Θεραπευτικές προκλήσεις στο Σακχαρώδη Διαβήτη. τύπου 2. Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4.

Transcript

1 Θεραπευτικές προκλήσεις στο Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Αντιδιαβητική αγωγή με αναστολείς DPP4. Σπύρος Μπακατσέλος MD. PhD. Δ/ντης Α Παθολογικής Κλινικής Γ. Ν. Θ. «ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΔΕΒΕ

2 O ΣΔτ2, είναι μία πάθηση απορρύθμισης της ομοιόσταστης της γλυκόζης, η οποία χαρακτηρίζεται από εμμένουσα υπεργλυκαιμία, δυσλειτουργία των β-κυττάρων και αντίσταση στην ινσουλίνη1 3 Δυσλειτουργία β-κυττάρων ΣΔτ2 Εμμένουσα υπεργλυκαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58: Poitout V, Robertson RP. Endocrinology. 2002;143: Robertson RP, et al. Diabetes. 2003;52:

3 Πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης μετά i.v. Χορήγηση γλυκόζης J. Clin Endocrinol

4 Μεταβολές γλυκόζης, ινσουλίνης και γλυκαγόνης μετα OGTT Type 2 Diabetics Normal 4

5 Multiple pathophysiological mechanisms contribute to hyperglycaemia 5

6 IR ινσουλίνη (mu/l) IR ινσουλίνη (mu/l) Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Το φαινόμενο ινκρετίνης σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 20 Υγιείς μάρτυρες (n=8) Γλυκόζη per os (50 g/400 ml) 20 ΣΔ τύπου 2 (n=14) Ισογλυκαιμική ενδοφλέβια γλυκόζη Φυσιολογική Επίδραση ινκρετινών * * * * * Χρόνος (λεπτά) * * Μειωμένη επίδραση ινκρετινών *p 0.05 vs. αντίστοιχη τιμή μετά από του στόματος φόρτιση IR=ανοσοδραστική * * * Χρόνος (λεπτά) Diabetologia

7 Επίπεδα και Δράση των GLP-1 και GIP στο ΣΔ τύπου 2 Επίπεδα Ινκρετινών Δράσεις Ινκρετινών GLP-1 (p<0.05 vs. NGT) Δεν επηρεάζεται GIP Δεν επηρεάζεται* (p=0.047 vs. NGT) *Αφού διορθωθεί για το φύλο και το ΔΜΣ J Clin Endocrinol Metab 2001 and J Clin Investigation

8 Έκκριση ινσουλίνης (pmol kg -1 min -1 ) Η οξεία έγχυση ανάλογου GLP-1 αποκατέστησε την πρώτη φάση έκκρισης της ινσουλίνης μετά i.v. γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Υγιή άτομα, εικονικό φάρμακο Διαβήτης τύπου 2, εικονικό φάρμακο Διαβήτης τύπου 2, εξενατίδη p = 0,0002 p = 0,0002 p = 0,0029 Εξενατίδη έναντι εικονικού φαρμάκου Εξενατίδη έναντι υγιών ατόμων Χρόνος (λεπτά) Μέση τιμή (ΤΛ), N = 25. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab Nov;90(11): Copyright 2005, The Endocrine Society. 8

9 Η χορήγηση i.v. GLP-1 αυξάνει την πρώιμη έκκριση* ινσουλίνης μετά από χορήγηση μικτού γεύματος σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 *Αύξηση του λόγου ινσουλίνης (AUC) : γλυκόζης (AUC) στη διάρκεια των 30 λεπτών μετά τη ληψη γεύματος Diabetes Care

10 Normal Saline GLP-1 H χορήγηση i.v. GLP-1 μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης πλάσματος σε όλα τα επίπεδα γλυκόζης του υπεργλυκαιμικού clump ασθενών με ΣΔ τύπου 2 *Μείωση του PG50 από 16 mmol/l 12 mmol/l βελτίωση της ικανότητας ανίχνευσης γλυκόζης των α-κυττάρων παγκρέτος J Clin Endocrinol Metab

11 Οι επιδράσεις του GLP-1 στην ινσουλίνη και τη γλυκαγόνη φαίνεται ότι εξαρτώνται από τα επίπεδα γλυκόζης στο ΣΔ τύπου 2 Γλυκαγόνη (pmol/l) Γλυκόζη (mmol/l) Ινσουλίνη (pmol/l) Χρόνος (min) N=10 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Οι ασθενείς εξετάσθηκαν σε δύο καταστάσεις. Ένα κανονικό γεύμα και το χρονοδιάγραμμα χορήγησης των φαρμάκων επιτρέπονταν για μία ημέρα μεταξύ των πειραμάτων με το GLP-1 και το placebo. *p<0.05 GLP-1 vs. placebo * * * * * * * * έγχυση * * * * * * * * * * * Placebo Έγχυση GLP-1 Σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας το GLP-1 προκάλεσε την έκκριση ινσουλίνης και κατέστειλε την έκκριση γλυκαγόνης Όταν τα επίπεδα γλυκόζης πλησίασαν τα φυσιολογικά, τα επίπεδα ινσουλίνης μειώθηκαν και η γλυκαγόνη δεν ήταν πλέον σε καταστολή Diabetοlogia

12 Οι δράσεις του GIP και κυρίως του GLP-1 στοχεύουν στη διόρθωση των παθοφυσιολογικών ανωμαλιών που χαρακτηρίζουν το ΣΔ τύπου 2 χωρίς να προκαλούν υπογλυκαιμία: Διαταραγμένη λειτουργία του β-κυττάρου και ιδιαίτερα η ανικανότητα του για γρήγορη ανταπόκριση στις αυξανόμενες συγκεντρώσεις γλυκόζης Η μειωμένη ανταπόκριση τόσο του α όσο και του β-κυττάρου στη δράση των ινκρετινών Υπερέκκριση γλυκαγόνης η οποία οδηγεί σε αυξημένη ενδογενή παραγωγή γλυκόζης με συνέπεια τόσο υπεργλυκαιμία νηστείας όσο και επαύξηση επιδείνωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας Ταχεία κένωση του στομάχου ιδιαίτερα στα πρώιμα στάδια της νόσου Αυξημένη όρεξη (overeating) και παχυσαρκία Μειωμένη μάζα των β-κυττάρων λόγω συνεχόμενης καταστροφής 12

13 Οι δράσεις των ινκρετινών και ιδιαίτερα του GLP-1 διορθώνουν τη δυναμική λειτουργία τόσο των β όσο και των α-κυττάρων των νησιδίων στο ερεθισμα της υπεργλυκαιμίας Η ινσουλινοτροπική και γλυκογονοστατική δράση των ινκρετινών εξαρτάται από τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος με συνέπεια τόσο τον μειωμένο κίνδυνο πρόκλησης υπογλυκαιμίας όσο και τη μη διαταραχή των βασικών μηχανισμών αντιρρόπησής της Η διόρθωση των δυσλειτουργιών που χαρακτηρίζουν την παθοφυσιολογία του ΣΔ τύπου 2 κατέστησε το GLP-1 ένα λογικό και ελκυστικό θεραπευτικό μέσο των διαβητικών ασθενών 13

14 Θεραπείες σε ανάπτυξη Θεραπεία με GLP-1 : σκεπτικό Καθυστέρηση κένωσης στομάχου Αύξηση βιοσύνθεσης και έκκρισης ινσουλίνης (γλυκοζο-εξαρτώμενη) Μείωση γλυκαγόνης Δυνητική βελτίωση λειτουργίας βήτα-κυττάρων Άλλα δυνητικά υποστρώματα (π.χ., GIP, GLP-2, PACAP) Ενεργό GLP-1 DPP-4 Στον άνθρωπο; Νεογέννεση β-κυττάρων Μειωμένη απόπτωση Αύξηση πολλαπλασιασμού Ανενεργοί μεταβολίτες Αδρανές GLP-1 Μειωμένη πρόσληψη τροφής GIP=γλυκοζοεξαρτώμενο ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο, PACAP=πολυπτεπτίδιο που ενεργοποιεί την υποφυσιακή αδενυλική κυκλάση. 14

15 Μέση τιμή (SE) GLP-1 (pm) πλάσματος Η ταχεία αποδόμηση του GLP-1 από τη DPP-4 περιορίζει τη διάρκεια δράσης nmol 5 nmol 0,5 nmol Χρόνος μετά από υποδόριο bolus (ώρα) Η διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 (DPP-4) διασπά το GLP-1 Ανθρώπινο GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 Μέση τιμή ± SEM, N=4-7 (αρουραίοι), p<0,05. Προσαρμογή από Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53: ; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267: Ανατύπωση με άδεια από John Wiley and Sons Inc. 15

16 Μιμητικά και ενισχυτικά φάρμακα ινκρετινών Η ταχεία διάσπαση του GLP-1 από το ένζυμο DPP-4 δημιουργεί την ανάγκη συνεχούς ενδοφλέβιας ή υποδόριας χορήγησης διότι ο χρόνος ημίσειας ζωής του μετά από i.v. χορήγηση είναι 2 min και μετά από sc χορήγηση είναι min Η ανάγκη για παράταση της βιολογικής δραστικότητας του GLP-1 οδήγησε το ερευνητικό ενδιαφέρον τα τελευταία χρόνια στην δημιουργία αγωνιστών των υποδοχέων του GLP-1 ανθεκτικών στη δράση του ενζύμου DPP-4 (Μιμητικά ινκρετινών) ή στην επαύξηση της δραστικότητας του ενδογενούς GLP-1 με την ανεύρεση ουσιών που αναστέλλουν τη δράση του ενζύμου DPP-4 (Ενισχυτικά ινκρετινών) 16

17 Ενισχυτικά ινκρετινών Μικτό γεύμα Έκκριση εντερικού GLP-1 Αναστολείς DPP- 4: Σκεπτικό Ενεργό GLP-1 (7-36) DPP-4 Αναστολέας DPP-4 Ανενεργό GLP-1 (9-36) DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4 Expert Opin Invest Drugs 2003 & Curr Diab Rep

18 Μιμητικά vs Ενισχυτικά ινκρετινών Ινσουλινοεκκριτική δράση Αναστολή έκκρισης γλυκαγόνης Επιβράδυνση γαστρικής κένωσης Αύξηση κορεσμού και απώλειας βάρους Βελτίωση λειτουργίας β-κυττάρων Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 Αναστολείς DPP Αναστολείς DPP-4: δισκία χορηγούμενα από το στόμα Ηπιότερη δράση συγκριτικά με τους αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 Σιταγλιπτίνη (JANUVIA) Βιλταγλιπτίνη (GALVUS) Σαξαγλιπτίνη (ONGLYZA) Λιναγλιπτίνη (TRAJENTA) Αλογλιπτίνη 18

19 Η Linagliptin παρέχει αναστολή του DPP-4 που διαρκεί, στους ασθενείς με ΣΔτ2 Οι συγκεντρώσεις πλάσματος στη σταθερή κατάσταση επιτυγχάνονται με την 3η χορήγηση λιναγλιπτίνης 5mg, παρέχοντας αναστολή του DPP-4 >91% στα μέγιστα επίπεδα Αναστολή DPP-4 % Χορήγηση linagliptin 5 mg Χρόνος μετά τη χορήγηση [h] Χορήγηση Σταθερή κατάσταση λιναγλιπτίνης 5 mg linagliptin άπαξ ημερησίως, από του στόματος χορήγηση 5 mg Source: Adapted from Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786 94

20 Η μεγαλύτερη ποσότητα της λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη από τη χολή και το γαστρεντερικό Απορρόφηση: Λήψη δισκίου: 5 mg QD, ανεξάρτητα τροφής Μεταβολισμός: Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα: ~30%, με ή χωρίς τροφή ~95% συνδεδεμένο σε πρωτεϊνες πλάσματος (ουσιαστικά στο DPP-4) ~10% (ανενεργό) μεταβολίτης ~90 % μεταφέρεται αμετάβλητη Απέκκριση 1 : ~ 95% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω χολής και GI ~ 5% της από του στόματος χορηγούμενης λιναγλιπτίνης απεκκρίνεται μέσω των νεφρών

21 Η ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΑΠΕΚΚΡΙΝΕΤΑΙ ΚΥΡΙΩΣ ΜΕΣΩ ΤΗΣ ΧΟΛΗΣ 1. Koro C.E. et al - Clin Ther 2009;31: Trajenta * Π.Χ.Π. 3.Σιταγλιπτίνη Π.Χ.Π. 4.Βιλταγλιπτίνη Π.Χ.Π. 5.Αλογλιπτίνη Π.Χ.Π. 6.Σαξαγλιπτίνη Π.Χ.Π. Πρόσβαση στην ιστοσελίδα του ΕΜΑ, Ιούλιος

22 Φαρμακολογικά χαρακτηριστικά της λιναγλιπτίνης και κλινικές δράσεις Φαρμακολογικό χαρακτηριστικό Κλινική δράση Ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από το ένζυμο DPP- 4* Η απορρόφηση της λιναγλιπτίνης δεν επηρεάζεται από την τροφή Υψηλή βιολογική δράση Πλήρης 24ωρη διάρκεια δράσης άπαξ ημερησίως χορήγηση Μπορεί να ληφθεί ανεξαρτήτως τροφής οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας Μικρή δόση (5 mg μία φορά την ημέρα) Μικρό σε μέγεθος δισκίο (8 mm) Υψηλή εκλεκτικότητα για DPP-4 Πολύ μικρή συγκέντρωση ελεύθερου φαρμάκου Μικρή πιθανότητα φαρμακευτικής δράσης εκτός στόχου Χωρίς σχετική αναστολή ή επαγωγή της P-gp Χωρίς ουσιαστικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με συχνά συγχορηγούμενες αγωγές Κύρια απέκκριση: αμετάβλητο μέσω της χολής και του εντέρου Χωρίς προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Χωρίς επιπλέον παρακολούθηση ανεξάρτητα της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας 1 κατάλληλη δόση για όλους τους ενήλικες ασθενείς με ΣΔτ2 1 δόση, άπαξ ημερησίως για τους ενήλικες ασθενείς, χωρίς επιπρόσθετη σχετιζόμενη με την αγωγή εργαστηριακή παρακολούθηση * >84% αναστολή DPP-4 μετά από 24 ώρες; Εκτός-στόχου αναστολή DPP (π.χ., αναστολή DPP8/9) έχει δείξει σοβαρή τοξικότητα σε προκλινικές μελέτες (Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:33 44). Πηγή: Trajenta US prescribing information; Trajenta EU summary of product characteristics; Thomas L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325: ; 22 Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:7 18; Scherntharner, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:

23

24 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΒΑΣΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΛΙΝΑΓΛΙΠΤΙΝΗΣ

25 Η Λιναγλιπτίνη ως μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο - μονοθεραπεία Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13:

26 Σχεδιασμός μελέτης Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με ΣΔτ2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Μελέτη φάσης ΙΙΙ, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, παράλληλων ομάδων, διάρκειας 24 εβδομάδων, στην οποία συγκρίθηκε η λιναγλιπτίνη 5mg άπαξ ημερησίως με placebo σε ασθενείς με ΣΔτ2. Τυχαιοποίηση Αξιολόγηση καταλληλότητας Εντάχθηκαν: n = 935 Ασθενείς που δεν έχουν λάβει οποιοδήποτε χορηγούμενο από του στόματος αντιδιαβητικό δισκίο Περίοδος έκπλυσης (washout) (4 εβδομάδες) Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν Περίοδος run-in (2 εβδομάδες) Αξιολόγηση καταλληλότητας. Αποκλείστηκαν: n = 432 Placebo n = 167 Trajenta 5 mg n = 336 Διάρκεια θεραπείας: 24 εβδομάδες Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011; 13:

27 Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού (επιλογή κύριων) Κριτήρια Ένταξης Ασθενείς με ΣΔτ2 Ανεπαρκής γλυκαιμικός έλεγχος (νεοθεραπευόμενοι ή είχαν λάβει από του στόματος αγωγή); επίπεδα HbA 1c 7.0% HbA 1c 10.0% (για τους νεοθεραπευόμενους) ή 6.5% μέχρι 9.0% (για ασθενείς που είχαν λάβει αγωγή στο παρελθόν) ηλικία 18 και 80 έτη BMI 40 kg/m 2 Κριτήρια αποκλεισμού ΕΜ, ΑΕΕ ή TIA εντός 6 μήνου πριν την συγκατάθεση Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία; Ηπατικές δοκιμασίες > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό Χρήση rosiglitazone, pioglitazone, ανάλογα GLP-1, ινσουλίνης ή φάρμακα κατά της παχυσαρκίας εντός 3 μηνών από την συγκατάθεση Κατάχρηση αλκοόλ/ουσιών εντός 3 μηνών από τη συγκατάθεση Συμμετοχή σε άλλη μελέτη μέχρι πριν από 2 μήνες από τη συγκατάθεση Αγωγή με στερινοειδή Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

28 Δημογραφικά χαρακτηριστικά Μέση τιμή Linagliptin 5 mg (n = 336) Placebo (n = 167) Ηλικία [έτη] (SD) 56.4 (10.1) 54.4 (10.3) Βάρος [kg] (SD) 78.5 (16.7) 79.2 (16.0) BMI [kg/m 2 ] (SD) 29.0 (4.8) 29.1 (4.8) HbA1c [%] (SD) 8.0 (0.9) 8.0 (0.9) FPG [mg/dl] (SD) 165 (42) 168 (39) PPG [mg/dl] (SE) 258 (9) 244 (17) Φύλο (%) Άνδρας 164 (49) 79 (47) Γυναίκα 172 (51) 88 (53) Αριθμός προηγούμενων αντιδιαβητικών φαρμάκων (56.2) 93 (57.1) (43.8) 70 (42.9) Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

29 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA 1c στη μονοθεραπεία Προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) 8,5 Λιναγλιπτίνη (n = 333) Placebo (n = 163) 8,0 0.69% 7,5 7,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη έδειξε μία συνεχή, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της HbA 1c στο χρόνο, 0.46% στις 6 εβδομάδες, 0.70% στις 24 εβδομάδες (και για τις δύο τιμές, p < ) Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

30 Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλότερες αρχικές τιμές HbA 1c Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη HbA 1c (%) μέση (SE) μεταβολή από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24 0,0-0,2-0,4-0, ,8-1,0 *** ** *** -1,2 *** Αρχική HbA 1c < 7.5% 7.5 to < 8% 8.0 to < 9.0% 9.0% n ** p = ; *** p = Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

31 Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl) μέση (SE) 190 Λιναγλιπτίνη (n = 318) Placebo (n = 149) mg/dl Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Η διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή της FPG για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες ήταν 23.3 mg/dl (p < ) Αρχικής κατάστασης FPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo;

32 Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα 2hPPG ως μονοθεραπεία Διορθωμένη προς placebo, προσαρμοσμένη μέση (SE) μεταβολή 2hPPG (mg/dl) από αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες , *** Placebo n = 29 Λιναγλιπτίνη n = 73 Διορθωμένη προς placebo n = 73 Η μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG (μεταγευματική γλυκόζη) για τη λιναγλιπτίνη στις 24 εβδομάδες 58.4 mg/dl (*** p < ) έναντι placebo Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo;

33 Διορθωμένη προς το placebo προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο HOMA-%B [mu/mmol] από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 Διορθωμένη προς το placebo προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο λόγο proinsulin:insulin από την αρχική κατάσταση στην εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργία των β-κυττάρων στη μονοθεραπεία Η Λιναγλιπτίνη 5 mg βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων και το λόγο proinsulin:insulin μετά από 24 εβδομάδες Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη στο HOMA-%B Επίδραση μονοθεραπείας με λιναγλιπτίνη στο λόγο proinsulin: insulin Λιναγλιπτίνη: +5.0 mu/mmol Placebo: 17.2 mu/mmol p < ,01 0-0,01-0,02-0,03-0,04-0,05-0, Λιναγλιπτίνη: 0.02 Placebo: p < % βελτίωση του HOMA-%B 20% μείωση του λόγου proinsulin:insulin Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

34 Ασφάλεια και ανεκτικότητα(1/2) Συνολική επίπτωση ΑΣ παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου Ανεπιθύμητα Συμβάντα (AΣ), % Λιναγλιπτίνη 5 mg Placebo Σύνολο ασθενών, n Ασθενείς με οποιοδήποτε AΣ Ασθενείς με σοβαρά AΣ Ασθενείς με ΑΣ που οδήγησαν σε διακοπή της υπό μελέτης αγωγή Ασθενείς με Έντονο AΣ Ασθενείς με AΣ καθορισμένα από τους ερευνητές Καμία δε θεωρήθηκε σχετιζόμενη με την αγωγή από τον ερευνητή. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

35 Ασφάλεια και ανεκτικότητα(2/2) Υπογλυκαιμία: 1 ασθενής σε κάθε ομάδα (linagliptin 0.3%, placebo 0.6%) είχε επεισόδιο υπογλυκαιμίας ήπιας έντασης Σωματικό Βάρος: Καμία σημαντική μεταβολή από την αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας (η διαφορά στις προσαρμοσμένες μέσες τιμές μεταξύ των 2 ομάδων ήταν 0.28 kg [p = 0.21]) Περίμετρος μέσης: Μέσες μεταβολές από την αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ομάδων θεραπείας ( 0.6 έναντι 0.4 cm για το placebo και linagliptin, αντίστοιχα) Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: ;

36 Περίληψη μελέτης: Η Λιναγλιπτίνη σε μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του placebo σε ασθενείς με ΣΔτ2 και ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο Η μονοθεραπεία λιναγλιπτίνης παρέχει κλινικά σημαντική και διατηρούμενη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου Σημαντικές μεταβολές της HbA 1c, FPG και 2hPPG καθώς και βελτιώσεις στις παραμέτρους της λειτουργίας των β-κυττάρων, αντικατοπτρίζουν το βελτιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο της θεραπείας με λιναγλιπτίνη Η μονοθεραπεία με λιναγλιπτίνη, οδήγησε σε προφίλ ασφάλειας παρόμοιο με του εικονικού φαρμάκου, με πολύ μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας και χωρίς κλινικά σημαντικές μεταβολές στο σωματικό βάρος. Πηγή: Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:

37 Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη μετφορμίνη Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη σε θεραπεία μετφορμίνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

38 Τυχαιοποίηση Σχεδιασμός μελέτης Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου όταν προστίθεται σε υπόβαθρο θεραπείας μετφορμίνης, σε ασθενείς με ΣΔτ2. Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ Ασθενείς που δεν έχουν λάβει οποιοδήποτε χορηγούμενο από του στόματος αντιδιαβητικό δισκίο, εκτός μετφορμίνης Placebo+ μετφορμίνη 1500 mg/ημέρα n = 177 Αξιολόγηση καταλληλότητας Εντάχθηκαν: n = 1268 Περίοδος έκπλυσης (4 εβδομάδες) Ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή, επιπλέον της μετφορμίνης Περίοδος Placebo run-in (2 εβδομάδες) Αξιολόγηση καταλληλότητας Αποκλείστηκαν: n = 567 Λιναγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη 1500 mg/ημέρα n = 523 Διάρκεια θεραπείας: 24 εβδομάδες Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

39 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την HbA 1c ως επιπρόσθετη αγωγή στη μετφορμίνη Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση (SE) 8,5 Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη (n = 513) Placebo (n = 175) 8,0-0.64% 7,5 7,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση της μέσης HbA 1c παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < ) Σημείωση: ΑρχικήHbA 1c : 8.09% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.02% ομάδα εικονικού φαρμάκου; Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

40 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την FPG ως αγωγή προσθήκης σε μετφορμίνη Προσαρμοσμένη FPG (mg/dl), μέση (SE) 180 Λιναγλιπτίνη (n = 513) Placebo (n = 175) mg/dl Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση στη μέση FPG παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 μετά από αγωγή με λιναγλιπτίνη (p < ) Σημείωση: Αρχική FPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

41 Η Λιναγλιπτίνη μειώνει σημαντικά την 2hPPG ως προσθήκη στη μετφορμίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της 2hPPG (mg/dl) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα , Μετφορμίνη + Placebo Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη 67.1 *** Διορθωμένη προς το placebo n = 78 Μέση μεταβολή από την αρχική κατάσταση της 2hPPG στην ομάδα λιναγλιπτίνης την 24 η εβδομάδα 58.4 mg/dl (***p < ) έναντι placebo Σημείωση: Αρχική 2hPPG: mg/dl ομάδα λιναγλιπτίνης; mg/dl ομάδα placebo Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

42 Περίληψη μελέτης: Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη Μετφορμίνη Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, ως προσθήκη σε υπόβαθρο μετφορμίνης σε ασθενείς με ΣΔτ2. Η προσθήκη της λιναγλιπτίνης 5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν ελέγχονται επαρκώς με μετφορμίνη, οδήγησε σε σημαντική και κλινικά σχετική βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου. Σημαντικές μεταβολές της HbA 1c, γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και 2 ώρες μετα-γευματική γλυκόζη (2hPPG), καθώς και βελτίωση των παραμέτρων της λειτουργίας των β-κυττάρων. Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη Μετφορμίνη ήταν καλά ανεκτή με επίπτωση ΑΣ παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου και με πολύ μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας, χωρίς κλινικά σημαντικές μεταβολές στο σωματικό βάρος. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

43 Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε Μετφορμίνη(ΜΕΤ) και Σουλφονυλουρία (SU) Linagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea in Type 2 Diabetes Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

44 Τυχαιοποίηση Σχεδιασμός της μελέτης H Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία σε ασθενείς με ΣΔτ2. πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, μελέτη φάσης ΙΙΙ, παράλληλων ομάδων, διάρκειας 24 εβδομάδων. Placebo + Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία (n = 263) Αξιολόγηση καταλληλότητας Εντάχθηκαν: 1598 Placebo run-in (2 εβδομάδες) Αξιολόγηση καταλληλότητας Αποκλείστηκαν: 540 Ασθενείς που έχουν λάβει αγωγή με συνδυασμό μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία (n = 792) Διάρκεια θεραπείας: 24 εβδομάδες Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

45 Η Λιναγλιπτίνη σημαντικά μειώνει την HbA 1c όταν προστεθεί σε ΜΕΤ + SU Προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση μεταβολή (SE) 0,0 Λιναγλιπτίνη 5 mg + MET + SU (n = 778) Placebo + MET + SU (n = 262) -0,5 0.6% -1,0 Αρχική κατάσταση Εβδομάδα 6 Εβδομάδα 12 Εβδομάδα 18 Εβδομάδα 24 Σημαντική, προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο βελτίωση στη μέση HbA 1c 0.6% παρατηρήθηκε την εβδομάδα 24 με θεραπεία με λιναγλιπτίνη (p < ) Σημείωση: Αρχική HbA 1c : 8.1% ομάδα λιναγλιπτίνης; 8.1% ομάδα placebo; Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

46 Η μείωση της HbA 1c με τη λιναγλιπτίνη όταν πρστίθεται σε MET + SU είναι μεγαλύτερη σε πτωχά ελεγχόμενους ασθενείς 1 Προσαρμοσμένη HbA 1C (%), μέση μεταβολή (SE) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 0,40 0,20 0,00-0,20-0,40-0,60-0,80 0,3 0.3 *** ,00 *** -1,20 *** Αρχική < 7.5% 7.5 to < 8% 8.0 to < 9.0% 9.0% HbA 1c n * Placebo + MET + SU Linagliptin 5 mg + MET + SU Μείωση μέχρι 1.2% HbA 1c από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 (p < ) * p < 0.05; *** p< Ασθενείς με αρχική HbA 1c 9%. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

47 Ασφάλεια και ανεκτικότητα (2/2) ΑΕ σχετιζόμενες με υπογλυκαιμία συνέβησαν σε 22.7% και 14.8% των ασθενών όπου λάμβαναν linagliptin και placebo όταν προστέθηκε σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία, αντίστοιχα. Σοβαρή υπογλυκαιμία ήταν λιγότερο συχνή στην ομάδα λιναγλιπτίνης από την ομάδα placebo (2.7% έναντι 4.8% των ασθενών που είχαν ένα υπογλυκαιμικό επεισόδιο, αντίστοιχα) Συμπτωματική υπογλυκαιμία συνέβη σε 16.7% και 10.3% των ομάδων λιναγλιπτίνης και placebo, αντίστοιχα Σωματικό βάρος και περιφέρεια μέσης: χωρίς σημαντικές μεταβολές με οποιαδήποτε αγωγή Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

48 Σύνοψη της μελέτης: Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Η θεραπεία με λιναγλιπτίνη όταν προστίθεται στο συνδυασμό μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας, παρέχει σημαντική και κλινικά σχετική βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με ΣΔτ2, χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους. Η λιναγλιπτίνη φάνηκε να έχει ένα θετικό προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας. Παρόλα αυτά, ένας αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας θα πρέπει να λαμβάνετε υπόψη όταν η λιναγλιπτίνη προστίθεται σε προϋπάρχουσα αγωγή με σουλφονυλουρία Συμπερασματικά, η λιναγλιπτίνη μπορεί να παρέχει μία επιπλέον επιλογή πριν την έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη, σε πολλούς ασθενείς όπου αποτυγχάνει η υπάρχουσα από του στόματος αγωγή. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

49 Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

50 Initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

51 R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , Linagliptin plus Pioglitazone Adjusted means for the change from baseline at week 24 in HbA1c

52 Linagliptin plus Pioglitazone Adjusted means for the change from baseline at week 24 in FPG. R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

53 Linagliptin plus Pioglitazone R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

54 Linagliptin plus Pioglitazone R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

55 Linagliptin plus Pioglitazone R. Gomis. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

56 Conclusion Initial combination therapy with linagliptin plus pioglitazone was well tolerated and produced significant and clinically meaningful improvements in glycaemic control. This combination may offer a valuable additive initial treatment option for T2DM, particularly where metformin either is not well tolerated or is contraindicated, such as in patients with renal impairment.

57 Long-term safety and efficacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

58 Long-term safety and efficacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

59 HbA 1c reductions were sustained over 102 weeks* (1/2) Change from baseline HbA 1c (%) Mean over time ± SE, percent; mean baseline HbA 1c : 7.4% Placebo-controlled double-blind Open-label extension 0,0-0,4-0.8% HbA 1c reduction at 102 weeks -0,8-1,2 n Treatment duration Weeks Sustained efficacy as measured by coefficient of durability of 0.14% meaning no relevant increase in HbA 1c from Week 24 to Week 102 (p < ) * Open-label extension of 4 double-blind, randomised, controlled trials over 24 weeks. Patients randomised to linagliptin treatment for the first 24 weeks continued on linagliptin for an extension of 78 weeks. Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

60 Conclusion Sustained long-term glycaemic control was maintained for up to 102 weeks (HbA 1c : change from baseline: 0.8%) with either linagliptin monotherapy or linagliptin in combination with other oral glucose-lowering agents. Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

61 H Λιναγλιπτίνη σε αρχικό συνδυασμό με μετφορμίνη Linagliptin in initial combination with metformin: Factorial design study Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

62 Τυχαιοποίηση Σχεδιασμός μελέτης Αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη μελέτη φάσης ΙΙΙ, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Placebo n = 72 Αξιολόγηση καταλληλότητας Εντάχθηκαν: n = 1,770 Ασθενείς χωρίς θεραπεία με από του στόματος αντιδιαβητικό δισκίο Περίοδος έκπλυσης (4 εβδομάδες) Περίοδος Placebo run-in (2 εβδομάδες) Αξιολόγηση καταλληλότητας Αποκλείστηκαν: n = 913 Linagliptin 5 mg 1Χ1 n = 142 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 500 mg 1Χ2 n = 143 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin1,000 mg 1Χ2 n = 143 Metformin 500 mg 1Χ2 n = 144 Ασθενείς που έχουν λάβει 1 από του στόματος αντιδιαβητικό δισκίο Metformin 1,000 mg 1Χ2 n = 147 Σκέλος ανοιχτής ετικέτας λιναγλιπτίνη 2.5 mg 1Χ2 + metformin 1,000 mg 1Χ2 n = 66 Διάρκεια θεραπείας: 24 εβδομάδες Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

63 Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια ένταξης Ασθενείς με ΣΔτ2,πρωτοθεραπευόμενοι ή έχουν λάβει στο παρελθόν αγωγή (όχι περισσότερα από 1 από του στόματος δισκία, σε σταθερή δόση για 10 εβδομάδες πριν τη συγκατάθεση) Περίοδος επιλογής: Ασθενείς υπό θεραπεία 7.0 με 10.5% Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς 7.5 με < 11.0% HbA 1c 7.5 με < 11.0% στην αρχή της ένταξης Ασθενείς με HbA 1c 11% κατάλληλοι για το σκέλος ανοιχτής μελέτης Ηλικία 18 και 80 έτη BMI 40 kg/m 2 Κριτήρια αποκλεισμού ΕΜ, ΑΕΕ ή ΤΙΑ στους προηγούμενους 6 μήνες Ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία Υπερευαισθησία/αλλεργία στη λιναγλιπτίνη, στα έκδοχά της, τη μετφορμίνη ή το εικονικό φάρμακο Θεραπεία με TZD, ανάλογα GLP-1, ινσουλίνη ή φάρμακα κατά της παχυσαρκίας στους προηγούμενους 3 μήνες Κατάχρηση αλκοόλ/ουσιών τους 3 προηγούμενους μήνες Επέμβαση γαστρικής παράκαμψης Αφυδάτωση Ασταθής ή οξεία συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Ιστορικό οξείας ή χρόνιας μεταβολικής οξέωσης Κληρονομική γαλακτική δυσανεξία Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

64 Μεταβολή της HbA 1c από την αρχική κατάσταση, % Ο αρχικός συνδυασμός της λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν ανώτερος από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες Τυχαιοποιημένο σκέλος (διορθωμένο προς το placebo) Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ1 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 500 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 Αρχική HbA 1c, % Ασθενείς, n *** *** Και οι 2 συνδυαστικές αγωγές ήταν ανώτερες από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες μετφορμίνης *** p < , συνδυαστική αγωγή έναντι αντίστοιχης μονοθεραπείας. Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

65 Μεταβολή της FPG από την αρχική κατάσταση, mg/dl Μεταβολή της FPG από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 Τυχαιοποιημένο σκέλος (διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο) Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ2 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 500 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 1Χ2 + MET 1,000 mg 1Χ2 Αρχική FPG, mg/dl Ασθενείς, n ** ** -90 Και τα 2 θεραπευτικά σχήματα ήταν ανώτερα από τα αντίστοιχα μέρη μονοθεραπείας με μετφορμίνη Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

66 Σύνοψη αποτελεσμάτων: Αρχικός συνδυασμός με μετφορμίνη Συνδυασμένη θεραπεία με λιναγλιπτίνη και μετφορμίνη προκαλεί μείωση της HbA 1c από: 1.3% (μετφορμίνη σε μικρή δόση) έως και 1.7% (μετφορμίνη σε υψηλή δόση) Σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο, (HbA 1c 11%), προκαλέι σημαντική μείωση 3.7% Η συνδυαστική θεραπεία είναι ανώτερη από την αντίστοιχη μονοθεραπεία Τα ποσοστά ΑΣ ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας Ο συνδυασμός λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης βελτιώνει σημαντικά τον γλυκαιμικό έλεγχο, χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους, με πολύ μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας και καλή ανεκτικότητα Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

67 Η Λιναγλιπτίνη προστιθέμενη σε θεραπεία με ινσουλίνη διάρκειας 52 εβδομάδων Placebo-controlled study investigating the efficacy and safety of linagliptin on 24-week stable basal insulin background followed by 28-week free insulin titration period Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

68 Τυχαιοποίηση (n = 1,263) Κύριο τελικό σημείο αποτελεσαμτικότητας Κύριο τελικό σημείο ασφάλειας Σχεδιασμός μελέτης Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της Λιναγλιπτίνης σε 1 έτος σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν ελέγχονται επαρκώς με βασική ινσουλίνη με ή χωρίς από του στόματος υπογλυκαιμικά δισκία Ασθενείς που έχουν λάβει σταθερές δόσης βασικής ινσουλίνης ± μετφορμίνης ± πιογλιταζόνη Λιναγλιπτίνη 5 mg qd n = 631 Λιναγλιπτίνη 5 mg qd n = 631 Αξιολόγηση καταλληλότητας Εντάχθηκαν: n = 1,848 Placebo run-in (2 εβδομάδες) Αξιολόγηση καταλληλότητας Αποκλείστηκαν: n = 585 Placebo qd n = εβδομάδες Placebo qd n = εβδομάδες Διάρκεια θεραπείας: 52 εβδομάδες = 24 εβδομάδες σταθερή δόση ινσουλίνης εβδομάδες ελεύθερη τιτλοποίηση ινσουλίνης (στόχος FPG 110 mg/dl) Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

69 Η Λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντική την HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες (κύριο τελικό σημείο) σε ασθενείς υπό σταθερή δόση βασικής ινσουλίνης Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), Εβδομάδα 24 FAS (LOCF) 0, ,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0,8 n = Αρχική κατάσταση HbA 1c, % Placebo ± ± Λιναγλιπτίνη Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο Λιναγλιπτίνη 2 p < Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

70 Η Λιναγλιπτίνη μείωσε την HbA 1c μετά από 24 εβδομάδες (κύριο τελικό σημείο) και διατήρησε τη μείωση στην περίοδο ελεύθερης τιτλοποίησης της ινσουλίνης Μέση (SE) μεταβολή στη HbA 1c στο χρόνο; Ποσοστό, FAS (OC) 0,1 0,0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7-0, Σταθερή δόση ινσουλίνης Ελεύθερη δόση ινσουλίνης Placebo, n Linagliptin, n Εβδομάδες θεραπείας Placebo Linagliptin Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

71 Η Λιναγλιπτίνη παρέχει παρόμοια ποσοστά υπογλυκαιμίας με το εικονικό φάρμακο: (Τα περισσότερα επεισόδια δεν είναι σοβαρά) Ποσοστό ασθενών με οριζόμενα από τους ερευνητές υπογλυκαιμικά επεισόδια 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 32.9% 31.4% Όλα τα υπογλύκαιμικά ΑΣ 25.1% 23.9% Καταγεγραμμένο συμπτωματική ( 70 mg/dl) 14.1% 14.3% Καταγεγραμμένη συμπτωματική (< 54 mg/dl) Placebo Linagliptin 1.1% 1.7% Σοβαρή Ο καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος με τη λιναγλιπτίνη, δεν αυξάνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

72 Σύνοψη της μελέτης: Η λιναγλιπτίνη ως επιπρόσθετη στην ινσουλίνη Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη δείχνει ότι η προσθήκη λιναγλιπτίνης σε βασική ινσουλίνη βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο, χωρίς να αυξάνει τα επεισόδια της υπογλυκαιμίας ή το σωματικό βάρος, με το πλεονέκτημα ότι η δόση της δε χρειάζεται να τροποποιηθεί στους ηλικιωμένους ή σε όσους έχουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

73 Linagliptin in the elderly Efficacy and safety of linagliptin in elderly patients with Type 2 Diabetes Mellitus Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

74 Linagliptin in the elderly Randomization (n=241) Study design Linagliptin in elderly T2DM patients Background metformin ± sulphonylurea ± insulin therapy Placebo (n = 79) Screening Enrolled: 377 Placebo run-in period (2 weeks) Assessment of eligibility Excluded: 136 Treatment duration: 24 weeks T2DM patients aged 70 years with insufficient glycaemic control (HbA 1c 7.0%) Linagliptin 5 mg QD (n = 162) This study was conducted in a clinically relevant population of patients with type 2 diabetes (aged 70 years) with long-standing disease inadequately controlled by common glucose-lowering drugs, including basal insulin Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

75 Linagliptin in the elderly Inclusion and exclusion criteria Inclusion criteria Male and female patients with a diagnosis of T2DM Aged 70 years Stable treatment with metformin and/or a sulphonylurea and/or basal insulin for 8 weeks HbA 1c 7.0% at screening Exclusion criteria Uncontrolled hyperglycaemia MI, stroke or TIA within 3 months prior to informed consent Impaired hepatic function Treatment with glitazones, α-glucosidase inhibitors, glinides, GLP-1 analogues or DPP4 inhibitors within 3 months prior to informed consent Treatment with rapid-acting or pre-mixed insulins Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

76 Demographics and clinical characteristics Linagliptin Placebo n = 162 (100.0) n = 79 (100.0) Sex [male], n (%) 116 (71.6) 49 (62.0) Mean age, years (SD) 74.9 (4.4) 74.9 (4.2) Age group, n (%) <75 years 75 years Race, n (%) Asian African American White Linagliptin in the elderly 91 (56.2) 71 (43.8) 3 (1.9) 2 (1.2) 157 (96.9) 43 (54.4) 36 (45.6) 2 (2.5) 1 (1.3) 76 (96.2) Mean bodyweight, kg (SD) 86.3 (16.4) 84.4 (15.3) Mean BMI, kg/m 2 (SD) 29.6 (4.7) 29.8 (4.5) Renal function, egfr, ml/min/1.73m 2 (MDRD), n (%) Normal, 90 Mild, 60 to <90 Moderate, 30 to <60 Severe, <30 36 (22.2) 83 (51.2) 41 (25.3) 2 (1.2) 15 (19.0) 42 (53.2) 21(26.6) 1 (1.3) Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

77 Linagliptin Placebo n = 160 (100.0) n = 78 (100.0) Mean HbA 1c, % (SD) 7.8 (0.8) 7.7 (0.7) Mean HbA 1c, % (SD) HbA 1c <7% 2 HbA 1c 7% and <8% HbA 1c 8% and <9% HbA 1c 9% 11 (6.9) 91 (56.9) 45 (28.1) 13 (8.1) 6 (7.7) 52 (66.7) 15 (19.2) 5 (6.4) Mean fasting plasma glucose, mmol/l (SD) 8.5 (1.6) 8.0 (1.6) Time since diagnosis of T2DM, n (%) 1 year >1 to 5 years >5 to 10 years >10 years Linagliptin in the elderly Demographics and clinical characteristics 1 3 (1.9) 20 (12.5) 48 (30.0) 89 (55.6) 0 7 (9.0) 29 (37.2) 42 (53.8) This study was conducted in a clinically relevant population of patients with type 2 diabetes (aged 70 years) with long-standing disease inadequately controlled by common glucose-lowering drugs, including basal insulin Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

78 Linagliptin in the elderly Concomitant use of oral glucose-lowering drugs at baseline Linagliptin Placebo n = 160 (100.0) n = 78 (100.0) Concomitant oral glucose-lowering drugs, n (%) Metformin 43 ( 26.9) 21 ( 26.9) Metformin + sulphonylurea 64 ( 40.0) 36 ( 46.2) Metformin + sulphonylurea + AGI 1 ( 0.6) 0 ( 0.0) Metformin + sulphonylurea + insulin 9 ( 5.6) 0 ( 0.0) Metformin + meglitinide 1 ( 0.6) 0 ( 0.0) Metformin + insulin 15 ( 9.4) 12 ( 15.4) Sulphonylurea 16 ( 10.0) 6 ( 7.7) Sulphonylurea + insulin 4 ( 2.5) 1 ( 1.3) Insulin 7 ( 4.4) 2 ( 2.6) Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

79 Patients (n) Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382: Linagliptin in the elderly Baseline disease-related characteristics and comorbidities 1 Glycaemia Diabetes duration Comorbidities Medication burden , , ,8 87,1 73,1 86,3 62, ,8 28, ,6 0 There was a high prevalence of long-standing diabetes, CVD, renal impairment, use of insulin or sulphonylureas, and use of concomitant drugs and polypharmacy. 7

80 Linagliptin in the elderly Linagliptin significantly reduced HbA 1c and FPG 1 Change from baseline, placebo-corrected Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected 0,2 HbA 1c, % 0,04 1 FPG, mmol/l 0,1 0,56 0 0,5-0,1-0,2 0-0,3-0,5-0,4-0,5-1 -0,59-0,6-1,5-0,7-1,15-0,61-0,8-0,64-2 n p value < < Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

81 Linagliptin in the elderly Linagliptin significantly reduced HbA 1c in patients above and below 75 years Change from baseline HbA 1c by age, placebo-corrected 0,4 <75 years 75 years 0,1 0,2 0-0,2-0,01-0,4-0,6-0,8-0,59-0,58-0,62-1 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected -0,73 n p value < < Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

82 Linagliptin in the elderly Linagliptin significantly reduced HbA 1c in patients with impaired renal function Change from baseline HbA 1c by renal function, placebo-corrected 1 egfr, 90mL/min per 1 73 ml egfr, 60 to <90 ml/min per 1 73 ml egfr, 30 to <60 ml/min per 1 73 ml egfr, <30 ml/min per 1 73 ml 0,5 0,12 0,23 0-0,06-0,05-0,5-1 -0,44-0,39-0,62-0,74-0,7-0,64-0,51-1,5 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected2-2 n ,73 p value < Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

83 Investigator-defined hypoglycaemia (% patients with 1 episode) Linagliptin in the elderly Hypoglycaemic adverse events were comparable between the linagliptin and the placebo group 1 Placebo 30,5 24,1 16,5 16,7 14,9 16,3 Linagliptin 0 4,4 42,9 36,4 Overall Without SU With SU With Metformin With Insulin Patients with hypoglycaemia Total number of patients Hypoglycaemia was the most common adverse event in both groups, but did not differ between groups (24 1% [39] in the linagliptin group, 16 5% [13] in the placebo group; odds ratio 1 58, 95% CI , p=0 2083). The slightly higher overall incidence of hypoglycemia was mainly because of increased incidence in the group with sulphonylurea background. 1. Confirmed plasma glucose concentration of 3.9 mmol/l or less, or symptoms attributed to hypoglycaemia, or both. Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

84 Linagliptin did not affect renal function in elderly patients Mean GFR 1 (ml/min per 1.73m 2 ) Linagliptin in the elderly Week Placebo Linagliptin 5 mg QD No clinically relevant changes in renal function Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

85 Linagliptin in the elderly Study summary: Linagliptin in the elderly Efficacy and safety of linagliptin in T2DM patients aged 70 years, with insufficient glycaemic control In elderly patients with type 2 diabetes, with typical characteristics as seen in clinical practice (e.g., long-standing disease, renal impairment etc), linagliptin was efficacious in lowering glucose with a safety profile similar to placebo Clinically significant reduction in HbA 1c of 0.64% (placebocorrected) regardless of age, duration of diabetes or background therapy Hypoglycaemia was the most common adverse event in both groups, but did not differ between groups Hypoglycaemia was increased only with concomitant sulphonylureas, providing further evidence that sulphonylureas should be used with caution in elderly patients Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

86 Linagliptin in patients with severe Renal Impairment (RI) Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

87 Randomization Linagliptin in patients with severe RI: Study design Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment Placebo n = 65 Assessment of eligibility Enrolled: n = 307 Patients pretreated with insulin, sulphonylurea, and/or other oral antidiabetic drugs Placebo run-in period (2 weeks) Assessment of eligibility Excluded: n = 174 Note: First 12 weeks unchanged background medication; after Week 12, free background Linagliptin 5 mg n = 68 Treatment duration: 52 weeks (interim analysis for primary endpoint after 12 weeks) McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

88 Linagliptin in patients with severe Renal Impairment (RI) Inclusion and exclusion criteria Inclusion criteria Male and female T2DM patients On stable ( 8 weeks) glucose-lowering therapy (treated with SU and/or insulin) GFR< 30 ml/min (calculated using the MDRD equation). Not presently on any form of chronic dialysis HbA 1c at screening: HbA 1c > 7.0 to 10.0% Age 18 and < 80 years at screening BMI 45 kg/m 2 at screening Exclusion criteria MI, stroke or TIA within 6 months prior to informed consent Requiring acute dialysis in past 3 months Impaired hepatic function; liver function tests > 3 times the upper limit of normal Treatment with any other glucose-lowering drug other than insulin/sulphonylurea within 3 months prior to informed consent Current treatment with systemic steroids at time of informed consent or change in dosage of thyroid hormones within 6 weeks prior to informed consent Renal transplant recipient Unstable or acute congestive heart failure McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

89 Linagliptin in patients with severe Renal Impairment (RI) HbA 1c reductions maintained over 52 weeks 0.2 Placebo (n = 62) Linagliptin (n = 66) % -0.72% Treatment duration (weeks) 0.7% adjusted mean HbA 1c change versus baseline at 52 weeks (p < ) McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

90 Change from baseline (%) Linagliptin in patients with severe Renal Impairment (RI) Up to 0.9% HbA 1c reductions from baseline after 52 weeks in poorly controlled patients with baseline HbA 1c 8% All patients Patients with baseline HbA 1c 8.0% Linagliptin Placebo Linagliptin Placebo Baseline HbA 1c (%) Patients, n * ** McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

91 Linagliptin in patients with severe Renal Impairment (RI) egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) Renal safety: Renal function remained unchanged over the entire treatment period with linagliptin 32 Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Baseline Treatment duration (weeks) McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

92 Study summary: Linagliptin in severe renal impairment Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment This is the first trial evaluating the safety and efficacy of a dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) inhibitor exclusively in patients with severe renal impairment HbA 1c reductions are sustained over 52 weeks (change from baseline after 52 weeks, 0.71%) Background insulin use was also reduced in the linagliptin group Higher rates of hypoglycaemia with linagliptin were mainly asymptomatic or of mild intensity and may be explained by the background treatment, which was insulin for the vast majority McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

93 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία: συγκεντρωτική ανάλυση Effect of linagliptin on albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with Type 2 Diabetes and renal dysfunction Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

94 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία Λευκωματουρία, διαβητική νεφροπάθεια και αγγειακός κίνδυνος Η διαβητική νεφροπάθεια αποτελεί ένα από τα κύρια αίτια νεφρικής ανεπάρκειας στις αναπτυγμένες χώρες Η λευκωματουρία αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για αγγειακή βλάβη: Η ανάπτυξη λευκωματουρίας αποτελεί ένα κύριο στάδιο στην εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας και ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα εξελισσόμενης νεφρικής νόσου Η λευκωματουρία αποτελεί προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου τόσο στους ασθενείς με ΣΔτ2 όσο και στο γενικό πληθυσμό 39% των ασθενών με ΣΔτ2 έχουν μικρολευκωματινουρία (UACR 30 με 300 mg/g Cr) και 10% έχουν μακρολευκωματινουρία (UACR 300 to 3000 mg/g Cr) Η συνιστώμενη θεραπεία για τη ΧΝΑ συμπεριλαμβάνει τη χορήγηση RAAS, αλλά πολλοί ασθενείς με ΣΔτ2 έχουν σημαντική υπολειπόμενη λευκωματουρία και εξελίσσεται η πάθησή τους σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου (E.S.R.D.). Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

95 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία Σκεπτικό της μελέτης Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι οι θεραπείες που βασίζονται σε ινκρετίνες, πιθανώς να έχουν νεφρικά οφέλη. (in vitro) Η Λιναγλιπτίνη μαζί με Τελμισαρτάνη, συνεργικά μείωσαν την λευκωματουρία σε πειραματικό μοντέλο ποντικών με νεφρική αγγειακή βλάβη. Αυτές οι δράσεις ήταν ανεξάρτητες από οποιαδήποτε μεταβολή στo μεταβολισμό της γλυκόζης (αποτελέσματα in vitro). Κλινικές αποδείξεις σχετικά με τις νεφρικές δράσεις των θεραπειών βασισμένων σε ινκρετίνες σε ασθενείς με ΣΔτ2 είναι λίγες Δεδομένα UACR, ένας τρόπος υπολογισμού της πρωτεϊνουρίας, συχνά συλλέγονται κατά τη διεξαγωγή μελετών του διαβήτη Συγκεντρωτικά δεδομένα από μεμονωμένες μελέτες αυξάνουν την ισχύ (στατιστική), επιτρέποντας περαιτέρω διερευνητικές αναλύσεις Αυτή η ανάλυση, συγκέντρωσε UACR δεδομένα από 4 ανεξάρτητες μελέτες Φάσης ΙΙΙ, προκειμένου να ελέγξει την υπόθεση ότι η λιναγλιπτίνη θα μπορούσε να μειώσει την λευκωματουρία σε ασθενείς με ΣΔτ2 και νεφρική δυσλειτουργία. Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

96 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία Σχεδιασμός μελέτης: Ένταξη ασθενών και ανάλυση Συνολικός πληθυσμός n = 2,472 Βασική κατάσταση: 30 <UACR 3,000 mg/g Cr egfr 30 ml/min / 1.73 m 2 n = 564 Αποκλείστηκαν (n = 1,908) Αρχική UACR 30 mg/g Cr Αρχική UACR >3,000 mg/g Cr Αρχικό egfr <30 Χωρίς τιμή UACR Συνολικός πληθυσμός με σταθερή θεραπεία α-μεα/arb* n = 217 Αποκλείστηκαν (n = 347) Χωρίς α-μεα/arb στην αρχική κατάσταση Μη σταθερή αγωγή με α-μεα/arb Placebo n = 55 Λιναγλιπτίνη n = 162 Κύριο τελικό σημείο: Ποσοστό μεταβολής στο γεωμετρικό μέσο UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

97 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία Ποσοστιαία μεταβολή της UACR Ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 12 και 24 Προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος (95% CI) Εβδομάδα 12 Εβδομάδα * -32* Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -25% (95% CI -46 to 3), p = Placebo Λιναγλιπτίνη διορθωμένο προς το εικονικό φάρμακο: -28% (95% CI -47 to -2), p = Linagliptin n Μετά από 24 εβδομάδες, η ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση, ήταν σημαντικά μεγαλύτερη με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο; η μεταβολή στην UACR ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της γλυκόζης Το μέγεθος της επίδρασης στη μείωση της πρωτεϊνουρίας από τη λιναγλιπτίνη, φάνηκε μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας *p < 0.05 έναντι αρχικής κατάστασης. Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

98 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο UACR: διαστρωματωμένη ανάλυση Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή της UACR από την αρχική κατάσταση στις 24 εβδομάδες Προσαρμοσμένος* γεωμετρικός μέσος (95% CI) Μείωση στην UACR Αύξηση στην UACR -44% -32% -18% -50% -32% -9% -44% -29% -10% -48% -32% -10% Λευκοί ασθενείς Ασιάτες ασθενείς Μέση αρχική HbA 1c <8.25% Μέση αρχική HbA 1c 8.25% -46% -31% -46% -30% -11% -9% Μέση αρχική ΣΑΠ<137.4 mmhg Μέση αρχική ΣΑΠ mmhg Μεταβολή στη UACR (%) 0 Χωρίς στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ της επίδρασης της θεραπείας και της φυλής, αρχικής κατάστασης HbA 1c και αρχικής κατάστασης ΣΑΠ Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

99 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία Συμπέρασμα Η λιναγλιπτίνη μείωσε σημαντικά την λευκωματουρία από την αρχική κατάσταση κατά 28% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας. Οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης ή της HbA 1c δεν επηρέασαν την επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μείωση της λευκωματουρίας. Αυτή η ανάλυση υποδηλώνει ότι η λιναγλιπτίνη πιθανώς να έχει άμεσες δράσεις στους νεφρούς των ασθενών με ΣΔτ2, κάτι που θα πρέπει να ελεγχθεί με προοπτικές μελέτες Η μελέτη MARLINA (NCT ) έχει σχεδιαστεί ειδικά για την αξιολόγηση αυτής της υπόθεσης Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

100 Λιναγλιπτίνη και Λευκωματουρία: Pooled Analysis 13 μελετών Kidney Disease End Points in a Pooled Analysis of Individual Patient Level Data From a Large Clinical Trials Program of the Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Linagliptin in Type 2 Diabetes Mark E. Cooper: Am J Kidney Dis. 2015;

101 Λιναγλιπτίνη και Λευκωματουρία: Pooled Analysis 13 μελετών Study Design: Individual patient-level data pooled analysis of 13 phase 2 or 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trials of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor linagliptin. Setting & Participants: Participants who participated in any of 13 randomized clinical trials and fulfilled predefined inclusion/exclusion criteria, such as being drug-naïve (HbA1c 7,0%-11,0%) or being on background glucose-lowering therapy (HbA1c 6,5%-10,5%). Intervention: Of 5,466 consenting individuals with inadequately controlled type 2 diabetes, 3,505 received linagliptin, 5mg/d, and 1,961 received placebo. Mark E. Cooper: Am J Kidney Dis. 2015;

102 Λιναγλιπτίνη και Λευκωματουρία: Pooled Analysis 13 μελετών Mark E. Cooper: Am J Kidney Dis. 2015;

103 Λιναγλιπτίνη και Λευκωματουρία: Pooled Analysis 13 μελετών Mark E. Cooper: Am J Kidney Dis. 2015;

104 Λιναγλιπτίνη και Λευκωματουρία: Pooled Analysis 13 μελετών Limitations: Retrospective and hypothesis-generating study involving short- to midterm clinical trials. Conclusions: Linagliptin was not associated with increased kidney disease risk in patients with type 2 diabetes. The potential of this drug to improve kidney disease outcomes warrants further investigation Η μελέτη CARMELINA (NCT ) θα διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, τόσο στις καρδιαγγειακές όσο και στις νεφρικές μικροαγγειακές εκβάσεις Mark E. Cooper: Am J Kidney Dis. 2015;

105 MARLINA-T2D Effects of Linagliptin on Glycaemic Control and Albuminuria in Type 2 Diabetes The MARLINA-T2D Trial Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

106 MARLINA-T2D To prospectively investigate the glycemic and renal effects of linagliptin in T2DM patients with inadequate glycemic control, renal dysfunction, and receiving ACE inhibitors or ARBs (the standard of care for CKD in T2DM patients). Primary endpoint: the change in HbA1c from baseline to Week 24. Key secondary endpoint: the time-weighted average of percentage in UACR from baseline over the 24 weeks of treatment. Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

107 Follow-up MARLINA-T2D included patients with T2D and albuminuria on stable RAAS blockade Study design: Randomised, double-blind, placebo-controlled Linagliptin 5 mg/day Plus background therapy Screening Placebo run-in R Placebo Plus background therapy Visit Day -14 Day EOT+4 R Randomisation at Visit 3.1 Study week EOT Major inclusion criteria: Patients with T2D; HbA 1c %, age years BMI <40 kg/m2 egfr > 30 ml/min/1.73m2 UACR mg/gcr or albuminuria >30 mg/l of urine or >30 μg/min (in the previous 12 months or at screening) Stable dose of single ACE inhibitor or ARB Background therapy: Drug-naive or receiving 2 OADs and/or basal insulin Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

108 Patients, % MARLINA-T2D At baseline, most patients (74%) had microalbuminuria (UACR mg/gcr) but preserved renal function Baseline egfr and UACR categories ,8 49,4 egfr (treated set*) UACR (FAS ) Linagliptin (n=182) Placebo (n=178) 29,7 27,0 13,7 21,9 2,7 1,7 6,1 5,7 Linagliptin (n=180) Placebo (n=174) 74,473,0 19,421, to <90 30 to <60 <30 <30 30 to < egfr (CKD-EPI, cystatin C), ml/min/1.73 m 2 UACR (mg/gcr) Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

109 MARLINA-T2D Adjusted geometric means for time-weighted average of % change from baseline in UACR in subgroups at Week 24, FAS (LOCF)* Number of patients Adjusted Linagliptin Placebo gmean Ratio 95% CI p-value Interaction p-value All patients , Baseline HbA 1c <8.5% Baseline HbA 1c 8.5% Baseline UACR <300 mg/gcr Baseline UACR 300 mg/gcr , , , , Asian , White , ,0 0,5 1,0 1,5 Favours linagliptin Favours placebo No significant difference between linagliptin and placebo in change in UACR from baseline across subgroups Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

110 Patients, % MARLINA-T2D Distribution of UACR change from baseline at Week 24 by UACR response categories, FAS (OC-ROC)* Responders 43.9 (79/180) 32.2 (56/174) Odds ratio: % CI: 1.04, 2.68; p= Linagliptin Placebo Non-responders 46.6 (81/174) 37.2 (67/180) (17/180) (11/174) (18/174) (8/180) >20% decrease 10-20% decrease <10% decrease Increase UACR response 70% higher rate of achieving a meaningful response (>20% decrease in UACR from baseline) with linagliptin than with placebo Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

111 MARLINA-T2D Conclusion: No significant difference between linagliptin and placebo in change in UACR from baseline Η μελέτη CARMELINA (NCT ) θα διερευνήσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, τόσο στις καρδιαγγειακές όσο και στις νεφρικές μικροαγγειακές εκβάσεις Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

112 Cardiovascular safety of linagliptin in patients with Type 2 Diabetes Cardiovascular safety of linagliptin in Type 2 Diabetes: A comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

113 Cardiovascular safety of linagliptin in patients with Type 2 Diabetes Study selection and endpoints Pre-specified patient-level pooled analysis of all available 12-week, double-blind, randomised, controlled trials of linagliptin versus placebo/active treatment (19 trials, 9459 subjects) Primary endpoint: Composite of prospectively adjudicated CV death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke and hospitalisation for unstable angina (4P-MACE) Hospitalisation for CHF was also evaluated; adjudication of CHF was introduced during the Phase III program (8 trials; 3314 subjects) Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

114 Cardiovascular safety of linagliptin in patients with Type 2 Diabetes Overall risk is similar for primary, secondary, and tertiary individual CV endpoints with linagliptin versus total comparators * Primary end point Cox HR (95% CI) CV death, MI, stroke or UAP with hospitalisation 0.78 ( ) Secondary endpoints CV death, stroke or MI 0.74 ( ) All major CV events 0.82 ( ) FDA-custom MACE 0.70 ( ) Tertiary endpoints Significantly reduced HR for stroke and TIA favouring linagliptin compared with total comparators CV death 1.04 ( ) Non-fatal MI 0.86 ( ) Non-fatal stroke 0.34 ( ) TIA 0.09 ( ) UAP with hospitalisation 1.08 ( ) Hospitalisation for CHF 1.04 ( ) Total mortality 0.89 ( ) Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

115 Cardiovascular safety of linagliptin in patients with Type 2 Diabetes Conclusions: Linagliptin is not associated with increased CV risk versus pooled active comparators or placebo in patients with T2DM. Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

116 CARMELINA TM is evaluating the effect of linagliptin on CV and renal outcomes Inclusion criteria T2D with HbA1c 6.5% and 10.0% Stable background glucose-lowering medication, excluding GLP-1, DPP4s, SGLT2s High risk of CV events Linagliptin 5 mg Primary CV endpoint: Time to first occurrence of primary composite endpoint CV death (including fatal stroke and fatal MI) Nonfatal MI Nonfatal stroke Hospitalisation for unstable angina pectoris N=8,300 Placebo Renal endpoint: Time to first occurrence of the composite endpoint Renal death Sustained ESRD Sustained decrease of 50% egfr Approx. 4-year follow-up This study addresses the CV safety requirements from the FDA ClinicalTrials.gov NCT

117 120 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης H2H study linagliptin versus glimepiride on metformin background over 2 years Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

118 121 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης Τυχαιοποίηση Σχεδιασμός μελέτης Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη μελέτη μη-κατωτερότητας, της λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη, διάρκειας 2 ετών Ασθενείς με προηγούμενη αγωγή μετφορμίνης Λιναγλιπτίνη 5 mg/ημέρα n = Αξιολόγηση καταλληλότητας Εντάχθηκαν: n = 2,283 Περίοδος έκπλυσης (4 εβδομάδες) Ασθενείς με προηγούμενη αγωγή μετφορμίνης και κάποιο άλλο αντιδιαβητικό δισκίο Placebo run-in (2 εβδομάδες) Αξιολόγηση καταλληλότητας Αποκλείστηκαν: n = 731 Γλιμεπιρίδη 1 4 mg/ημέρα n = 775 Διάρκεια θεραπείας: 104 εβδομάδες Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

119 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης Στην ομάδα πλήρους ανάλυσης, (FAS), η μη-κατωτερότητα της λιναγλιπτίνης VS της γλιμπερίδης, επετεύχθη 1 (1/2) Προσαρμοσμένη 1 μέση (SE) HbA 1c (%), FAS (LOCF) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη HbA 1c, % Λιναγλιπτίνη + Μετφορμίνη (n = 764) Γλιμεπιρίδη + Μετφορμίνη (n = 755) Αρχική 7.69 ± ± 0.03 Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) Διαφορά στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή [97.5% CI] 0.20 [0.09, 0.30] 1 1. Μη-κατωτερότητα στο αποτέλεσμα της θεραπείας έχει υπολογιστεί βάσει ενός προκαθορισμένου περιθωρίου HbA 1c 0.35%; p = Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

120 Τόσο η λιναγλιπτίνη όσο και η γλιμπερίδη έχουν καλύτερη αποτελεσματικότητα στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στην αγωγή της μελέτης Μεταβολή HbA 1c στα 2 χρόνια Προσαρμοσμένη 1 μέση τιμή στο χρόνο ± SE (%) Μέση (± SE) HbA 1c (%) 7.5 Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) Ομάδα που ολοκλήρωσε: Λιναγλιπτίνη n = 233, Γλιμεπιρίδη n = 271 Μέση αρχική HbA 1c : 7.17% (λιναγλιπτίνη), 7.31% (γλιμεπιρίδη) Ανάλυση εκ των υστέρων (post-hoc)completers cohort (CC): Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις 104 εβδομάδες θεραπείας στο FAS χωρίς σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου, που δεν έλαβαν θεραπεία διάσωσης και πέτυχαν τους προκαθορισμένου στόχους HbA 1c. 2 Συμπεριλήφθησαν όλες οι παρατηρημένες περιπτώσεις (observed cases). 1. To μοντέλο συμπεριλαμβάνει τη θεραπεία, αρχική HbA 1c και τον αριθμό των προηγούμενων από του στόματος αντιδιαβητικών φαρμάκων. 2. Όπως έχει περιγραφθεί από Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010;64: Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

121 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης Σημαντική σχετική μείωση βάρους και μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (1/2) Μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική κατάσταση ± SE Kg - FAS (LOCF) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη εβδομάδες Αριθμός ασθενών Αριθμός ασθενών με υπογλυκαιμία (% του συνόλου) Ασθενείς με σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια (% των ασθενών με υπογλυκαιμία) Επίπτωση υπογλυκαιμίας Ποσοστό ασθενών Θεραπευμένη ομάδα 0 Γλιμεπιρίδη (36) 12 (4) Λιναγλιπτίνη (7) 1 (2) 4.8x μικρότερη Σημαντική σχετική απώλεια βάρους με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) Σημαντικά μικρότερη επίπτωση της υπογλυκαιμίας με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη (p < ) Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

122 Ασθενείς (%) Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης Ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τη σύνθετη έκβαση της HbA 1c < 7% χωρίς υπογλυκαιμία και χωρίς αύξηση βάρους στα 2 χρόνια OR 3.86 (95% CI: 2.63, 5.68) p < ,9 Γλιμεπιρίδη (n = 271) 54,1 Λιναγλιπτίνη (n = 233) Στην ομάδα που ολοκλήρωσε, η λιναγλιπτίνη ήταν περισσότερο αποτελεσματική από τη γλιμεπιρίδη στην επίτευξη του στόχου HbA 1c χωρίς δυσάρεστα ΑΣ Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

123 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης Relative risk of cardiovascular events, independently adjudicated by a clinical event committee in the treated set of patients Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

124 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης Περίληψη της μελέτης: μελέτη άμεσης σύγκρισης λιναγλιπτίνης έναντι γλιμεπιρίδης σε υπόβαθρο μετφορμίνης σε περίοδο 2 ετών Η Λιναγλιπτίνη παρέχει παρόμοιες μακροπρόθεσμες βελτιώσεις στο γλυκαιμικό έλεγχο όπως η γλιμεπιρίδη 4.8-φορές λιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη Σημαντική σχετική μείωση του σωματικού βάρους 2.7 kg σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη Σημαντικά περισσότεροι ασθενείς επιτυγχάνουν HbA 1c < 7.0% χωρίς υπογλυκαιμία και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους 54% σημαντική σχετική μείωση κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάντα σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

125 4-week follow-up period CAROLINA is the first DPP-4 inhibitor, active-comparator CV outcome trial Multicentre, randomised, double-blind, active-controlled trial 2 4 weeks Linagliptin 5 mg/day Screening Placebo run-in 1:1 Randomisation* Glimepiride 1 4 mg/day* Event-driven Study medication given on top of stable background glucose-lowering therapy Investigators encouraged to treat all other CV risk factors in accordance with local guidelines *Starting dose of 1 mg/day up-titrated at 4-week intervals during the first 16 weeks to a maximum of 4 mg/day Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

126 CAROLINA study Key inclusion criteria Patients with T2D were eligible for inclusion if they met both glycaemic and CV risk criteria Glycaemic inclusion criteria A. HbA1c % if treatment-naïve OR treated with metformin and/or α-gi B. HbA1c % if SU/glinide monotherapy OR SU/glinide + metformin/α-gi ( 5 years) CV risk inclusion criteria One or more of the following: A. Previous vascular disease B. Evidence of vascularrelated end-organ damage C. Age 70 years D. 2 CV risk factors (smoking, hypertension, T2D duration >10 years, dyslipidaemia) Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

127 CAROLINA study The trial population are at increased CV risk or have established CV complications Clinical characteristics and CV risk of the study participants at baseline Baseline demographics Age (mean) 64 years Age 75 years 14% Male 60% White 73% T2D baseline characteristics T2D duration (median) Duration 5 years 6.2 years 40.6% HbA1c (mean) 7.2% HbA1c 8.0% 9.4% Drug-naïve 9.2% Metformin background 82.5% Insulin background 0% CV risk at baseline Previous CV complications Multiple CV risk factors 34.5% 37.3% Statin therapy 64.1% Antihypertensive therapy Blood pressure (mean) 136/79 mmhg LDL-C (mean) 87.7% 95 mg/dl egfr >60 ml/min/1.73 m % Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:164 egfr 30 <60 ml/min/1.73 m % 131

128 CAROLINA is designed to test superiority of linagliptin versus glimepiride Primary outcome: time to the first occurrence of any of the following adjudicated components of the primary composite endpoint 1. CV death (including fatal stroke and fatal MI) 2. Non-fatal MI (excluding silent MI) 3. Non-fatal stroke Key secondary outcomes 4P-MACE (composite of 3P-MACE plus time to first occurrence of hospitalisation for unstable angina) Proportion of patients on treatment and maintaining HbA1c 7.0% at final visit Without the need for rescue medication, moderate or severe hypoglycaemic episodes and >2% weight gain between end of titration and final visit Without the need for rescue medication and >2% weight gain between end of titration and final visit Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

129 CAROLINA study The primary composite endpoint was revised from 4P-MACE to 3P-MACE in 2016 Original endpoint Revised endpoint 4P-MACE 3P-MACE CV death Non-fatal MI Non-fatal stroke CV death Non-fatal MI Non-fatal stroke HUA 3P-MACE, 3-point major adverse CV event; 4P-MACE, 4-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; HUA, hospitalisation for unstable angina; MI, myocardial infarction Data on file, Boehringer Ingelheim 2016 Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

130 CAROLINA study As events will take longer to accrue, the expected trial completion date has changed The new primary composite endpoint includes 3 rather than 4 components, which means it will take longer to accrue the pre-specified 631 events needed to show a difference between treatment arms There is no impact on the statistical power of the trial to demonstrate superiority, as this is determined by the total number of events The expected trial completion date is now 2019* *Estimated completion date; final completion date will depend on the event accrual rate Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

131 Σας ευχαριστώ.

132 Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη μετφορμίνη Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη σε θεραπεία μετφορμίνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

133 Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Επιλογή ορισμένων Κριτήρια ένταξης Ασθενείς με ΣΔτ2 Ανεπαρκής γλυκαιμικός έλεγχος με μετφορμίνη ( 1,500 mg/ημέρα); Επίπεδα HbA 1c 7.0% HbA 1c 10.0% για ασθενείς που λαμβάνουν μόνο μετφορμίνη ή 6.5% με 9.0% για ασθενείς που έχουν λάβει στο παρελθόν επιπλέον από του στόματος αγωγή Ηλικία 18 και 80 ετών BMI 40 kg/m 2 Κριτήρια αποκλεισμού ΕΜ, ΑΕΕ ή TIA εντός 6 μήνου πριν την συγκατάθεση Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία; Ηπατικές δοκιμασίες > 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό Χρήση rosiglitazone, pioglitazone, ανάλογα GLP-1, ινσουλίνης ή φάρμακα κατά της παχυσαρκίας εντός 3 μηνών από την συγκατάθεση Κατάχρηση αλκοόλ/ουσιών εντός 3 μηνών από τη συγκατάθεση Συμμετοχή σε άλλη μελέτη μέχρι πριν από 2 μήνες από τη συγκατάθεση Αγωγή με στεροειδή BMI, Δείκτης μάζας σώματος; ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου; ΣΔτ2, Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2; TIA, παροδικό ΑΕΕ; TZD, thiazolidinedione. Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

134 Δημογραφικά χαρακτηριστικά Μέση τιμή Λιναγλιπτίνη 5 mg + Μετφορμίνη (n = 523) Placebo + Μετφορμίνη (n = 177) Ηλικία [έτη] (SD) 56.5 (10.1) 56.6 (10.9) Βάρος [kg] (SD) 82.2 (17.2) 83.3 (16.6) BMI [kg/m 2 ] (SD) 29.9 (4.8) 30.1 (5.0) HbA 1c [%] (SD) (0.9) 8.0 (0.9) FPG [mmol/l] (SD) (2.4) 9.4 (2.3) Φύλο[n] (%) Άνδρας 278 (53) 101 (57) Γυναίκα 245 (47) 76 (43) Προηγούμενα αντιδιαβητικά φάρμακα [n] (%) Μόνο μετφορμίνη 351 (68) 121 (69) Μετφορμίνη + 1 ακόμα 162 (32) 54 (31) Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στην αρχική κατάσταση 1. Placebo + μετφορμίνη, n = 175; λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη, n = 513 (FAS). 2. Placebo + μετφορμίνη, n = 159; λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη, n = 495 (FAS). Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

135 Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη στη Μετφορμίνη: Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με υψηλότερη αρχική τιμή HbA 1c Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο, προσαρμοσμένη HbA 1c (%), μέση (SE) μεταβολή από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 0,0-0,2-0, ,6-0,8 *** *** *** *** -1,0 ***p < Αρχική HbA 1c 7.5% 7.5 8% % 9.0% n Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

136 Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο προσαρμοσμένη μέση μεταβολή στο HOMA-%B [(mu/l) (mmol/l)] από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 Προσαρμοσμένη προς το εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή στο C-peptide (pmol/l) από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24 Η Λιναγλιπτίνη βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων ως προσθήκη στη μετφορμίνη Λιναγλιπτίνη 5 mg ως προσθήκη στη μετφορμίνη, βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων μετά από 24 εβδομάδες 1 Δράση της λιναγλιπτίνης ως προσθήκη σε μετφορμίνη στον HOMA-%B Δράση της λιναγλιπτίνης ως προσθήκη σε μετφορμίνη, στο πεπτίδιο-c Λιναγλιπτίνη: +1.2 mu/mmol Placebo: 10.7 mu/mmol p = 0.12 (NS) Λιναγλιπτίνη: 64.1 pmol/l Placebo: pmol/l p = % μείωση του πεπτιδίου-c 2 1. Όλα τα δεδομένα είναι διορθωμένα προς το εικονικό φάρμακο μέση μεταβολή ± SE. Μεταβολή από την αρχική κατάσταση την εβδομάδα 24. FAS LOCF. 2. Σχετική μεταβολή με τη λιναγλιπτίνη σε σύγκριση με την αρχική κατάσταση (διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο). Σημείωση: Αρχική HOMA-%B: 49.7 (mu/l)/mmol/l) ομάδα λιναγλιπτίνης; 48.3 (mu/l)/mmol/l) ομάδα placebo. Αρχικό C-peptide: (pmol/l) ομάδα λιναγλιπτίνης; (pmol/l) ομάδα placebo. Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

137 Ασφάλεια και ανεκτικότητα(1/2) Συνολική επίπτωση ΑΣ παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου Ανεπιθύμητα Συμβάντα (ΑΣ), % Λιναγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη (n = 523) Placebo + μετφορμίνη (n = 177) Αριθμός ασθενών Ασθενείς με οποιοδήποτε ΑΣ Ασθενείς με σοβαρά ΑΣ Ασθενείς με ΑΣ που οδηγούν σε διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου Ασθενείς με AΣ σχετιζόμενα με την αγωγή, καθορισμένα από τους ερευνητές Παθήσεις αίματος και λέμφου Παθήσεις οφθαλμών Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Μεταβολισμός και παθήσεις θρέψης Παθήσεις νευρικού συστήματος Αγγειακές παθήσεις Μία σοβαρή πάθηση (βρογχική υπεραντιδραστικότητα) θεωρήθηκε σχετιζόμενη με το φάρμακο από τους ερευνητές. 2. Πέντε περιστατικά σχετίστηκαν με ζαλάδα. Σημείωση: Κάποιοι ασθενείς βρίσκονται σε περισσότερες της μίας κατηγορίες. Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74; Taskinen MR, et al. ADA 2010, Abstract 579-P.

138 Ασφάλεια και ανεκτικότητα (2/2) Επεισόδια υπογλυκαιμίας αναφέρθηκαν σε: Πέντε ασθενείς (2.8%) στην ομάδα placebo + μετφορμίνη Τρεις ασθενείς (0.6%) στην ομάδα λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη Στην ομάδα λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη, 2 από τα συμβάντα θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενα με την αγωγή από τους ερευνητές Χωρίς πολύ σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια Σωματικό βάρος: Η μεταβολή από την αρχική κατάσταση την 24 η εβδομάδα ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας ( 0.5 kg placebo; 0.4 kg λιναγλιπτίνη) Πηγή: Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74.

139 Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε Μετφορμίνη(ΜΕΤ) και Σουλφονυλουρία (SU) Linagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea in Type 2 Diabetes Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

140 Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια Ένταξης Άνδρες και Γυναίκες με ΣΔτ2 Ηλικία 18 και 80 έτη BMI 40 kg/m 2 HbA 1c 7.0% και 10.0% παρόλο που λαμβάνουν συνολική ημερήσια δόση 1500 mg μετφορμίνης (ή τη μέγιστη ανεκτή δόση, αν μικρότερη), και τη μέγιστη ανεκτή δόση σουλφονυλουρίας Κριτήρια αποκλεισμού Κλινικές καταστάσεις οι οποίες κατά τη γνώμη του ερευνητή θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη συμμετοχή και ασφάλεια του ασθενούς. ΕΜ, ΑΕΕ, ΤΙΑ τους τελευταίους 6 μήνες πριν την ένταξη Επηρεασμένη ηπατική λειτουργία Νεφρική ανεπάρκεια ή νεφρική δυσλειτουργία Οξεία ή χρόνια μεταβολική οξέωση; Κληρονομική δυσανεξία στη γαλακτόζη Απρόθυμη ή αδύνατο να αποφύγει εγκυμοσύνη και θηλασμό Θεραπεία με rosiglitazone, pioglitazone, ανάλογα GLP-1, ινσουλίνη ή φάρμακα κατά της παχυσαρκίας (δηλ., sibutramine, rimonabant, orlistat) εντός 3 μηνών από την ένταξη Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

141 Βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά Η Λιναγλιπτίνη ως προσθήκη σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία σε ασθενείς με ΣΔτ2 Μέση τιμή Λιναγλιπτίνη 5 mg + μετφορμίνη + σουλφονυλουρία (n = 792) Placebo + μετφορμίνη + σουλφονυλουρία (n = 263) Ηλικία, έτη (SD) (9.9) 57.6 (9.7) Βάρος, kg (SD) (16.8) 76.8 (16.8) BMI, kg/m 2 (SD) (4.8) 28.2 (4.5) HbA 1c,% (SD) (0.8) 8.1 (0.8) FPG, mg/dl (SD) (36.5) (37.1) Φύλο (%) 1 Άνδρας Γυναίκα 371 (46.8) 421 (53.2) 127 (48.3) 136 (51.7) Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στην αρχική κατάσταση 1. Θεραπευμένη ομάδα (placebo + MET + SU, n = 263 and linagliptin + MET + SU, n = 792). 2. FAS (placebo + MET + SU, n = 262; linagliptin + MET + SU, n = 778). Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28: ; Data on file.

142 Ασφάλεια και ανεκτικότητα (1/2) Το συνολικό ποσοστό ΑΣ ήταν λίγο υψηλότερο για την ομάδα της λιναγλιπτίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου όταν προστέθηκε σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία Ανεπιθύμητα Συμβάντα(AΣ) Λιναγλιπτίνη 5 mg + ΜΕΤ + SU Placebo + MET + SU Αριθμός ασθενών Ασθενείς με οποιοδήποτε ΑΣ Ασθενείς με ΑΣ που οδηγούν σε διακοπή του υπό μελέτη φαρμάκου Ασθενείς με σοβαρά ΑΣ Ασθενείς με οριζόμενα από τον ερευνητή σχετιζόμενα με φάρμακο ΑΣ Πηγή: Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:

143 Long-term safety and efficacy of linagliptin as monotherapy or in combination with other oral glucose-lowering agents in 2121 subjects with type 2 diabetes: up to 2 years exposure in 24-week phase III trials followed by a 78-week open-label extension Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

144 Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

145 Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

146 HbA 1c reductions were sustained over 102 weeks with linagliptin monotherapy* Change from baseline HbA 1c (%) Mean over time ± SE, percent Placebo-controlled double-blind Open-label extension 0,0-0.5% HbA 1c reduction at 102 weeks -0,4-0,8 n Treatment duration Weeks *Open-label extension of double-blind, randomised, controlled trial over 24 weeks. Patients randomised to linagliptin treatment for the first 24 weeks continued on linagliptin for an extension of 78 weeks Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

147 HbA 1c reductions were sustained over 102 weeks with linagliptin as add-on to metformin* Change from baseline HbA 1c (%) Mean over time ± SE, percent Placebo-controlled double-blind Open-label extension 0,0-0.7% HbA 1c reduction at 102 weeks -0,4-0,8 n Treatment duration Weeks *Open-label extension of double-blind, randomised, controlled trial over 24 weeks. Patients randomised to linagliptin treatment for the first 24 weeks continued on linagliptin for an extension of 78 weeks. Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

148 HbA 1c reductions were sustained over 102 weeks with linagliptin as add-on to metformin + SU* Change from baseline HbA 1c (%) Mean over time ± SE, percent Placebo-controlled double-blind Open-label extension 0,0-0,4-0.7% HbA 1c reduction at 102 weeks -0,8-1,2 n Treatment duration Weeks *Open-label extension of double-blind, randomised, controlled trial over 24 weeks. Patients randomised to linagliptin treatment for the first 24 weeks continued on linagliptin for an extension of 78 weeks. Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

149 HbA 1c reductions were sustained over 102 weeks with linagliptin in combination with pioglitazone* Change from baseline HbA 1c (%) Mean over time ± SE, percent Placebo-controlled double-blind Open-label extension 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,8 n Treatment duration Weeks % HbA 1c reduction at 102 weeks 144. *Open-label extension of double-blind, randomised, controlled trial over 24 weeks. Patients randomised to linagliptin treatment for the first 24 weeks continued on linagliptin for an extension of 78 weeks. Gomis R, et al. Int J Clin Pract. 2012;66:

150 H Λιναγλιπτίνη σε αρχικό συνδυασμό με μετφορμίνη Linagliptin in initial combination with metformin: Factorial design study Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

151 Βασικά δημογραφικά(1/2) Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 Σκέλος ανοιχτής ετικέτας Placebo LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ2 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN LIN MET MET 1,000 mg 1Χ2 500 mg 1Χ2 LIN MET 1,000 mg 1Χ2 Ασθενείς, n Ηλικία, έτη, μέση Άνδρες, n, (%) 36 (50.0) 80 (56.3) 82 (56.9) 78 (53.1) 73 (51.0) 77 (53.8) 26 (39.4) Φυλή, n, (%) Ασιάτες Μαύρες Hawaiian/Pacific Isle Λευκοί 26 (36.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 46 (63.9) 45 (31.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 97 (68.3) 51 (35.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 93 (64.6) 50 (34.0) 2 (1.4) 0 (0.0) 95 (64.6) 37 (25.9) 2 (1.4) 1 (0.7) 103 (72.0) 48 (33.6) 1 (0.7) 0 (0.0) 94 (65.7) 24 (36.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 42 (63.6) BMI, kg/m 2, mean Τα δημογραφικά δεδομένα ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας 1. Θεραπευμένη ομάδα (ΤS): όλοι οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τυχαιοποιημένου φαρμάκου. Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

152 Βασικά δημογραφικά(2/2) Αριθμός προηγούμενων από του στόματος δισκίων, n (%) 0 1 Σκέλος ανοιχτής Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 ετικέτας LIN Placebo 32 (49.2) 33 (50.8) LIN 5 mg 1Χ1 61 (45.2) 74 (54.8) MET 500 mg 1Χ2 69 (48.9) 71 (50.4) MET 1,000 mg 1Χ2 67 (48.6) 71 (51.4) LIN 2.5 +MET 500 mg 1Χ2 65 (47.7) 72 (52.6) LIN MET 1,000 mg 1Χ2 65 (46.4) 75 (53.6) MET 1,000 mg 1Χ2 Ασθενείς, n HbA 1c, %, μέση FPG, mg/dl, μέση Διάρκεια ΣΔτ2, έτη, n, (%) 1 > 1 to 5 > 5 20 (30.8) 23 (35.4) 22 (33.8) 54 (40.0) 47 (34.8) 34 (25.2) 58 (41.1) 50 (35.5) 33 (23.4) 48 (34.8) 63 (45.7) 27 (19.6) 52 (38.0) 46 (33.6) 39 (28.5) Τα δημογραφικά δεδομένα ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας 51 (36.4) 50 (35.7) 39 (27.9) 23 (34.8) 23 (34.8) 20 (30.3) 35 (53.0) 31 (47.0). 1. FAS: όλοι οι ασθενείς με αρχική και τουλάχιστον μία υπό θεραπεία μέτρηση HbA 1c. Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

153 Ο αρχικός συνδυασμός λιναγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν ανώτερος σε ασθενείς με υψηλή αρχική τιμή HbA 1c (εβδομάδα 24) Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 (διορθωμένο προς το placebo) Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης 2 LIN 5 mg 1Χ1 MET 500 mg 1Χ2 MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 mg BID + MET 500 mg 1Χ2 LIN 2.5 mg BID + MET 1,000 mg 1Χ2 LIN 2.5 mg BID + MET 1,000 mg 1Χ2 Ασθενείς, n Μέση μεταβολή της HbA 1c από την αρχική κατάσταση, % 0,0-0,4-0,8-1,2-1,6-2,0-0,3-0,6-0,7-0,6-1,0 Αρχικής HbA 1c < 8.5% 8.5% 11% -1,2-1,2-1,3 Οι μειώσεις τηςhba 1c ήταν μεγαλύτερες με τα σχήματα συνδυασμού στους ασθενείς με υψηλές αρχικές τιμές -1,4-1,7-0,5-1,5-2,5-3,5-4, Τυχαιοποιημένο σκέλος. μέση; FAS LOCF. 2. Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης σε ασθενείς με πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο: μέση τιμή; FAS LOCF, observed cases (n = 48). Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab 2012;14:

154 Μεταβολή της HbA 1c στο χρόνο Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA 1c (προσαρμοσμένη μέση; FAS, LOCF) 0,5 Placebo Linagliptin 5 mg 1Χ1 Metformin 500 mg 1Χ2 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 500 1Χ2 Metformin 1,000 mg 1Χ2 Linagliptin 2.5 mg 1Χ2 + metformin 1,000 1Χ2 0,0-0,5-1,0-1,5-2, Διάρκεια θεραπείας, εβδομάδες Αρχικός συνδυασμός λιναγλιπτίνης 2.5 mg και μετφορμίνης 500 mg BID είναι το ίδιο αποτελεσματικός όσο η μετφορμίνη 1,000 mg BID Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

155 Αποτελέσματα ασφάλειας Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 Σκέλος ανοιχτής ετικέτας Placebo LIN 5 mg QD MET 500 mg BID MET 1,000 mg BID LIN 2.5 BID + MET 500 mg BID LIN 2.5 BID + MET 1,000 mg BID LIN 2.5 BID + MET 1,000 mg BID Ασθενείς, n AE, % Σχετιζόμενα με το φάρμακο ΑΣ, % ΑΣ που οδήγησαν σε διακοπή, % Σοβαρά 2 ΑΣ, % Τα συνολικά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας 1. Θεραπευμένη ομάδα: Όλοι οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τυχαιοποιημένου φαρμάκου. 2. Συμπεριλαμβάνει ιατρικές καταστάσεις που οδήγησαν σε μία από τις ακόλουθες εκβάσεις: θάνατο, ΑΣ απειλητικό για τη ζωή, εισαγωγή στο νοσοκομείο ή παράταση νοσηλείας, εμμένουσα ή σημαντική αναπηρία, συγγενή ανωμαλία/birth defect. Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab. 2012;14:

156 Αποτελέσματα ασφάλειας και ανεκτικότητας Τυχαιοποιημένο σκέλος 1 Σκέλος ανοιχτής επισήμανσης Placebo LIN 5 mg QD MET 500 mg BID MET 1,000 mg BID LIN 2.5 BID + MET 500 mg BID LIN 2.5 BID + MET 1,000 mg BID LIN 2.5 BID + MET 1,000 mg BID Ασθενείς, n Υπογλυκαιμία 2, % Σοβαρή υπογλυκαιμία Γαστρεντερικά ΑΣ, % Ο συνολικός αριθμός των υπογλυκαιμικών επεισοδίων κατά τη συνδυαστική αγωγή ήταν μικρός (σε σύνολο, πέντε [1.8%] τυχαιοποιημένοι ασθενείς που έλαβαν λιναγλιπτίνη 2.5 και μετφορμίνη 500 ή 1,000 mg) Η διαφορά στο σωματικό βάρος μετά τη θεραπεία με λιναγλιπτίνη 2.5 και μετφορμίνη 1,000 mg σε σύγκριση με μετφορμίνη 1,000 mg μόνη, ήταν 0.23 kg 1. Θεραπευμένη ομάδα: όλοι οι ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση τυχαιοποιημένου φαρμάκου μελέτης. 2.Υπογλυκαιμικό επεισόδιο οριζόμενο ως γλυκόζη πλάσματος 70 mg/dl. 3. Για ασθενείς με υπογλυκαιμία, αριθμός συμβάντων που χρήζουν βοήθειας από άλλο άτομο να χορηγήσει υδατάνθρακες, γλυκαγόνη ή άλλες μεθόδους ανάνηψης; Ποσοστό όλων των ασθενών στη θεραπευμένη ομάδα.. Πηγή: Haak T, et al. Diab Obes Metab 2012;14:

157 Η Λιναγλιπτίνη προστιθέμενη σε θεραπεία με ινσουλίνη διάρκειας 52 εβδομάδων Placebo-controlled study investigating the efficacy and safety of linagliptin on 24-week stable basal insulin background followed by 28-week free insulin titration period Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

158 Επιλεγμένα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια ένταξης Άνδρες και γυναίκες ασθενείς με ΣΔτ2 Λαμβάνουν αγωγή με βασική ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη και/ή πιογλιταζόνη (από του στόματος αγωγή αμετάβλητη για 12 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση, και η συνολική χορηγούμενη δόση ινσουλίνης δεν επρόκειτο να τροποποιηθεί > 10% από την αρχική τιμή εντός 12 εβδομάδων πριν την τυχαιοποίηση) HbA 1c στην αρχική κατάσταση: 7.0% και 10.0% Ηλικία 18 ετών BMI 45 kg/m 2 Κριτήρια αποκλεισμού Ανεξέλεγκτη υπεργλυκαιμία νηστείας με σάκχαρο > 240 mg/dl ΕΜ, ΑΕΕ ή TIA τους προηγούμενους 6 μήνες Ηπατική δυσλειτουργία Χειρουργείο γαστρικής παράκαμψης Ιατρικό ιστορικό καρκίνου (εκτός από βασικό καρκίνωμα) τα τελευταία 5 έτη Υπερευαισθησία/αλλεργία στη λιναγλιπτίνη ή τα έκδοχά της, τη μετφορμίνη ή το εικονικό φάρμακο Θεραπεία με φάρμακα κατά της παχυσαρκίας εντός 3 μήνου Κατάχρηση αλκοόλ/ουσιών τους τελευταίους 3 μήνες Πηγή: ClinicalTrials.gov NCT ; Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

159 Χαρακτηριστικά βασικής κατάστασης(1/3) Λιναγλιπτίνη Βασικά χαρακτηριστικά παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας Εικονικό φάρμακο Θεραπευμένη ομάδα, n Ηλικία, έτη, μέση ± SD 59.7 ± ± 10.0 Άνδρες, n (%) 329 (52.1) 329 (52.2) ΒΜΙ, kg/m ± ± 4.9 Ομάδα πλήρους ανάλυσης, n HbA 1c2, %, μέση ± SD 8.31± ± 0.85 FPG 2, mg/dl ± ± 46.4 FPG 2, mmol/l 8.2 ± ± 2.6 Διάρκεια ΣΔτ2 2 1 έτος, n (%) 14 (2.3) 12 (1.9) Διάρκεια ΣΔτ2 2 > 1 με 5 έτη, n (%) 86 (13.9) 66 (10.7) Διάρκεια ΣΔτ2 2 > 5 έτη, n (%) 518 (83.8) 539 (87.4) 1. Θεραπευμένη ομάδα (λιναγλιπτίνη, n = 631; Εικονικό φάρμακο, n = 630); 2. Ομάδα πλήρους ανάλυσης (λιναγλιπτίνη, n = 618; Εικονικό φάρμακο, n = 617). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων στη βασική κατάσταση. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

160 Χαρακτηριστικά βασικής κατάστασης (2/3) Συγχορηγούμενα υπογλυκαιμικά δισκία, n (%) Λιναγλιπτίνη (n = 618) Εικονικό φάρμακο (n = 617) Χωρίς 96 (15.5) 102 (16.5) Μόνο Μετφορμίνη 470 (76.1) 464 (75.2) Μόνο Πιογλιταζόνη 6 (1.0) 6 (1.0) Μετφορμίνη + Πιογλιταζόνη 46 (7.4) 45 (7.3) Δόση βασικής ινσουλίνης, U/ημέρα, μέση τιμή (SD) 41.5 ± ± 27.3 Τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων FAS (λιναγλιπτίνη, n = 618; Εικονικό φάρμακο, n = 617). Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

161 Χαρακτηριστικά βασικής κατάστασης (3/3) Φυλή, n (%) Λιναγλιπτίνη (n = 631) Τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν παρόμοια μεταξύ των 2 ομάδων Εικονικό φάρμακο (n = 630) American Indian/Alaska Native 4 (0.6) 6 (1.0) Ασιάτες 80 (12.7) 74 (11.7) Μαύροι/African American 41 (6.5) 39 (6.2) Hawaiian/Pacific Isle 2 (0.3) 3 (0.5) Λευκοί 504 (79.9) 508 (80.6) egfr κατά την MDRD, n (%) 90 ml/λεπτό 277 (43.9) 275 (43.7) 60 to < 90 ml/λεπτό 292 (46.3) 283 (44.9) 30 to < 60 ml/λεπτό 59 (9.4) 68 (10.8) < 30 ml/λεπτό 3 (0.5) 4 (0.6) Θεραπευμένη ομάδα (λιναγλιπτίνη, n = 631; Εικονικό φάρμακο, n = 630). Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων. Πηγή: Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013;36:

162 Linagliptin in the elderly Efficacy and safety of linagliptin in elderly patients with Type 2 Diabetes Mellitus Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

163 Linagliptin significantly reduced HbA 1c in patients with T2DM, regardless of the duration of diabetes Change from baseline HbA 1c by time since diagnosis of T2DM, placebo-corrected Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,6 0,4 > 1 to 5 years >5 to 10 years >10 years 0,17 0,11 0,2 0-0,2-0,4-0,11-0,6-0,5-0,8-0,6-0,61-0,62-0, ,77 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected -1,2 n p value < Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

164 Linagliptin significantly reduced HbA 1c regardless of background therapy Change from baseline HbA 1c by background therapy Adjusted mean (SE) change in HbA 1c at 24 weeks of treatment (%) 0,4 Metformin only SU ± Metformin Insulin ± OAD 0,14 0,2 0-0,2-0,01-0,4-0,6-0,12-0,8-1 -0,61-0,49-0,73-0,53-0,72-0,66 Placebo Linagliptin Linagliptin placebo corrected n p value < OAD, oral antidiabetic drug; SU, sulphonylurea. 1. Full-analysis set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

165 Change from baseline in HbA 1c and FPG after 24 weeks 1 HbA 1c in overall population, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) 95% CI FPG in overall population, n Adjusted 3 mean % change from baseline (SE) 95% CI HbA 1c in patients aged <75 years, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients aged 75 years, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients with T2DM for >1 year and 5 years, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients with T2DM for >5 year and 10 years, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients with T2DM for >10 years, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) Linagliptin 5 mg (0.06) (0.18) (0.07) (0.08) (0.14) (0.10) (0.07) Placebo Difference (Linagliptinplacebo) (0.07) (0.08) to (0.24) (0.27) to Full-analysis set. 2. Model includes treatment, continuous baseline HbA 1c, and previous oral antidiabetes agents. 3. Model includes treatment, continuous baseline FPG, continuous baseline HbA 1c, and previous oral antidiabetes agents. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382: P value < < (0.10) (0.11) < (0.11) (0.12) < (0.23) (0.27) (0.12) (0.14) (0.10) (0.11) < Linagliptin improved glucose control even in the elderly patients with T2DM, a group generally excluded from clinical trials.

166 Change from baseline in HbA 1c after 24 weeks 1 HbA 1c in patients with normal renal function, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients with mild renal function, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients with moderate renal function, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients with severe renal function, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients on metformin, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients on SU ± metformin, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) HbA 1c in patients on INS ± OAD, n Adjusted 2 mean % change from baseline (SE) Linagliptin 5 mg (0.11) (0.07) (0.10) (0.43) (0.09) (0.07) (0.10) Placebo Difference (Linagliptinplacebo) P value (0.16) (0.19) (0.10) (0.11) < (0.14) (0.17) (0.61) (0.74) (0.13) (0.16) (0.09) (0.12) < (0.16) (0.19) Linagliptin improved glucose control regardless of renal function or background glucoselowering therapy OAD, oral antidiabetic drug; INS, insulin; SU, sulphonylurea. 1. Full-analysis set. 2. Model includes treatment, continuous baseline HbA 1c, and previous oral antidiabetes agents. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

167 Summary of AEs 1 Linagliptin 5 mg n = 162 (100.0) Placebo n = 79 (100.0) Patients with any AE, n (%) 123 (75.9) 60 (75.9) Patients with severe AEs, n (%) 9 (5.6) 3 (3.8) Patients with investigator defined drug-related AEs, n (%) Patients with AEs leading to discontinuation of trial medication, n (%) 34 (21.0) 11 (13.9) 8 (4.9) 1 (1.3) Patients with serious AEs, 2 n (%) 14 (8.6) 5 (6.3) Deaths, n (%) 0 (0) 0 Needing admission to hospital 14 (18.6) 4 (5.1) Other 0 2 (2.5) Significant AEs 3 4 (2.5) 0 CEC-confirmed cardiovascular event 2 (1.2) 0 Even in the elderly T2DM patients with long-standing disease treated multiple background therapy, overall safety and tolerability were much the same between the linagliptin and placebo groups Serious adverse events were not deemed related to study drug AE, adverse events 1. Treated set. 2. None of the serious adverse events were considered related to study medication. 3. Hypersensitivity reaction, renal adverse event, hepatic adverse event Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

168 Summary of AEs in those patients not receiving concomitant sulphonylurea treatment 1 Linagliptin 5 mg n = 67 (100.0) Placebo n = 36 (100.0) Patients with any AE, n (%) 49 (73.1) 30 (83.3) Patients with severe AEs, n (%) 3 (4.5) 1 (2.8) Patients with investigator defined drug-related AEs, n (%) Patients with AEs leading to discontinuation of trial medication, n (%) 11 (16.4) 5 (13.9) 4 (6.0) 1 (2.8) Patients with serious AEs, n (%) 5 (7.5) 2 (5.6) Deaths, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) Needing admission to hospital 5 (7.5) 1 (2.8) Other 0 (0.0) 1 (2.8) Significant AE 2 CEC-confirmed cardiovascular event 1 (1.5) 0 (0.0) AE rates are comparable between the linagliptin and the placebo group when patients are not treated with a sulphonylurea CEC, cardiovascular events committee 1. Treated set. 2. Hypersensitivity reaction, renal adverse event, hepatic adverse event Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

169 Summary of AEs 1 occurring in 3.0% of patients 2 Linagliptin 5 mg n = 162 (100.0) Placebo n = 79 (100.0) Hypoglycaemia, n (%) 37 (22.8) 13 (16.5) Nasopharyngitis, n (%) 17 (10.5) 7 (8.9) Diarrhoea, n (%) 9 (5.6) 2 (2.5) Hyperglycaemia, n (%) 9 (5.6) 8 (10.1) Back pain, n (%) 7 (4.3) 0 (0.0) Fall, n (%) 7 (4.3) 2 (2.5) Urinary tract infection, n (%) 7 (4.3) 5 (6.3) Dizziness, n (%) 6 (3.7) 4 (5.1) Headache, n (%) 6 (3.7) 3 (3.8) Upper respiratory tract infection, n (%) 6 (3.7) 5 (6.3) Arthralgia, n (%) 5 (3.1) 0 (0.0) Pain in extremity, n (%) 5 (3.1) 2 (2.5) Vertigo, n (%) 5 (3.1) 0 (0.0) Influenza, n (%) 3 (1.9) 3 (3.8) Fatigue, n (%) 2 (1.2) 3 (3.8) Lower respiratory tract infection, n (%) 1 (0.6) 3 (3.8) Musculoskeletal pain, n (%) 1 (0.6) 3 (3.8) 1. Preferred terms from the Medical Dictionary for Regulatory Activities. 2. Treated set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

170 Summary of AEs 1 occurring in 3.0% of patients not receiving concomitant sulphonylurea treatment 2 Linagliptin 5 mg n = 67 (100.0) Placebo n = 36 (100.0) Hypoglycaemia, n (%) 8 (11.9) 6 (16.7) Nasopharyngitis, n (%) 7 (10.4) 4 (11.1) Upper respiratory tract infection, n (%) 4 (6.0) 2 (5.6) Vertigo, n (%) 4 (6.0) 0 (0.0) Cystitis, n (%) 3 (4.5) 0 (0.0) Fall, n (%) 3 (4.5) 1 (2.8) Gastroenteritis, n (%) 3 (4.5) 0 (0.0) Peripheral oedema, n (%) 3 (4.5) 0 (0.0) Rhinorrhoea, n (%) 3 (4.5) 0 (0.0) Urinary tract infection, n (%) 3 (4.5) 2 (5.6) Headache, n (%) 2 (3.0) 1 (2.8) Dry mouth, n (%) 1 (1.5) 2 (5.6) Hypergylcaemia, n (%) 1 (1.5) 2 (5.6) Lower respiratory tract infection, n (%) 0 (0.0) 2 (5.6) Fatigue, n (%) 0 (0.0) 2 (5.6) 1. Preferred terms from the Medical Dictionary for Regulatory Activities. 2. Treated set. Source: Barnett AH, et al. Lancet. 2013;382:

171 Linagliptin in patients with severe Renal Impairment (RI) Safety and efficacy of linagliptin in Type 2 Diabetes patients with severe renal impairment McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

172 Baseline characteristics Treated Set Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Demographic parameter (mean ± SD) Age, years 64.0 ± ± 9.6 Male, n (%) 45 (66.2) 35 (53.8) Body weight, kg 89.9 ± ± 17.6 BMI, kg/m ± ± 5.9 Duration of T2DM 1, > 5 years, n (%) 64 (97.0) 59 (95.2) Metabolic parameter (mean ± SD) HbA 1c1, % 8.2 ± ± 0.9 FPG 1, mmol/l 8.3 ± ± 3.6 FPG 1, md/dl ± ± 65.4 Baseline egfr (MDRD), ml/min 22.1 ± ± 6.9 Glucose-lowering regimen 1, n (%) Insulin therapy Monotherapy Combination therapy Sulphonylurea therapy Monotherapy Combination therapy (other OADs) 39 (57.4) 15 (22.1) 9 (13.2) 4 (5.9) 46 (70.8) 9 (13.8) 7 (10.8) 3 (4.8) Any other OADs 1 (1.5) 1 (1.6) BMI, body mass index; FPG, fasting plasma glucose; egfr. estimated glomerular filtration rate; Modification of Diet in Renal Disease formula, ml/min/1.73m 2 ; OAD, oral antidiabetic drug; T2DM, Type 2 Diabetes Mellitus. 1. Full analysis set (linagliptin, n = 66; placebo, n = 62). Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

173 Mean HbA 1c change from baseline of 0.76% after 12 weeks in patients with severe renal impairment (primary endpoint) Adjusted 1 change in HbA 1c (%), mean (SE) 0,4 Placebo (n = 62) Linagliptin 5 mg (n = 66) 0,2 0-0,2-0,4-0,6-0,8-0.60% % -1 Baseline Week 4 Week 8 Week 12 Note: Baseline HbA 1c : 8.2% linagliptin group; 8.2% placebo group; full analysis set, last observation carried forward. 1. Model includes treatment, continuous HbA 1c and creatinine clearance at baseline and background antidiabetic drugs. 2. Treatment difference after 12 weeks: 0.60 [95% CI 0.89, 0.31]; p< Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36:

174 Insulin dose change from baseline (units) Background insulin therapy decreased in the linagliptin group Mean (SD) change from baseline to Week 52 in background insulin dose Overall Type of Insulin Insulin Basal Basal and bolus Mixed n Baseline dose (units) Linagliptin Placebo Note: Treated set; 1. Altogether, 109 patients received insulin during the study (54 versus 55 patients with linagliptin versus placebo of whom 51.4% (28 versus 28 patients with linagliptin versus placebo; baseline insulin doses were 72.7 ± 58.1 versus 60.4 ± 64.2 units, respectively) had at least one change of insulin dose over 52 weeks. Source: McGill JB, et al. Diabetes Care. 2012;36: (supplementary data).

175 Most patients who experienced hypoglycaemia were on insulin and/or sulphonylurea background therapy that remained unchanged Frequency of investigator-defined hypoglycaemic AEs during the first 12 weeks of treatment period by background therapy Treatment group Linagliptin (n = 68) Placebo (n = 65) Patients with hypoglycaemia Insulin therapy (%) Monotherapy Combination theraphy Sulphonylurea (%) Monotherapy Combination therapy (other OADs) Any other OADs (%) Hypoglycaemic episode defined by a blood glucose 70 mg/dl. Source: Sloan L, et al. ADA 2011, Abstract 413-PP.

176 Επίδραση της λιναγλιπτίνης στη μικρολευκωματινουρία: συγκεντρωτική ανάλυση Effect of linagliptin on albuminuria on top of recommended standard treatment in patients with Type 2 Diabetes and renal dysfunction Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

177 Μικρολευκωματινουρία: πρώιμος δείκτης πτωχής έκβασης στην πολύπλοκη παθολογία της αγγειακής νόσου Καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου* * διαβήτης, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία Φλεγμονή Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αγγειακή βλάβη Οξειδωτικό στρες Αθηροσκλήρυνση Πρωτεϊνουρία ΝεφροΚαρδιαΑγγειακή νόσος Προσαρμογή από Chade A, et al. Hypertension. 2005;45:

178 Μελέτες Φάσης ΙΙΙ που συμπεριλήφθησαν στη συγκεντρωτική ανάλυση ClinicalTrials.gov registration number Θεραπεία υπόβαθρου Ομάδες θεραπείας Ομάδα συγκεντρωτικής ανάλυσης Λιναγλιπτίνη Placebo n = 162 n = 55 NCT Καμία Linagliptin: placebo 16 (9.9%) 10 (18.2%) NCT Καμία Linagliptin: placebo 10 (6.2%) 4 (7.3%) NCT Μετφορμίνη Linagliptin: placebo 47 (29.0%) 14 (25.5%) NCT Μετφορμίνη + SU Linagliptin: placebo 89 (54.9%) 27 (49.1%) Όλες οι μελέτες Φάσης ΙΙΙ: Διερεύνησαν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της Λιναγλιπτίνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 Ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Είχαν ίδια διάρκεια, κύριο τελικό σημείο και αξιολόγηση ασφάλειας 1. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: ; 2. Haak T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14: δεδομένα από άλλες ομάδες θεραπείας (μετφορμίνη, μετφορμίνη + λιναγλιπτίνη) δεν συμπεριλήφθησαν σε αυτή την ανάλυση; 3. Taskinen MR, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:65 74; 4. Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28: Πηγή: Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

179 Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης(1/2) Λιναγλιπτίνη Placebo n = 162 (100.0) n = 55 (100.0) Φύλο (γυναίκες), n (%) 76 (49.6) 25 (45.5) Μέση ηλικία, έτη (SD) 61.1 (± 10.1) 59.6 (± 7.9) Φυλή, n (%) Λευκή Ασιατική Άλλη 113 (69.8) 42 (25.9) 7 (4.3) 40 (72.7) 15 (27.3) 0 (0.0) Μέσο σωματικό βάρος, kg (SD) 83.1 (± 16.4) 84.5 (± 13.6) Μέσο BMI, kg/m 2 (SD) 30.6 (± 4.8) 30.3 (± 4.1) HbA 1c, % (SD) 8.2 (± 0.8) 8.5 (± 1.0) HbA 1c, mmol/mol (SD) 66.1 (± 8.7) 69.4 (± 10.9) FPG, mg/dl (SD)* (± 43.7) (± 45.5) ΣΑΠ, mmhg (SD) (± 17.7) (± 17.9) ΔΑΠ, mmhg (SD) 79.4 (± 9.6) 81.7 (± 11.1) Χρόνος από τη διάγνωση του ΣΔτ2, n (%) 1 έτος >1 και 5 έτη >5 έτη 8 (4.9) 42 (25.9) 112 (69.1) 5 (9.1) 14 (25.5) 36(35.5) *Δεδομένα FPG στην αρχική κατάσταση από 210 (156 λιναγλιπτίνη; 54 placebo) συμμετέχοντες. Groop et al Diabetes Care 36: , 2013.

180 Δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά αρχικής κατάστασης(2/2) Λιναγλιπτίνη Placebo n = 162 (100.0) n = 55 (100.0) egfr, ml/min/1.73m 2, διάμεσος (εύρος) * 83.6 ( ) 87.9 ( ) egfr, ml/min/1.73m 2, n (%)* με <90 30 με <60 63 (38.9) 77 (47.2) 22 (13.6) 24 (43.6) 26 (47.3) 5 (9.1) eccr, ml/min, διάμεσος (εύρος) ( ) ( ) UACR, mg/g Cr, διάμεσος (εύρος) 73.8 ( ) 80.5 ( ) UACR, mg/g Cr, n (%) >30 και 300 mg/g Cr >300 και 3,000 mg/g Cr 134 (82.7) 28 (17.3) 48 (87.3) 7 (12.7) Τα δημογραφικά, κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά στην αρχική κατάσταση, ήταν ισορροπημένα μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας *Υπολογισμένο με την MDRD; Yπολογισμένο με τη φόρμουλα Cockcroft Gault; Δεδομένα UACR αρχικής κατάστασης ήταν διαθέσιμα για 210 (156 λιναγλιπτίνης; 54 placebo) συμμετέχοντες. Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

181 Θεραπεία υπόβαθρου Αντιδιαβητική αγωγή κατά την ένταξη, n (%)* Καμία Λάμβανε OAD μονοθεραπεία OAD θεραπεία συνδυασμού Αντιυπερτασική θεραπεία, n (%) Αναστολείς ΜΕΑ ARB α-μεα και ARB β-αποκλειστές Διουρητικά Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου Έτοιμοι συνδυασμοί Υπολιπιδαιμική θεραπεία, n (%) Στατίνες Φιμπράτες Νιασίνη Άλλη Λιναγλιπτίνη Placebo n = 162 (100.0) n = 55 (100.0) 7 (4.3) 155 (95.7) 47 (29.1) 108 (66.6) 110 (67.9) 57 (35.2) 5 (3.1) 43 (26.5) 43 (26.5) 53 (32.7) 4 (2.5) 71 (43.8) 9 (5.6) 1 (0.6) 2 (1.2) 9 (16.4) 46 (83.6) 12 (21.8) 34 (61.8) 37 (67.3) 19 (34.5) 1 (1.8) 17 (30.9) 18 (32.7) 14 (25.5) 1 (1.8) 25 (45.5) 3 (5.5) 0 (0.0) 1 (1.8) Οι συγχορηγούμενες θεραπείες υπόβαθρου, ήταν ισορροπημένες μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας *Ακολούθησε περίοδος έκπλυσης 4 εβδομάδων εάν χρειάστηκε. Οι ασθενείς μπορεί να λάμβαναν περισσότερα από ένα φάρμακο αν χρειαζόταν. Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

182 Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο UACR Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο ποσοστιαία μεταβολή στην UACR από την αρχική κατάσταση τις εβδομάδες 12 και 24 Προσαρμοσμένος* γεωμετρικός μέσος (95% CI) Λιναγλιπτίνη καλύτερη Εικονικό φάρμακο καλύτερο 25-46% -25% 20 +3% Εβδομάδα12 (p = ) 15-47% -28% -2% 10 Εβδομάδα 24 (p = ) Διορθωμένη προς το εικονικό φάρμακο UACR(%) 0 *Προσαρμοσμένη για την αρχική κατάσταση UACR και επίδραση της μελέτης. Groop et al Diabetes Care 36: , 2013

183 Λιναγλιπτίνη και Λευκωματουρία: Pooled Analysis 13 μελετών Kidney Disease End Points in a Pooled Analysis of Individual Patient Level Data From a Large Clinical Trials Program of the Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitor Linagliptin in Type 2 Diabetes Mark E. Cooper: Am J Kidney Dis. 2015;

184 Incidence, Incidence rates, and Time at Risk of Primary Outcomes

185 Incidence, Incidence Rates, and Time at Risk of Secondary Outcomes

186 MARLINA-T2D Effects of Linagliptin on Glycaemic Control and Albuminuria in Type 2 Diabetes The MARLINA-T2D Trial Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

187 Baseline demographics and clinical characteristics (1/2) Linagliptin Placebo Total Treated set,* n Age, years (mean ± SD) 61.0 ± ± ± 9.6 Male, n (%) 116 (63.7) 113 (63.5) 229 (63.6) Race, n (%) Asian 117 (64.3) 122 (68.5) 239 (66.4) White 56 (30.8) 53 (29.8) 109 (30.3) Black/African-American 8 (4.4) 3 (1.7) 11 (3.1) Hawaiian/Pacific Islander 1 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.3) BMI, kg/m 2, (mean ± SD) 28.3 ± ± ± 4.9 Weight, kg, (mean ± SD) 78.1 ± ± ± 18.9 egfr (CKD EPI, cystatin C), ml/min/1.73 m² (mean ± SD) ± ± ± 46.8 egfr (CKD EPI, serum Cr), ml/min/1.73 m² (mean ± SD) 79.0 ± ± ± 22.2 UACR, mg/gcr, gmean (gcv) (152.9) (166.6) (159.4) BMI, body mass index; CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; Cr, creatinine; egfr, estimated glomerular filtration rate; gcv, geometric coefficient of variation; HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c ; SD, standard deviation; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. *All randomised patients who received 1 dose of study drug. Full analysis set: all randomised patients who received 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 on-treatment HbA 1c or UACR measurement. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

188 Baseline demographics and clinical characteristics (2/2) Linagliptin Placebo Total Full analysis set,* n HbA 1c, % (mean ± SD) 7.82 ± ± ± 0.88 Time since diagnosis of diabetes, n (%) 1 year 11 (6.1) 7 (4.0) 18 (5.1) >1 to 5 years 25 (13.9) 40 (23.0) 65 (18.4) >5 to 10 years 47 (26.1) 56 (32.2) 103 (29.1) >10 years 97 (53.9) 71 (40.8) 168 (47.5) HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c ; SD, standard deviation; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. *All randomised patients who received 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 ontreatment HbA 1c or UACR measurement. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

189 Baseline background medications Linagliptin Placebo Total Full analysis set,* n OAD monotherapy, n (%) 64 (35.7) 65 (37.3) 129 (36.4) Metformin 59 (32.8) 62 (35.6) 121 (34.2) OAD combination therapy, n (%) 42 (23.3) 47 (27.0) 89 (25.1) Insulin, n (%) 64 (35.6) 48 (27.6) 112 (31.6) Treated set, n Antihypertensive therapy, n (%) 182 (100.0) 178 (100.0) 360 (100.0) ARBs 120 (65.9) 120 (67.4) 240 (66.7) ACE inhibitors 62 (34.1) 58 (32.6) 120 (33.3) Calcium antagonists 79 (43.4) 88 (49.4) 167 (46.4) Diuretics 52 (28.6) 54 (30.3) 106 (29.4) β-blockers 40 (22.0) 47 (26.4) 87 (24.2) Other 11 (6.0) 15 (8.4) 26 (7.2) All patients were receiving stable doses of ACE inhibitors or ARBs ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin II receptor blocker; FAS, full analysis set; OAD, oral antidiabetes drug; UACR, urinary albumin-to-creatinine. *All randomised patients who received 1 dose of study drug. All randomised patients who received at least 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 on-treatment HbA 1c or UACR measurement. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

190 Adjusted mean ± SE change from baseline in HbA 1c, % Change from baseline in HbA 1c at Week 24: MMRM analysis, FAS (OC)* primary endpoint 0,2 0-0,2 Linagliptin Placebo Placebo-adjusted ,4-0, % CI: 0.78, 0.43 p< ,8 Mean baseline HbA 1c : 7.79% 7.87% (n=172) (n=171) At Week 24, mean HbA 1c was significantly lower with linagliptin than placebo FAS, full analysis set; HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c ; MMRM, mixed model for repeated measures; OC, observed cases; SE, standard error; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. *All randomised patients who received 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 ontreatment HbA 1c or UACR measurement. Model includes baseline HbA 1c, baseline log10 (UACR), baseline HbA 1c by visit and baseline log10 (UACR) by visit as linear covariates and treatment, visit, visit by treatment interaction as fixed effects. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

191 Adjusted mean ± SE change from baseline in HbA 1c, % Change from baseline in HbA 1c over time: MMRM analysis, FAS (OC)* 0,2 Linagliptin Placebo 0-0,2-0,4-0,6-0,8 Baseline Week Analyzed patients, n Linagliptin Placebo FAS, full analysis set; HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c ; MMRM, mixed model for repeated measures; OC, observed cases; SE, standard error; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. *All randomised patients who received 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 ontreatment HbA 1c or UACR measurement. Model includes baseline HbA 1c, baseline log10 (UACR), baseline HbA 1c by visit and baseline log10 (UACR) by visit as linear covariates and treatment, visit, visit by treatment interaction as fixed effects. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB

192 Adjusted mean change from baseline in HbA 1c, %, at Week 24 by subgroups: MMRM analysis, FAS (OC)* Number of patients Linagliptin Placebo Treatment difference 95% CI p-value Interaction p-value All patients , 0.43 < Baseline HbA 1c <8.5% Baseline HbA 1c 8.5% Baseline UACR <300 mg/gcr Baseline UACR 300 mg/gcr , 0.28 < , 0.48 < , 0.45 < , Asian , 0.53 < White , Treatment difference: difference in the adjusted means for linagliptin versus placebo -1,50-1,00-0,50 0,00 0,50 Favours linagliptin Favours placebo HbA 1c reductions were consistent across subgroups CI, confidence interval; Cr, creatinine; FAS, full analysis set; HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c ; MMRM, mixed model for repeated measures; OC, observed cases; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. *All randomised patients who received 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 ontreatment HbA 1c or UACR measurement. Model includes baseline HbA 1c, baseline log10 (UACR), baseline HbA 1c by visit and baseline log10 (UACR) by visit as linear covariates and treatment, visit, visit by treatment interaction as fixed effects. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

193 Patients, % Achievement of HbA 1c <7% at Week 24 in patients with baseline HbA 1c 7%, FAS (NCF)* Linagliptin Odds ratio: % CI: 3.13, 12.15; p< Placebo Significantly more linagliptin than placebo patients achieved HbA 1c <7% at Week 24 CI, confidence interval; FAS, full analysis set; HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c ; NCF, non-completers considered failures; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio. *Logistic regression model includes treatment as factor and continuous baseline HbA 1c and continuous baseline log10 (UACR) as covariates; 55 of 152 patients; 14 of 150 patients. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

194 Change ± 95% CI from baseline in UACR, % Adjusted geometric mean for time-weighted average of % change from baseline in UACR over 24 weeks, FAS (LOCF)* key secondary endpoint 10 Linagliptin (n=178) Placebo (n=173) Placebo-adjusted % CI: 15, 3 p= gmean UACR (mg/gcr): No significant difference between linagliptin and placebo in time-weighted average of percentage change from baseline in UACR over 24 weeks CI, confidence interval; FAS, full analysis set; HbA 1c, glycated haemoglobin A 1c LOCF, last observation carried forward; UACR, urinary albumin-to-creatinine ratio.*all randomised patients who received 1 dose of study drug, had baseline HbA 1c and UACR measurements and 1 on-treatment HbA 1c or UACR measurement. Analysis of covariance model includes baseline HbA 1c and baseline log10 (UACR) as linear covariates and treatment as fixed effect. Area under the curve (AUC) for UACR at a given week was divided by AUC for UACR at baseline; calculated per patient from UACR values at baseline and Weeks 6, 12, 18, and 24. The measures were summed over all days up to the scheduled visit date and divided by the number of days on treatment at scheduled visit date. AUC per patient was then normalised to 1 day. Source: Groop P-H, et al. ADA 2016, Poster 17-LB.

195 Cardiovascular safety of linagliptin in patients with Type 2 Diabetes Cardiovascular safety of linagliptin in Type 2 Diabetes: A comprehensive patient-level pooled analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

196 Baseline demographics and clinical characteristics, including CV risk factors * (1) Linagliptin (n = 5847) Active comparators (n = 937) Placebo (n = 2675) Total comparators (n = 3612) Sex, % of patients Male/female 54.4/ / / /43.5 Age, years 59 ± ± ± ± 10 BMI, kg/m ± ± ± ± 5.2 Race, % of patients White Black Asian HbA 1c, mmol/mol 65 ± ± 9 67 ± ± 10 HbA 1c, % 8.1 ± ± ± ± 0.9 FPG, mmol/l 9.2 ± ± ± ± 2.6 Diabetes duration, % of patients 1 year years > 5 years Previous oral glucose-lowering agents, % of patients None Antidiabetic drugs at enrolment, % of patients Metformin only Metformin + other antidiabetic agents Sulfonylurea only Sulfonylurea + other antidiabetic agents Insulin only Insulin + other antidiabetic agents < For footnotes see next slide Source: Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

197 Baseline demographics and clinical characteristics, including CV risk factors * (2) Linagliptin (n = 5847) Active comparators (n = 937) Placebo (n = 2675) Total comparators (n = 3612) CV risk factors, % of patients Metabolic syndrome Coronary artery disease Cerebrovascular disease Peripheral artery disease Hypertension Ex-/current smoker 23.0/ / / /14.0 Microalbuminuria, % (UACR > 30 to 300 mg/g) Renal function based on egfr (MDRD formula), % of patients Normal ( 90) Mildly impaired (60 to < 90) Moderately impaired (30 to < 60) Severely impaired (< 30) CV medication, % of patients Acetyl-salicylic acid Antihypertensive Lipid-lowering therapy Any of the above Framingham 10-year CV risk score Score, % 9.7 ± ± ± ± 8.5 Score > 15%, % of patients BMI, body mass index; CV, cardiovascular; egfr, estimated glomerular filtration rate; FPG, fasting plasma glucose; HbA 1c, glycated hemoglobin; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; UACR, urinary albumin:creatinine ratio. *Main study cohort in the linagliptin safety analysis of adjudicated events; Glimepiride (n = 775), voglibose (n = 162); International Diabetes Federation definition; Values are mean ± SD, unless otherwise stated. Source: Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

198 Baseline demographics and clinical characteristics, including CV risk factors for the CHF analysis * Linagliptin (n = 5488) Placebo (n = 3290) Sex, % of patients Male/female 53.5/ /45.1 Age, years 58.2 ± ± 10.6 BMI, kg/m ± ± 5.4 Race, % of patients White Black Asian HbA 1c, mmol/mol 66.1 ± ± 9.8 HbA 1c, % 8.2 ± ± 0.9 FPG, mg/dl ± ± 47.4 Diabetes duration, % of patients 1 year years > 5 years Missing Antidiabetes drugs at enrolment, % of patients None BMI, body mass index; CHF, congestive heart failure; CV, cardiovascular; FPG, fasting plasma glucose; HbA 1c, glycated hemoglobin; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease. Values are mean ± SD, unless otherwise stated. *Investigator-reported events. Source: Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

199 Cardiovascular safety of linagliptin in patients with Type 2 Diabetes No significant difference between incidence and incidence rates of primary, secondary and tertiary endpoints with linagliptin versus total comparators Linagliptin (n = 5847) Total comparators (n = 3612) Primary endpoints CV death, stroke, MI or UAP with hospitalisation Incidence n (%) Incidence rate (per 1000 years) Incidence n (%) Incidence rate (per 1000 years) 60 (1.0) (1.7) 18.9 Secondary endpoints CV death, stroke or MI 42 (0.7) (1.3) 14.0 All major CV events 96 (1.6) (2.6) 29.1 FDA-custom MACE 39 (0.7) (1.3) 13.7 Tertiary endpoints CV death 11 (0.2) (0.2) 2.4 Non-fatal MI 23 (0.4) (0.6) 6.1 Non-fatal stroke 9 (0.2) (0.5) 5.8 TIA 1 (0.02) (0.2) 2.4 UAP with hospitalisation 22 (0.4) (0.4) 4.8 Hospitalisation for CHF* 12 (0.6) (0.7) 8.4 Total mortality 18 (0.3) (0.4) 4.8 Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

200 No significant difference in time to first event * for patients receiving linagliptin versus total comparators CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction; UAP, unstable angina pectoris. *Occurrence of any component of the 4P-MACE composite of CV death, MI, stroke, or UAP with hospitalisation. Source: Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

201 Time to first event * was similar for patients receiving linagliptin versus placebo MACE, major adverse CV events. *Occurrence of any component of the 4P-MACE composite. Source: Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

202 AEs suggestive of heart failure were reported in 0.5% (n = 26) of linagliptin- and 0.2% (n = 8) of placebo-treated patients * Linagliptin Placebo (n = 5488) (n = 3290) Cardiac failure (narrow SMQ), n (%) 26 (0.5) 8 (0.2) Acute pulmonary edema 1 (0.0) 1 (0.0) Cardiac failure 6 (0.1) 2 (0.1) Cardiac failure, acute 2 (0.0) 0 (0.0) Cardiac failure, chronic 1 (0.0) 0 (0.0) Cardiac failure, congestive 7 (0.1) 5 (0.2) Cardiogenic shock 2 (0.0) 0 (0.0) Cardiopulmonary failure 1 (0.0) 0 (0.0) Left ventricular failure 6 (0.1) 0 (0.0) Pulmonary edema 1 (0.0) 2 (0.1) Right ventricular failure 1 (0.0) 0 (0.0) AEs, adverse events; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; SMQ, standardized MedDRA queries. Data are based on MedDRA version Heart failure data are a total of the narrow SMQ listed. Individual patients may have had > 1 event; *In 24 placebo-controlled trials of linagliptin. Source: Rosenstock J, et al. Cardiovasc Diabetol. 2015; doi: /s

203 207 Λιναγλιπτίνη versus Γλιμεπιρίδη σε έδαφος μετφορμίνης H2H study linagliptin versus glimepiride on metformin background over 2 years Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

204 Βασικά κλινικά χαρακτηριστικά Λιναγλιπτίνη n = 776 (100%) Μέση τιμή ± SD Γλιμεπιρίδη n = 775 (100%) Ηλικία, 1 έτη 59.8 ± ± 9.4 Άνδρας, 1 n (%) 462 (60) 471 (61) Σωματικό βάρος, 1 kg 86.1 ± ± 16.7 BΜΙ, 1 kg/m ± ± 4.6 Διάρκεια ΣΔτ2 2, > 5 έτη 398 (52) 406 (54) HbA 1c, ± ± 0.9 FPG, 2 mmol/l 9.1 ± ± 2.3 Αριθμός προηγούμενων αντιδιαβητικών δισκίων = 1; n (%) 535 (70) 534 (71) Αριθμός προηγούμενων αντιδιαβητικών δισκίων = 2; n (%) 228 (30) 220 (29) Αριθμός προηγούμενων αντιδιαβητικών δισκίων = 3; n (%) 1 (< 1) 1 (< 1) 1. Θεραπευμένη ομάδα (λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη, n = 776; γλιμεπιρίδη + μετφορμίνη, n = 775). 2. FAS (λιναγλιπτίνη + μετφορμίνη, n = 764; γλιμεπρίδη + μετφορμίνη, n = 755). Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στις 2 ομάδες στην αρχική κατάσταση. Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

205 Τόσο η λιναγλιπτίνη όσο και η γλιμπερίδη έχουν καλύτερη αποτελεσματικότητα στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στην αγωγή της μελέτης Μεταβολή HbA 1c στα 2 χρόνια Προσαρμοσμένη 1 μέση τιμή στο χρόνο ± SE (%) Μέση (± SE) HbA 1c (%) 7.5 Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) Ομάδα που ολοκλήρωσε: Λιναγλιπτίνη n = 233, Γλιμεπιρίδη n = 271 Μέση αρχική HbA 1c : 7.17% (λιναγλιπτίνη), 7.31% (γλιμεπιρίδη) Ανάλυση εκ των υστέρων (post-hoc)completers cohort (CC): Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τις 104 εβδομάδες θεραπείας στο FAS χωρίς σημαντικές παραβιάσεις του πρωτοκόλλου, που δεν έλαβαν θεραπεία διάσωσης και πέτυχαν τους προκαθορισμένου στόχους HbA 1c. 2 Συμπεριλήφθησαν όλες οι παρατηρημένες περιπτώσεις (observed cases). 1. To μοντέλο συμπεριλαμβάνει τη θεραπεία, αρχική HbA 1c και τον αριθμό των προηγούμενων από του στόματος αντιδιαβητικών φαρμάκων. 2. Όπως έχει περιγραφθεί από Seck T, et al. Int J Clin Pract. 2010;64: Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

206 Ανάλογα με την ομάδα ανάλυσης, η λιναγλιπτίνη πετυχαίνει σε 30 76% των ασθενών τον στόχο (HbA 1c < 7% μετά από 2 έτη) Ποσοστό ασθενών που πετυχαίνουν στόχο HbA 1c < 7% Ασθενείς (%) την εβδομάδα 104: FAS (NCF) Ποσοστό ασθενών που πετυχαίνουν στόχο HbA 1c < 7% Ασθενείς (%) την εβδομάδα 104: Ομάδα που ολοκλήρωσαν Γλιμεπιρίδη Λιναγλιπτίνη 0 Γλιμεπιρίδη Λιναγλιπτίνη Ασθενείς, n Noncompleters considered failure (NCF): Τιμές μετά την έναρξη της θεραπείας διάσωσης καταλογίζονται ως αποτυχία η πλέον συντηρητική προσέγγιση διαχείρισης απόντων δεδομένων. 2. Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

207 Συνολικά θετικό προφίλ ασφάλειας στη μελέτη της λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με τη γλιμεπιρίδη μετά από 2 έτη Ανεπιθύμητα Συμβάντα (ΑΣ) Λιναγλιπτίνη Γλιμεπιρίδη Ασθενείς (θεραπευμένη ομάδα), n Ασθενείς με οποιοδήποτε ΑΣ, % Ασθενείς με οριζόμενο από τον ερευνητή σχετιζόμενο με το φάρμακο ΑΣ, Ασθενείς με ΑΣ που οδηγούν σε διακοπή του φαρμάκου της μελέτης, Ασθενείς με σοβαρά ΑΣ, Θάνατος 1 1 Πηγή: Gallwitz B, et al. Lancet. 2012;380:

208 4-week follow-up period CAROLINA is the first DPP-4 inhibitor, active-comparator CV outcome trial Multicentre, randomised, double-blind, active-controlled trial 2 4 weeks Linagliptin 5 mg/day Screening Placebo run-in 1:1 Randomisation* Glimepiride 1 4 mg/day* Event-driven Study medication given on top of stable background glucose-lowering therapy Investigators encouraged to treat all other CV risk factors in accordance with local guidelines *Starting dose of 1 mg/day up-titrated at 4-week intervals during the first 16 weeks to a maximum of 4 mg/day CV, cardiovascular; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

209 CAROLINA is a global trial at 606 clinical sites in 43 countries Trial population Europe (45.4%) North America (20.7%) (incl. Australia and New Zealand) Asia (16.7%) South America (15.0%) Africa (2.2%) Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

210 Key exclusion criteria Patients requiring insulin therapy or with previous exposure to DPP-4 inhibitors, GLP-1 agonists or TZDs were excluded Key exclusion criteria Type 1 diabetes Any history and/or current treatment with insulin or other glucose-lowering therapies (e.g. GLP-1 agonists, DPP-4 inhibitors) BMI >45 kg/m 2 Age <40 or >85 years Active liver disease or impaired hepatic function Pre-planned coronary artery revascularisation (PCI/CABG) NYHA class III or IV HF BMI, body mass index; CABG, coronary artery bypass graft; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; GLP-1, glucagon-like peptide-1; HF, heart failure; NYHA, New York Heart Association; PCI, percutaneous coronary intervention; TZD, thiazolidinedione Marx N et al. Diab Vasc Res 2015;12:

211 Summary CAROLINA is the first DPP-4 inhibitor, active-comparator CVOT that is sufficiently powered to address CV outcomes and will help to address inconsistencies regarding the CV safety of SUs CAROLINA uses a robust clinical endpoint. Using 3P-MACE as the primary endpoint is consistent with current recommendations and will support comparability of results across CVOTs in diabetes CAROLINA will help clarify the comparative CV safety of long-term linagliptin versus glimepiride in patients with early T2D, building the evidence for optimal treatment in this patient population 3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; SU, sulphonylurea; T2D, type 2 diabetes 215

212 Περιστατικά 216

213 ΚΑΤΕΡΙΝΑ Πρωτοδιαγνωσθείς ΣΔ2 ηλικίας 52 ετών HbA1c 7,6% δουλεύει στα διόδια Εθνικής οδού, έλαβε μετφορμίνη 1000 mg ½ x 2 αλλά συνεχίζει να της προκαλεί διάρροιες και δυσκολεύει την εργασία της

214 ΔΗΜΗΤΡΗΣ 54 ετών, BMI 34 HbA1c 7.4% Άστατο καθημερινό πρόγραμμα. Γεύματα όχι σταθερά Παρ ολίγον πρόσκρουση προ ημερών λόγω έντονης υπνηλίας Από διετίας σε μετφορμίνη και σουλφονυλουρία

215 ΜΑΡΙΑ 79 ετών, ΣΒ 48 kg Κρεατινίνη ορού 1,0 mg/dl Υπολογίστηκε κάθαρση κρεατινίνης 40 ccs/min Δεν πάει τακτικά στο γιατρό γιατί δεν έχει κάποιο να τη βοηθήσει Δεν μπορεί να θυμηθεί τι παίρνει για το σάκχαρο γιατί «της τα αλλάζουν» HbA1c: 6.8%

216 Κώστας 74 ετών, ΣΒ 80 kg Κάθαρση κρεατινίνης 25 ccs/min Μικρολευκωματουρία Λαμβάνει βασική ινσουλίνη και ρεπαγλινίδη στα γεύματα Νοιώθει τρεμούλες κάθε τόσο

217 ΕΛΕΝΗ 46 ετών 108 κιλά Πρωινά σάκχαρα mg/dl υπό μετφορμίνη 2γρ/ημέρα Προτάθηκε ενέσιμη αγωγή αλλά είναι τελείως αρνητική

218 Καινούργια Ομαδα Περιστατικών 222

219 1 ο Περιστατικό 223

220 Άνδρας, 58 ετών, στέλεχος φαρμακευτικής εταιρίας Επισκέπτεται το ιατρείο με - Σάκχαρα (mg/dl) νηστείας με το ανακλασήμετρο του κουμπάρου του τις τελευταίες 3 ημέρες: Ατομικό Ιστορικό - Αρτηριακή πίεση από 8ετίας ( από 4ετίας Σαρτάνη: τελμισαρτάνη ) - Δυσλιπιδαιμία από 6ετίας (Λαμβάνει Στατίνη: ατορβα ) - Καπνιστής ( τσιγάρα/24ωρο για 25 έτη ) - Πίνει 1-2 ποτήρια κρασί/ημ. Κλινική εξέταση - Υ 1,77 m Β 100 Κg ΒΜΙ 31,9 Kg/m 2 Π.Μ. 104 cm - Α.Π: 140/80 mmhg - Καρδιαγγειακό σύστημα κ.φ. ΗΚΓ κ.φ. Οικογενειακό Ιστορικό - Μητέρα: Σ.Δ.τ2 Πατέρας: Υπέρταση Θα ζητήσετε κάτι άλλο

221 Εργαστηριακός έλεγχος: Ht = 45.4% Σάκχαρο = 216 mg/dl Ουρία = 46 mg/dl Κρεατινίνη = 0,9 mg/dl CPK = 104 IU/L AST = 48 IU/L ALT= 54 IU/L Αλκαλική φωσφατάση= 56 IU/L γ-gt= 78 IU/L Λευκώματα ορού ολικά = 7.8 mg/dl Αλβουμίνη = 4.2 mg/dl TChol: 185mg/dl HDL: LDL: TG: 35 mg/dl 104 mg/dl 230 mg/dl Ουρικό οξυ: 7 mg/dl Γεν ούρων: κφ Αλβουμίνη/Κρεατινίνη ούρων:<30mg/g HbA1c 8.5% Βυθοσκόπηση: κ.φ.

222 Ερώτηση Ποιά είναι η θεραπευτική σας σύσταση; 1. Μόνο Δίαιτα - Άσκηση & Απώλεια Βάρους και Επανέλεγχος μετά 3μηνο 2. Το 1 ο + Μετφορμίνη 3. Το 1 ο + Ακαρβόζη 4. Το 1 ο + Πιογλιταζόνη 5. Το 1 ο + Σουλφονυλουρίας ή Γλινίδης 6. Το 1 ο + Αναστολέα DPP-4 7. Το 1 ο + Μιμητικό του GLP-1 8. Το 1 ο + Αναστολέας SGLT2 14. Προσθήκη Βασικής Ινσουλίνης και Δισκία 9. Τό 2 ο +4 ο 10. Τό 2 ο +5 ο 11. Τό 2 ο +6 ο 12. Τό 2 ο +7 ο 13. Τό 2 ο +8 ο

223 Ξεχάσαμε κάποιο εργαστηριακό 126 ml/min

224 2ο Περιστατικό

225 Άνδρας, 69 ετών, Συντ/χος Ταχυδρομικός Υπάλληλος με Σ.Δ.τ2 από 7ετίας. Λαμβάνει από εμφάνισης ΣΔ Μετφορμίνη 850 mg x 2 και από 5ετίας γλιμεπιρίδη 3mg. Επισκέπτεται το ιατρείο γιατί τα τελευταία χρόνια εκνευρίζεται με το παραμικρό,συνήθως απογεύματα, ξυπνά μερικά βράδια με ταχυκαρδίες εφιδρώσεις και παρουσιάζει αυξομειώσεις της ΑΠ ( νευροπίεση ) Ατομικό Ιστορικό - Αρτηριακή υπέρταση από 5ετίας υπό αμεα: ραμιπρίλη + β-blocker Κατ επίκληση αναστολέα ασβεστίου - Δυσλιπιδαιμία από 5ετίας (Λαμβάνει εζετιμίμπη+σιμβαστατίνη ) - Καπνιστής ( ~ 20 τσιγάρα/24ωρο από φαντάρος ) - Δεν πίνει αλκοόλ. Περπατάει και «τρέχει» για δουλειές του σπιτιού και της κόρης του αρκετές ώρες την ημέρα Κλινική εξέταση - Βάρος 76 Kg, ΒΜΙ 28,9 Kg/m 2 έχει πάρει 7kg τα τελευταία 5 χρόνια - Α.Π: 145/90 mmhg -ΗΚΓ κ.φ. Οικογενειακό Ιστορικό - Μητέρα: Υπέρταση Πατέρας: απεβίωσε νέος

226 Εργαστηριακός έλεγχος: Ht = 47.2% Σάκχαρο = 116 mg/dl Ουρία = 36 mg/dl Κρεατινίνη = 1,2 mg/dl CPK = 120 IU/L AST = 28 IU/L ALT= 32 IU/L Αλκαλική φωσφατάση= 68 IU/L γ-gt= 15 IU/L Λευκώματα ορού ολικά = 7.4 mg/dl Αλβουμίνη = 4.0 mg/dl TChol: 167 mg/dl HDL: LDL: TG: 39 mg/dl 98 mg/dl 150 mg/dl Ουρικό οξυ: 6.3 mg/dl Γεν ούρων: κφ Αλβουμίνη/Κρεατινίνη ούρων:102mg/g HbA1c 7.0% Βυθοσκόπηση: κ.φ. e GFR=63Kg/m 2 Θα ζητήσετε κάτι άλλο TSH?

227 Ερώτηση Ποιά είναι η θεραπευτική σας σύσταση; 1.Επανέλεγχος μετά 3μηνο με την ίδια αγωγή 2. Μετφορμίνη 850 mg x 2 + γλιμεπιρίδη 1mg 3. Μετφορμίνη 850 mg x 3 stop γλιμεπιρίδη 3mg 4. Μετφορμίνη 850 mg x 2 + Πιογλιταζόνη stop γλιμεπιρίδη 3mg 5. Μετφορμίνη 850 mg x 2 + Γλινίδη stop γλιμεπιρίδη 3mg 6. Μετφορμίνη 850 mg x 2 + Αναστολέα DPP-4 stop γλιμεπιρίδη 3mg 7. Μετφορμίνη 850 mg x 2 + Μιμητικό του GLP-1 stop γλιμεπιρίδη 3mg 8. Μετφορμίνη 850 mg x 2 + Αναστολέας SGLT2 stop γλιμεπιρίδη 3mg

228 3o Περιστατικό

229 Γυναίκα, 76 ετών, οικιακά με Σ.Δ.τ2 >10 έτη. Λαμβάνει Μετφορμίνη 1000 mg x 2 και γλιμεπιρίδη 4mg. Επισκέπτεται το ιατρείο για συνταγογράφηση Ατομικό Ιστορικό - Αρτηριακή πίεση από από ~15ετίας. Σαρτάνη + διουρητικό (υδρο/ζιδη 12,5 mg) - Δυσλιπιδαιμία από ~12ετίας (Λαμβάνει στατίνη) - Δεν Καπνίζει - Δεν πίνει αλκοόλ. Κλινική εξέταση ΣΒ=80 kg Y= 1.65 m - ΒΜΙ 29,4 Kg/m 2 - Α.Π: 140/85 mmhg Οικογενειακό Ιστορικό - υιοθετημένη

230 Εργαστηριακός έλεγχος πρόσφατος: Ht = 40.1% Σάκχαρο = 116 mg/dl Ουρία = 36 mg/dl Κρεατινίνη = 1,4 mg/dl HbA1c 7.5% e GFR=48Kg/m 2 TSH? Αλβουμίνη/Κρεατινίνη ούρων Θα ζητήσετε κάτι άλλο

231 1. Συνταγογραφούμε την ίδια αγωγή Ερώτηση Τι θα κάνετε; 2. Μετφορμίνη 1000 mg x 2 + γλιμεπιρίδη 6mg 3. Μετφορμίνη 1000 mg x 1 + γλιμεπιρίδη 6mg 4. Μετφορμίνη 1000 mg x 1 + Πιογλιταζόνη stop γλιμεπιρίδη 4mg 5. Μετφορμίνη 1000 mg x 1 + Γλινίδη stop γλιμεπιρίδη 4mg 6. Μετφορμίνη 1000 mg x 1 + Αναστολέα DPP-4 stop γλιμεπιρίδη 4mg 7. Μετφορμίνη 1000 mg x 2 + Μιμητικό του GLP-1 stop γλιμεπιρίδη 4mg 8. Μετφορμίνη 1000mg x 1 + Αναστολέας SGLT2 stop γλιμεπιρίδη 4mg 9. Μετφορμίνη 1000mg x 1 + γλιμεπιρίδη 2mg + Αναστολείς SGLT2

232 236

233 Η Vildagliptin ενισχύει τη Λειτουργία των Νησιδιακών Κυττάρων αυξάνοντας την Έκκριση Ινσουλίνης και Ελαττώνοντας την Έκκριση Γλυκαγόνης OGTT 30 λεπτά μετά την εφάπαξ δόση Vildagliptin από το στόμα (100 mg) Ινσουλίνη (pmol/l) Γλυκόζη (mmol/l) g Γλυκόζη Δόση Εικονικό φάρμακο (n=16) Vildagliptin 100 mg (n=15) OGTT=δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα *P <0,01. He YL, et al. J C i Pharmaco 2007; 47: Γλυκαγόνη 120 (ng/l) Χρόνος

234 Δέλτα EGP (mg/kg/min) Η Vildagliptin καταστέλλει την Ενδογενή Παραγωγή Γλυκόζης Γεύμα Χρόνος 17:00 20:00 23:00 02:00 05:00 08: * * * * * * * * * * * **** * ** * * * * * * * * * * PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) EGP=ενδογενής παραγωγή γλυκόζης, PBO=εικονικό φάρμακο vilda=vildagliptin *P <0,05 έναντι PBO. Balas B, et al. J C i E docri o Metab 2007; 92:

235 Vildagliptin: Ένας Ισχυρός και Εκλεκτικός Αναστολέας της DPP-4 H O N HO N N Αναστολέας της DPP-4 με υψηλή εκλεκτικότητα Εμφανίζει υψηλή συγγένεια για το ένζυμο στους ανθρώπους Αντιστρεπτή αναστολή Ακτινολογική κρυσταλλογραφική δομή της vildagliptin (πράσινο) προσδεδεμένη στην ενεργό θέση (κίτρινο) της DPP-4 στον άνθρωπο DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4