυμυαλγίας. Συγχορήγηση ασβεστίου, βιταμίνης D & ομεπραζόλης 20x1/ημ. Σε επόμενη επίσκεψη 4 μήνες μετά, διακοπή γλιμεπιρίδης λόγω υπογλυκαιμιών & έναρξη γλυκλαζίδης ελεγχόμενης αποδέσμευσης 30 mg (Diamicron MR 30) x1/ημέρα, μείωση μετφορμίνης 500 mgx2/ημέρα HbA1c= 6.7%, ΣΒ= 69 kg

41 Π=66, 85, 78, 76, 82, 145 mg/dl Μ= 109, 245, 126 Β= 146, 105, 86, 108, 123 HbA1c=5.9% Σύσταση για διακοπή γλυκλαζίδης, μετφορμίνη 850 mgx2/ ημέρα Διατήρηση σταθερού ΣΒ επί 4ετία, επανάκτηση όμως βάρους 5-6 kg τον τρέχοντα χρόνο. Αγωγή με μετφορμίνη 500 mgx1 το πρωί mgx1 το βράδι, με περιστασιακή λήψη ρεπαγλινίδης στο μεγαλύτερο γεύμα HbA1c= 7.2 %, BMI=31 kg/m² (ΣΒ=74 kg, Y=1,54 m), ΑΠ =160/85 mmhg Προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας & του αιματοκρίτη (Ht=35.5%) e-gfr (MDRD)= 43 ml/min, κρεατινίνη ορού= 1.3 mg/dl Τρέχουσα αγωγή με lisinopril 20 mg+12.5 mg HCTZ, leflunomide (Arava) 10 mgx1, ατορβαστατίνη 10 mgx1/ημέρα ( μεθυλπρεδνιζολόνης) Θα διακόψουμε τον α-μεα & την HCTZ?

42 Ο συνδυασμός lisinopril & HCTZ δεν πρέπει να χορηγείται σε νεφρική ανεπάρκεια όταν GFR< 80 ml/min, εκτός αν γίνει μεμονωμένη τιτλοποίηση των συστατικών του. Ο συνδυασμός α- ΜΕΑ & HCTZ δεν πρέπει να χορηγείται ως αρχική θεραπεία σε νεφρική ανεπάρκεια. Η HCTZ είναι αναποτελεσματική σε e-gfr < 30 ml/min H δόση της lisinopril σε ΧΝΑ προσαρμόζεται ανάλογα με το GFR: < 10 ml/min δόση έναρξης 2.5 mg ml/min mg ml/min 5-10 mg Εναλλακτικά μπορεί να δοθεί fosinopril (Monopril 20 mgx1/2) διότι μεταβολίζεται/αππεκρίνεται μέσω και της εντεροηπατικής οδού & όχι μόνο της νεφρικής/ούρων ή να επιλεγεί άλλη κατηγορία αντιϋπερτασικού (πχ. CCB)

43 Π 2hΠ Μ 2hΜ Β 2hΒ Πρέπει να διακοπεί η μετφορμίνη?

44 1. Κρεατινίνη ορού > 1.5 mg/dl στους άνδρες και > 1.4 mg/dl στις γυναίκες 2. Ασυνήθης κάθαρση κρεατινίνης οποιασδήποτε αιτιολογίας συμπεριλαμβανομένου του shock, οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου και σηψαιμίας 3. Οξεία ή χρόνια μεταβολική οξέωση με ή χωρίς κώμα, συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής κετοοξέωσης 4. Καρδιακή ανεπάρκεια 5. Ηπατική ανεπάρκεια & χρήση αιθανόλης 6. Χορήγηση ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων 7. Χειρουργικές επεμβάσεις 8. Προσοχή στους ηλικιωμένους (>80 ετών) Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the ADA & the EASD. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015; 38: Lu WR, et al. Annals of Pharmacotherapy 2013; 47(11):

45 Κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση της μετφορμίνης στη νεφρική ανεπάρκεια Lu WR et al. Annals of Pharmacotherapy 2013; 47(11):

46 Standards of medical care in Diabetes Diabetes Care 2015; 38: S58-S66 Lipska KJ, Bailey CJ, I nzucchi SE. Diabetes Care, 2011; 34: Lu WR et al. Annals of Pharmacotherapy 2013; 47 (11): Κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση της μετφορμίνης στη νεφρική ανεπάρκεια egfr(ml/m²) > 60 Καμμία αντένδειξη για χορήγηση μετφορμίνης Συνιστάται ετήσιος έλεγχος νεφρικής λειτουργίας < 60 και > 45 Συνέχιση χρήσης μετφορμίνης Συχνότερος έλεγχος νεφρικής λειτουργίας (κάθε 3-6 μήνες) 45 και > 30 Συνταγογράφηση μετφορμίνης με προσοχή Χρήση χαμηλότερης δόσης (πχ. κατά 1/3, ή 50% ή ½ της μέγιστης δόσης) Τακτικός έλεγχος νεφρικής λειτουργίας (κάθε 3 μήνες) Μην κάνετε έναρξη αγωγής με μετφορμίνη σε ασθενείς που δεν έχουν ξαναπάρει < 30 διακοπή χορήγησης μετφομίνης

47 Τι θα συστήσετε ως αγωγή για το διαβήτη? Συνήθης μείωση HbA 1 c σε μονοθεραπεία ή επί προσθήκης (%) Δίαιτα & Άσκηση 1,0-2.0 Πλεονεκτήματα Μείωση σωματικού βάρους Χαμηλό κόστος Βελτίωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Μειονεκτήματα & Αντενδείξεις Δυσκολία στη συμμόρφωση Μετφορμίνη Χαμηλό κόστος Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Γαστρεντερικές διαταραχές, Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια (GFR<30ml/min) Ανεπάρκεια βιτ. Β12 Αναστολείς α-γλυκοσιδάσης Δεν προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Γαστρεντερικές διαταραχές, Σουλφονυλουρίες Ταχύτερη επίτευξη στόχου Χαμηλό κόστος Αύξηση σωματικού βάρους, Υπογλυκαιμία (Γλιβενκλαμίδη>Γλιμεπιρίδη> Γλικλαζίδη MR). Αντενδείκνυνται σε νεφρική ανεπάρκεια (GFR<30ml/min) Εμποδίζουν την ισχαιμική προπόνηση Δεν διατηρούν το αποτέλεσμα Μεγλιτινίδες Ταχύτερη επίτευξη στόχου Σχετικά υψηλό κόστος Ήπιες υπογλυκαιμίες (Ρεπαγλινίδη > Νατεγλινίδη), αύξηση ΒΣ, πολλές δόσεις, Εμποδίζει την ισχαιμική προπόνηση

48 Συνήθης μείωση HbA 1 c σε μονοθεραπεία ή επί προσθήκης (%) Πιογλιταζόνη Αναστολείς DPP Αγωνιστές GLP SGLT Πλεονεκτήματα Βελτιώνει το λιπιδαιμικό προφίλ Διατηρούν το αποτέλεσμα μακροχρόνια Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες Δεν προκαλούν αύξηση του σωματικού βάρους Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες Μικρή βελτίωση λιπιδίων & ΑΠ Μείωση του σωματικού βάρους Δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες Μείωση του σωματικού βάρους Μικρή ΑΠ Μικρότερος κίνδυνος υπογλυκαιμίας Μειονεκτήματα & Αντενδείξεις Οίδημα, χωρίς προσαρμογή της δόσης σε ΧΝΑ Αύξηση σωματικού βάρους κινδύνου καταγμάτων Καρδιακή ανεπάρκεια όλων των σταδίων Υψηλό κόστος θεραπείας Βραδεία επίτευξη του στόχου Αγγειοοίδημα/urticaria, ανοσολογικού τύπου δερματολογικές αντιδράσεις Υψηλό κόστος θεραπείας Περιπτώσεις παγκρεατίτιδας? νοσηλείας για ΚΑ (saxagliptin), προσαρμογή δόσης σε ΧΝΑ πλην λιναγλιπτίνης Ενέσιμα, χωρίς προσαρμογή δόσης μέχρι GFR 30 ml/min Γαστρεντερικές διαταραχές Υψηλό κόστος θεραπείας Περιπτώσεις παγκρεατίτιδας C-cell hyperplasia/ medullary thyroid tumors in animals (liraglutide) Μυκητιασικές λοιμώξεις ουρογεννητικού συστήματος, ουρολοιμώξεις Υπόταση, ορθοστατική ζάλη, κίνδυνος μείωσης ενδαγγειακού όγκου, αντένδειξη ΧΝΑ (GFR<60 ml/min ινσουλίνη Καθολική βελτίωση των σακχάρων, θεωρητικά απεριόριστη αποτελεσματικότητα Κινδύνου μικροαγγειακών Ανάγκη τακτικών μετρήσεων σακχάρου, αύξηση βάρους, μεγαλύτερος κίνδυνος υπογλυκαιμίας, προοδευτική αύξηση του αριθμού των ενέσεων επί αποτυχίας της βασικής ινσουλίνης

49 Inzucchi SE at al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 2015; 38:

50 Συνιστώμενες δόσεις αναστολέων DPP-4 σε ΧΝΑ και σε ηπατική ανεπάρκεια 1 η έγκριση Συνήθης ημερήσια δόση pes os Συνιστώμενη ημερήσια δόση σε ΧΝΑ Sitagliptin US (2006) 100 mg Clcr 30-49=50 mg Clcr < 30=25 mg Ηπατική ανεπάρκεια Καμμία προσαρμογή δόσης Ηλικία Vildagliptin EU (2007) 50x2 mg Clcr < 50=50 mgx1 Δεν συνιστάται Saxagliptin US (2009) 5 mg Clcr < 50=2.5 mgx1 Δε συνιστάται σε αιμοκαθαιρόμενους Linagliptin US (2011) 5 mg Καμμία προσαρμογή στη δόση Alogliptin US (2013) 25 mg Clcr 30-59=12.5 mgx1 Clcr < 30= 6.25 mgx1 Σε ήπια ΗΑ ΟΚ Προσοχή σε μέτρια ΗΑ Αντέν/ξη σε σοβαρή ΗΑ Καμμία προσαρμογή Καμμία προσαρμογή

51 Η προσθήκη σουλφονυλουρίας δεν επιλέγεται: ΧΝΑ κίνδυνος υπογλυκαιμιών Αγωγή με ινσουλίνη δεν επιλέγεται: ΣΒ, υπογλυκαιμιών, ενέσιμη αγωγή Η πιογλιταζόνη δεν επιλέγεται: κατακράτηση υγρών, ΣΒ και κινδύνου καταγμάτων λόγω εμμηνόπαυσης SGLT2: δεν επιλέγεται GFR< 60 ml/min Ο ανταγωνιστής GLP-1 θα ήταν καλή λύση, ενέσιμη αγωγή Προσθήκη ανταγωνιστή DPP-4 (λιναγλιπτίνης) Διατήρηση μετφορμίνης σε μειωμένη δόση (500 mgx2/ημέρα) Διατήρηση α-μεα (fosinopril 20 mg,½ x1), διακοπή HCTZ, έναρξη αμλοδιπίνης 5 mg x1 /ημέρα, διατήρηση ατορβαστατίνης 10 mgx1 Έμφαση στην απώλεια βάρους & στην κίνηση (βάδισμα)

52 Ευχαριστώ

53 Διάρκεια αναστολής της δραστηριότητας του ενζύμου DPP-4 μετά από χορήγηση των αναστολέων DPP-4 Deakon C.F.Diabetes, Obesity & Metabolism, 2011; 13: 7-18

54 Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), FAS (LOCF) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη % Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) HbA 1c % Αρχική Προσαρμοσμένη 2 μέση μεταβολή Διαφορά στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή [97.5% CI] Pp-value Λιναγλιπτίνη + Μετφορμίνη (n = 764) 7.69 ± % 0.20% [ ] Γλιμεπιρίδη + Μετφορμίνη (n = 755) 7.69 ± % Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν στόχο HbA 1c < 7% μετά από 104 εβδομάδες θεραπείας (FAS, δεν ολοκλήρωσαν): λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη 30%, γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη 35%. 1. Μη-κατωτερότητα στο αποτέλεσμα της θεραπείας έχει υπολογιστεί βάσει ενός προκαθορισμένου κριτηρίου HbA 1c 0.35%. 2. Το μοντέλο συμπεριλαμβάνει θεραπεία, αρχική κατάσταση HbA 1c και προηγούμενη αντιδιαβητική αγωγή. Gallwitz B, et al. Lancet. 2012; 380:

55 Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση (SE) Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη > 1500 mg (n = 523) Placebo (n = 175) + Μετφορμίνη > 1500 mg (n=177) % Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση της μέσης HbA 1c παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < ) ΑρχικήHbA 1c : 8.09% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.02% ομάδα εικονικού φαρμάκου; FAS LOCF. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

56 Ευχαριστώ για την προσοχή σας!

57 Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 24 (TS) Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή ΑΣ % ασθενών την εβδομάδα 52 (TS) Ασθενείς, n Ο καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με τη λιναγλιπτίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας ΑΣ, ανεπιθύμητα συμβάντα ; TS, θεραπευμένη ομάδα (treated set). Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

58 Ανάλυση 4 τυχαιοποιημένων,διπλών τυφλών μελετών φάσης III Συνολικός πληθυσμός n = 2,472 Βασική κατάσταση: 30 <UACR 3,000 mg/g Cr egfr 30 ml/min / 1.73 m 2 n = 564 Αποκλείστηκαν (n = 1,908) Αρχική UACR 30 mg/g Cr Αρχική UACR >3,000 mg/g Cr Αρχικό egfr <30 Χωρίς τιμή UACR Συνολικός πληθυσμός με σταθερή θεραπεία α-μεα/arb* n = 217 Αποκλείστηκαν (n = 347) Χωρίς α-μεα/arb στην αρχική κατάσταση Μη σταθερή αγωγή με α-μεα/arb Placebo n = 55 Λιναγλιπτίνη n = 162 Κύριο τελικό σημείο: Ποσοστό μεταβολής στο γεωμετρικό μέσο της UACR από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 *Τουλάχιστον για περίοδο 4 εβδομάδων πριν τη διενέργεια της μελέτης και από την αρχική κατάσταση έως την ημέρα της τελευταίας μέτρησης UACR υπό θεραπεία, εντός της περιόδου 24 εβδομάδων. Groop PH, et al. Diabetes Care. 2013;36:1 9.

59

60 Παρακάτω θα βρείτε τα SPCs των Januvia, Galvus, Onglyza και Trajenta από την ιστοσελίδα της Community register of medicinal products for human use της European Commission. Στη συγκεκριμένη ιστοσελίδα, γίνεται ανάρτηση των εγκεκριμένων SPCs πριν από την ανάρτηση στο site του EΜΑ Januvia Νεφρική λειτουργία Κάθαρση μέχρι >50 ml/min, δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης ml/min, η δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως <30 ml/min, ή σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή αιμοκάθαρση, 25 mg άπαξ ημερησίως Συνιστάται να εκτιμάται η νεφρική λειτουργία πριν από την έναρξη θεραπείας και κατόπιν περιοδικά. Ήπαρ Καμία προσαρμογή της δόσης για ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική ανεπάρκεια.

61 Galvus Νεφρική λειτουργία Σε ήπια νεφρική δυσλειτουργία >50 ml/min, δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg μία φορά την ημέρα. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Για το λόγο αυτό το Galvus θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Ήπαρ Δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Galvus ανά τρίμηνα διαστήματα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους και κατόπιν σε τακτά διαστήματα.

62 Onglyza Νεφρική λειτουργία Δε συνιστάται η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία Η δόση θα πρέπει να μειώνεται σε 2.5 mg σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία Το Onglyza δε συνιστάται σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο όπου απαιτείται αιμοδιύλυση. Καθώς η δόση του Onglyza πρέπει να περιορίζεται σε 2.5 mg βάσει της νεφρικής λειτουργίας, συνιστάται αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας πριν την έναρξη με Onglyza και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη φροντίδα, θα πρέπει περιοδικά να γίνεται νεφρική αξιολόγηση. Ήπαρ Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η σαξαγλιπτίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και δε συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

63 TRAJENTA Νεφρική λειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης του Trajenta Ηπατική λειτουργία Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν ότι δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αλλά δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε αυτούς τους ασθενείς. Νεφρική ανεπάρκεια. Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης της λιναγλιπτίνης σε ασθενείς με οποιοδήποτε βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας. Ηπατική δυσλειτουργία Δεν προτείνεται ρύθμιση της δοσολογίας της λιναγλιπτίνης για διαβητικούς ασθενείς με ήπια, μέτρια, ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Φαίνεται πως όλα τα άλλα φάρμακα χρειάζονται κάποιας μορφής παρακολούθηση, είτε είναι νεφρική ή ηπατική λειτουργία. Επίσης ένα άλλο σημαντικό στοιχείο είναι πως μόνο το Januvia έχει ένδειξη για μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας στη μετφορμίνη, όπως και η Λιναγλιπτίνη.

64

65 Θεραπευτική δράσης της Λιναγλιπτίνης στο εύρος των θεραπευτικών γραμμών Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική HbA1c, διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο 1. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: (International). 2. Taskinen M-R et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:65 74 (Add-on to metformin). 3.Owens DR et al. Diabet Med 2011;28: (Add-on to metformin+su). 4. Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2013; 36: (add-on to basal insulin).

66 Μεταβολή HbA 1c στα 2 χρόνια Προσαρμοσμένη 1 μέση τιμή στο χρόνο ± SE (%) Μέση (± SE) HbA 1c (%) 7.5 Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη % % 6.0 Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) Ομάδα που ολοκλήρωσε: Λιναγλιπτίνη n = 233, Γλιμεπιρίδη n = 271 Μέση αρχική HbA 1c : 7.17% (λιναγλιπτίνη), 7.31% (γλιμεπιρίδη) Ανάλυση εκ των υστέρων (post-hoc) Completers cohort : Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις 104 εβδομάδες θεραπείας στο FAS χωρίς σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου, που δεν έλαβαν θεραπεία διάσωσης και πέτυχαν τους προκαθορισμένου στόχους HbA 1c. 2 Συμπεριλήφθησαν όλες οι παρατηρημένες περιπτώσεις (observed cases). 1. To μοντέλο συμπεριλαμβάνει τη θεραπεία, αρχική HbA 1c και τον αριθμό των προηγούμενων από του στόματος αντιδιαβητικών φαρμάκων. 2. Όπως έχει περιγραφθεί από Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010;64: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012; 380:

67 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA 1c %( FAS, LOCF) Ποσοστό Placebo Linagliptin 5 mg 1Χ1 Metformin 500 mg 1Χ2 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 500 1Χ2 0,5 Metformin 1,000 mg 1Χ2 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 1,000 1Χ2 0,0-0,5-1,0-1,5-2, Διάρκεια θεραπείας, εβδομάδες Αρχικός συνδυασμός λιναγλιπτίνης 2.5 mg και μετφορμίνης 500 mg x2 είναι το ίδιο αποτελεσματικός όσο η μετφορμίνη 1,000 mg x2 Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

68 Randomization (n=241) Η Λιναγλιπτίνη σε ασθενείς μεγαλύτερους από 70 ετών με ΣΔ2, ανεπαρκώς ρυθμισμένους με συνήθεις αντιδιαβητικές αγωγές. Τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη, σύγκρισης με placebo, διάρκειας 24 εβδομάδων Ασθενείς > 70 ετών, όχι καλά ρυθμισμένοι με μετφορμίνη, SU ή βασική ινσουλίνη ή συνδυασμό αυτών, αρχική HbA1c > 7% Background: metformin ± sulphonylurea ± insulin therapy Placebo (n = 79) Screening Enrolled: 377 Placebo run-in period (2 weeks) Assessment of eligibility Excluded: 136 Treatment duration: 24 weeks Linagliptin 5 mgx1 (n = 162) Barnett AH, et al. Lancet. 2013; 382:

69 Λιναγλιπτίνη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με ΣΔ2 που δε μπορούσαν να λάβουν μετφορμίνη Μεταβολή στη HbA1c διορθωμένη ως προς placebo, στις 18 εβδομάδες στο FAS. Αρχική ΗbA1c=8.1% Barnett AH. et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012; 14:

70

71 Br J Clin Pharmacol, 2012; 74: 75-85

72 Εκλεκτικότητα in vitro των αναστολέων του DPP-4 (για το DPP-4 έναντι άλλων ενζύμων) Σύνδεση με πρωτεΐνες Deakon C.F. Diabetes, Obesity & Metabolism, 2011; 13: 7-18 Colightly LK. et al. Clin Pharmacokinet 2012; 51(8):

73 Colightly LK et al. Comparative Clinical Pharmacokinetics of Dipeptidyl Peptidase Inhibitors. Clin Pharmacokinet 2012; 51(8):

74 Sita Vilda Saxa Κλινικές μελέτες σε ηλικιωμένους Sita Vilda 1 RCT (200 ασθενείς, 72 έτη, 24 εβδομάδες, placebo, , ασφαλής, εξαιρέθηκαν egfr<30 1 RCT (280 ασθενείς, 75 έτη, 24 εβδομάδες, placebo, (-0.6%), ασφαλής, εξατομικευμένοι στόχοι 1 RCT (350 ασθενείς, 70 έτη, 24 εβδομάδες, μετφορμίνη, μη-κατώτερη, λιγότερες γαστρεντερικές διαταραχές Saxa Curr Med Res Opin May;27(5): , Lancet Aug 3;382(9890):409-16, Diabetes Obes Metab Aug;11(8):804-12