ΜΗ ΣΕΜΙΝΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΑΠΟ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (NON SEMINOMATOUS GERM CELL TUMORS-NSGCTs)

Transcript

1 ΜΗ ΣΕΜΙΝΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΑΠΟ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ (NON SEMINOMATOUS GERM CELL TUMORS-NSGCTs) Μ.Χόρτη επ. A Σισμανόγλειο ΓΠΝΑ Οι NSGCT περιλαμβάνουν όγκους από βλαστικά κύτταρα εκτός του σεμινώματος, είτε σε αμιγή είτε σε μικτή μορφή.eίναι όγκοι που προέρχονται από το γεννητικό (βλαστικό ) επιθήλιο, έχουν πολυδύναμες ιδιότητες, παρουσιάζουν συχνή πρόσμιξη και μετατροπή των ιστολογικών υποτύπων και συνύπαρξη με in situ καρκίνωμα ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Συνήθως παρατηρείται ανώδυνη διόγκωση του όρχι, μπορεί όμως να εκδηλωθoύν και με ακαθόριστα ενοχλήματα στο όσχεο και σκληρία. Πόνος και πυρετός που μιμείται επιδιδυμίτιδα και αντιμετωπίζεται ενδεχομένως για καιρό ως τέτοια νόσος, δεν είναι ασυνήθιστη εκδήλωση της νόσου.ένα μικρότερο ποσοστό (10%) διαγιγνώσκεται μετά από τραύμα οσχέου και ένα άλλο 10% από τις εκδηλώσεις μεταστατικής νόσου ανάλογα με το όργανο που εντοπίζεται (βήχας,αιμόπτυση,οίδημα άκρων,πόνος στη ράχη,γυναικομαστία) Η μέση ηλικία για το σεμίνωμα είναι 41,9 χρόνια,για τους μη σεμινωματώδεις όγκους 30,4,για τους μικτούς 35,1 και για το σπερματοκυτταρικό σεμίνωμα τα 65 χρόνια. MΗ ΣΕΜΙΝΩΜΑΤΩΔΕΙΣ ΌΓΚΟΙ-Γενικά χαρακτηριστικά Οι μη σεμινωματώδεις όγκοι απο γεννητικά κύτταρα θεωρείται ότι προέρχονται από το ώριμο και άωρο σπερματικό επιθήλιο. Το εμβρυϊκό καρκίνωμα-εκ -προέρχεται από αρχέγονα κύτταρα ικανά προς διαφοροποίηση που αναπαράγει την εμβρυογένεση (τάση για σχηματισμό κλασμάτων εμβρύου ή σχετικών δομών),το Τεράτωμα (ώριμο και άωρο) Τ- από αρχέγονα κύτταρα με διαφοροποίηση προς εμβρυϊκές δομές (3 βλαστικά δέρματα),ο όγκος λεκιθικού ασκού ΟΛΑ-με διαφοροποίηση προς εξωεμβρυϊκό ενδόδερμα και μεσόδερμα,και το Χοριοκαρκίνωμα ΧΚ- με διαφοροποίηση προς τροφοβλαστικά στοιχεία

2 Μορφολογικές κυτταρογενετικές και μελέτες DNA πλοειδικότητας, δείχνουν ότι το σεμίνωμα αποτελεί προπομπό του μη σεμινωματώδους κλάσματος.στοιχεία που ενισχύουν αυτή την άποψη είναι: σεμίνωμα με πρώϊμο καρκινωματώδη μετασχηματισμό,αναπλαστικό σεμίνωμα,διαφοροποίηση προς τροφοβλαστικό ιστό,διαφοροποίηση προς yolk sac και μικτοί σεμινωματώδεις και μη σεμινωματώδεις όγκοι Οι παιδικοί GCTs (Germ Cell Tumors) προέρχονται από εμβρυϊκά γεννητικά κύτταρα (σπερμιογόνια και σπερματοκύτταρα).οι αντίστοιχοι όγκοι των ενηλίκων έχουν σαν προπομπό τα CIS ή IΤGCN κύτταρα που εντοπίζονται στη βασική μεμβράνη. Θεωρείται ότι ο πρόγονος τoυ CIS (καρκινώματος in situ) βρίσκεται στη γονάδα την 7 η 10 η εβδομάδα κύησης ή στα σπερμιοκύτταρα στο στάδιο της παχυταινίας.το πολυδύναμο γεννητικό κύτταρο διαφοροποιείται στη συνέχεια είτε προς σεμίνωμα είτε προς εμβρυϊκό καρκίνωμα.το εμβρυϊκό καρκίνωμα απ την άλλη είναι δυνατόν να διαφοροποιηθεί,είτε προς εμβρυϊκά στοιχεία (τεράτωμα), είτε προς εξωεμβρυϊκά (όγκο λεκιθικού ασκού και χοριοκαρκίνωμα). Ποσοστό 40% των GCTs είναι ενός ιστολογικού τύπου και 60% συνδυασμός ιστολογικών τύπων ΠΡΩΪΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ GCTs Η πρώιμη διάγνωση είναι κρίσιμη για τους όγκους αυτούς γιατί ο χρόνος διπλασιασμού των GCTs εκτιμάται στις ημέρες,είναι δηλαδή ταχέως πολλαπλασιαζόμενοι όγκοι.ο μέσος χρόνος που μεσολαβεί από την εμφάνιση της νόσου μέχρι τη διάγνωση, εκτιμάται στις εβδομάδες. ΔΕΙΚΤΕΣ GCTs Είναι μόρια που μετρώνται στον ορό ή τα ούρα των ασθενών και χρησιμεύουν στη διάγνωση,σταδιοποίηση και την πορεία της νόσου..σπουδαιότεροι από τους δείκτες είναι: 1.AFP: Είναι μια πρωτείνη ομόλογη της αλβουμίνης και απαντάται φυσιολογικά στο εμβρυϊκό ήπαρ και παθολογικά στους όγκους γεννητικών κυττάρων,κυρίως στον όγκο λεκιθικού ασκού,στο εμβρυϊκό καρκίνωμα,στο τεράτωμα,στο χοριοκαρκίνωμα και σε μικτούς όγκους σε ποσοστό 75%.O χρόνος ημιζωής είναι 5 7 μέρες και επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα, μετά την πλήρη εξαίρεση του όγκου, στις μέρες.δεν παρατηρείται σχεδόν ποτέ αύξηση του δείκτη στα σεμινώματα γι αυτό και όταν αναφέρεται διάγνωση σεμινώματος με αυξημένη AFP ο όγκος αντιμετωπίζεται σαν μη σεμινωματώδης!

3 2.βHCG : μια γλυκοπρωτείνη που υπάγεται στις ορμόνες με ομολογία των LH,FSH και TSH ορμονών και παρατηρείται συνήθως αυξημένη στους μη σεμινωματώδεις όγκους 72%- και ειδικώτερα στα:εμβρυϊκό καρκίνωμα,χοριοκαρκίνωμα και τεράτωμα.ο χρόνος ημιζωής της είναι ώρες και επανέρχεται στα φυσιολογικά επίπεδα σε 8 περίπου μέρες μετά το χειρουργείο.στα σεμινώματα μπορεί να παρατηρηθεί μικρού βαθμού αύξηση της τάξεως των 100 μονάδων. 3.LDH: εμφανίζεται στον ορό σαν τετραμερές που περιέχει υπομονάδες της LDH (α,β κοκ).είναι μη ειδικός δείκτης και συνήθως υψηλή έκφρασή του συνδυάζεται με αυξημένη μάζα όγκου και όχι με τον ιστολογικό υποτύπο 4.PLAP: Είναι ισοένζυμο της αλκαλικής φωσφατάσης και αυξάνεται στο σεμίνωμα, το εμβρυϊκό καρκίνωμα και άλλα νοσήματα καθώς και με το κάπνισμα! Ας σημειωθεί ότι αρνητικοί δείκτες δεν σημαίνουν απουσία όγκου! Σημείωση:αναφέρουμε εδώ και τον ανοσοϊστοχημικό δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού MIB1 ο οποίος θεωρείται δυσμενής προγνωστικός παράγοντας όταν εκφράζεται σε ποσοστό >70% των NSGCTs σε ιστικά δείγματα. Αντιμετώπιση του ασθενούς μετά τη διάγνωση GCT. -απαγορεύεται η διορχική βιοψία (κίνδυνος διασποράς και επέκτασης στους βουβωνικούς λεμφαδένες) -εκτίμηση δεικτών -CT οπισθοπεριτοναϊκών λεμφαδένων -Ριζική ορχεκτομή EMBΡΥΟΛΟΓΙΑ ANATOMIA Φυσιολογικά οι όρχεις είναι 2 όργανα μέσα στο όσχεο που κρέμονται από τον σπερματικό πόρο.το βάρος τους είναι γρ.και συνήθως ο δεξιός όρχις είναι βαρύτερος.περιβάλλεται από κάψα με 3 στρώματα:έξω ορογόνο (tunica vaginalis) που επενδύεται από μεσοθηλιακά κύτταρα,μέσο-ινώδη (tunica albuginea) και έσω αγγειακό(tunica vasculosa).στην οπίσθια επιφάνεια της κάψας παρατηρείται το μεσαύλιο με τα αγγεία και νεύρα και στο έσω τμήμα τη rete testis.το παρέγχυμα αποτελείται απο 250 περίπου λόβια και κάθε λόβιο περιέχει περίπου 4 σωληνάρια.η συνήθης ορχική βιοψία περιλαμβάνει 3 5 λόβια και τα διαφραγμάτια. Τα σωληνάρια αποτελούνται από βασική μεμβράνη,μυοειδή κύτταρα και κολλαγόνες ίνες. Επενδύονται από βλαστικά κύτταρα σε διάφορα στάδια ανάπτυξης και κύτταρα sertoli.η ωρίμανση απαιτεί περίπου 70 ημέρες. Διακρίνουμε 3 φάσεις ανάπτυξης των γεννητικών κυττάρων Στατική: από τη γέννηση 4 ετών Αύξησης: από 4-10 ετών

4 Ανάπτυξης (ωρίμανσης) από 10ετών εφηβεία Γέννηση:Τα κύτταρα είναι αδιαφοροποίητα, κυβοειδή.leydig υπάρχουν λόγω μητρικών ορμονών, στη συνέχεια εξαφανίζονται και επανεμφανίζονται αργότερα.τα σωληνάρια μεγαλώνουν σε διάμετρο το ίδιο και τα κύτταρα από τα 4 10 χρόνια παράλληλα με αύξηση της ελίκωσης.στα 10 χρόνια λόγω των γοναδοτροπινών και των 17 κετοστεροειδών στα ούρα, υφίστανται την τελική διαμόρφωση με μιτώσεις στα σπερματικά κύτταρα και επανεμφάνιση των Leydig. 11ετών: αύξηση των μιτώσεων (πρωτογενή δευτερογενή σπερματοκύτταρα) 12ετών: εμφάνιση σπερματίδων και σπερματοζωαρίων.ο αριθμός των σωληναρίων με πλήρη ωρίμανση αυξάνει στην εφηβεία και ποικίλλει από άτομο σε άτομο. Διακρίνουμε 3 στάδια ωρίμανσης: -σπερμιογόνια Α και Β τάξεως -πρωτογενή σπερματοκύτταρα (ακολουθεί μείωση) προλεπτοταινία,λεπτοταινία,ζυγοταινία,παχυταινία και διπλοταινία -δευτερογενή σπερματοκύτταρα -σπερματίδες -ώριμα σπερματοζωάρια Προσοχή στην εκτίμηση της ορχικής βιοψίας γιατί τα σπερματοκύτταρα βρίσκονται σε διάφορα στάδια ανάπτυξης και υπάρχει κίνδυνος να θεωρηθούν σαν σπερματοκυτταρική παύση (arrest). Σημειώνουμε ότι τα κύτταρα sertoli και Leydig εκφράζουν ανοσοϊστοχημικά inhibin και melan-a (MART-1) Τα γεννητικά κύτταρα προέρχονται από αδιαφοροποίητα κύτταρα της γοναδικής ακρολοφίας. Την 3 η εβδομάδα κυήσεως μεταναστεύουν από το ενδόδερμα του λεκιθικού ασκού για να εγκατασταθούν στη γεννητική ακρολοφία.η διαφοροποίηση απαιτεί άθροιση γεννητικών κυττάρων στις γεννητικές χορδές που θα γίνουν στη συνέχεια σπερματικά σωληνάρια. MAKΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Τα παρασκευάσματα ορχεκτομής πρέπει να τα παραλαμβάνουμε φρέσκα και να τα επεξεργαζόμαστε κατάλληλα. Πολλά από τα διαγνωστικά προβλήματα στα ορχικά νεοπλάσματα (ειδικά στη διάκριση σεμινώματος από εμβρυϊκό καρκίνωμα) θα μπορούσαν να αποδοθούν σε αργοπορημένη ή ελλιπή μονιμοποίηση. Εάν το παρασκεύασμα σταλεί ακέραιο στο εργαστήριο και δεν διανοιχθεί έγκαιρα, τα περιβλήματα του όρχι δεν επιτρέπουν τη μονιμοποίηση και επί πλέον επισυμβαίνουν ισχαιμικές βλάβες.εάν δεν είναι εφικτό να παραληφθεί και επεξεργασθεί έγκαιρα, συνιστάται να διαταμεί

5 επιμήκως και κατόπιν να μπεί στη φορμόλη.αυτό μπορεί να αλλοιώσει την πραγματική πρώτη εικόνα που έχει ο παθολογοανατόμος για το παρασκεύασμα και επι πλέον δεν επιτρέπει τη λήψη φρέσκου ιστού για εξειδικευμένες εξετάσεις.μπορεί επίσης να δημιουργήσει πρόβλημα ως προς την εκτίμηση διήθησης του ιδίως ελυτροειδούς γιατί ο όγκος προβάλλει μέσω της τομής και προπίπτει προς το τοίχωμα δημιουργώντας τη εντύπωση πως τον διηθεί. Ριζική ορχεκτομή διενεργείται σε όλες τις περιπτώσεις που υπάρχει υπόνοια για νεόπλασμα δεδομένης της υψηλής πιθανότητος να πρόκειται για κακοήθη όγκο.το παρασκεύασμα αποτελείται από τον όρχι και τον περιβάλλοντα ελυτροειδή χιτώνα, τις παραορχικές δομές (επιδιδυμίδα και μαλακά μόρια) και κολόβωμα σπερματικού τόνου.εξωτερική επισκόπηση του ελυτροειδούς χιτώνα επιβάλλεται για την εκτίμηση επέκτασης του όγκου και στη συνέχεια διάνοιξη του τοιχωματικού στρώματος του χιτώνα.κάθε ποσότητα υγρού που περικλείεται θα πρέπει να καταμετρείται και να περιγράφεται.το κολόβωμα του σπερματικού τόνου θα πρέπει να διατέμνεται κάθετα ανά τακτά διαστήματα και να εκτιμάται τυχόν παρουσία όγκου.εφ όσον δεν υπάρχουν εμφανείς βλάβες, μια τομή από το εγγύς το μέσον και το άπω εγχειρητικό όριο αντίστοιχα θεωρούνται αρκετές.οταν υπάρχει οποιαδήποτε άλλη διαταραχή θα πρέπει να λαμβάνεται σαν επιπρόσθετο block.είναι προτιμώτερο να διατέμνεται ο τόνος πριν ανοιχθεί ο όρχις για να αποφευχθούν συχνά artifacts που συμβαίνουν από μεταφορά νεοπλασματικού ιστού σ αυτόν.το τοιχωματικό στρώμα του ελυτροειδούς χιτώνα πρέπει να απομακρύνεται και να γίνεται προσεκτική επισκόπηση της έξω επιφάνειας του όρχι και ήπια ψηλάφηση για τυχόν ανωμαλίες. Μετρώνται οι τρείς διαστάσεις του όρχι, ζυγίζεται και διατέμνεται επιμήκω ς από την πρόσθια επιφάνεια προς την κεφαλή της επιδιδυμίδας.η επιφάνεια διατομής του νεοπλάσματος περιγράφεται, σημειώνεται η σχέση του με τον ινώδη χιτώνα και καταγράφεται η διάμετρός του. Περιγράφεται η όψη του (εστίες αιμορραγίας,νέκρωσης,περιοχές χόνδρου,κύστεις,εγκεφαλοειδείς περιοχές και πολυεστιακότητα).αναφέρεται εκτίμηση τυχόν διήθησης παραορχικών θέσεων όπως του μεσαυλίου ή του ινώδη χιτώνα. Φωτογράφηση, λήψη ιστού για ΗΜ,κυτταρομετρία,μοριακή ανάλυση και καρυότυπος γίνεται στο φρέσκο ιστό, όχι τόσο για διαγνωστικούς, όσο για ερευνητικούς σκοπούς.ο όγκος διατέμνεται σε παράλληλες τομές χωρίς να αποκολληθεί ο ινώδης χιτώνας.στη συνέχεια το παρασκεάσμα τοποθετείται σε αφθονη φορμόλη και μένει για ένα βράδυ να μονιμοποιηθεί.το διάλυμα φορμόλης 10% θεωρείται πολύ καλό μονιμοποιητικό αν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί και κάποιο άλλο.καποιες μελέτες αναφέρουν καλύτερα αποτελέσματα, σε μικροσκοπικές λεπτομέρειες, μετά από μονιμοποίηση σε

6 πιο όξινα διαλύματα. Επαρκής μονιμοποίηση είναι απαραίτητη για τη σαφή εκτίμηση του όγκου και ιδιαίτερα μεταξύ Σεμινώματος και ΕΚ. Αντιπροσωπευτικές τομές από κάθε περιοχή με μακροσκοπική ιδιαιτερότητα λαμβάνονται (περίπου 1/1εκ όγκου).στις τομές πρέπει να περιέχονται και περιοχές αιμορραγίας και νέκρωσης καθώς και από τον ινώδη χιτώνα και το γύρω παρέγχυμα.σε πιθανή διάγνωση σεμινώματος πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 10 τομές από τον όγκο.μικροί όγκοι πρέπει να εξετάζονται εξ ολοκλήρου.τομές από το μεσαύλιο ή περιοχές ίνωσης πρέπει επίσης να λαμβάνονται. Ας σημειωθεί ότι ιδιαίτερα το σεμίνωμα και το ΕΚ είναι εύθρυπτοι ιστοί που κολλάνε στο νυστέρι και μπορεί να αποπέσουν σε αγγεία και να δώσουν ψευδή εντύπωση διήθησης. ΤΑΧΕΙΑ ΒΙΟΨΙΑ ΣΤΟΝ ΟΡΧΙ Συνήθως η διάγνωση των ορχικών νεοπλασμάτων δεν απαιτεί ταχεία βιοψία (δείκτες,υπερηχο- προηγούνται και προσανατολίζουν τον κλινικό γιατρό στη ριζική ορχεκτομή που είναι και η θεραπεία).ένδειξη για ΤΒ υπάρχει όταν υπάρχουν στοιχεία για καλόηθες νεόπλασμα, για το οποίο είναι αρκετή μια συντηρικότερη επέμβαση για την εξαίρεσή του.τομές από τη βλάβη εξετάζονται καθώς και από παρακείμενο παρέγχυμα για τον αποκλεισμό IΤGCN.Tέτοιες περιπτώσεις αφορούν συνήθως επιδερμιδικές κύστεις ή αιμαγγειώματα ή παραορχικές βλάβες.ο Hermanenk ανακοίνωσε την εμπειρία του από 70 περιπτώσεις όγκων όρχεως στους οποίους προηγήθηκε ΤΒ. Στο 81% των περιπτώσεων η διάγνωση ήταν σωστή, σε 11% απαιτήθηκαν πρόσθετες τομές για τη σωστή διάγνωση,σε 4 περιπτώσεις δεν έγινε δυνατή καμία διάγνωση από ΤΒ και σε έναν ασθενή διάγνωση επιδερμιδικής κύστεως απεδείχθη λανθασμένη (επρόκειτο για ώριμο τεράτωμα) και απαιτήθηκε επανεγχείρηση.ας σημειωθεί τέλος ότι είναι δύσκολη η ακριβής τυποποίηση GCTs σε τομές ταχείας βιοψίας. ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Από τις μοριακές μελέτες στους GCTs έχουν καταγραφεί διαταραχές στα:1,5,6,7,9,11,12,16,17,21,22,χ χρωματοσώματα. Απο τις διαταραχές αυτές οι σπουδαιότερες φαίνεται ότι είναι δύο στο χρωμόσωμα 12:ένα ισοχρωμόσωμα για το βραχύ σκέλος [j(12p)] στο 80% των περιπτώσεων και ελλείψεις στο μακρύ σκέλος [del(12q)]. Aυτές οι διαταραχές μπορεί να αναδειχθούν σε ιστούς παραφίνης με την τεχνική που είναι γνωστή σαν «ιnterphase chromosome painting» σπουδαιότερη από τις διαταραχές αυτές φαίνεται να είναι ο διπλασιασμός του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 12.Χρωμοσωματικές προσθήκες και ελλείψεις ενοχοποιούν αντίστοιχα, ενεργοποίηση πρωτοογκογονιδίων και αδρανοποίηση ογκοκατασταλτικών

7 ογκογονιδίων. Ενίσχυση του 12p στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 12 έχει διαπιστωθεί σε σεμινωματώδεις και μη σεμινωματώδεις όγκους.80% των διηθητικών όγκων έχουν περίσσεια αντιγράφων στο 12p που οφείλεται στο σχηματισμό ισοχρώματος (i(12p)).το υπόλοιπο20% δείχνει επίσης ενίσχυση του 12p λόγω άλλων χρωμοσωματικών διαταραχών.τα ευρήματα αυτά ενισχύουν την άποψη ότι το βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 12 περιέχει γονίδιο ή γονίδια στα οποία απαιτούνται υπεράριθμα αντίγραφα για να εκδηλωθεί ο διηθητικός όγκος.η βιβλιογραφία πιθανολογεί ότι υπάρχει γονίδιο το οποίο καταστέλλει την έναρξη της απόπτωσης στη διηθητική ανάπτυξη.προς αυτή την κατεύθυνση μελετήθηκαν τα γονίδια RAS,C-KIT,C-MYC,MDM2,CYCLIN D2 ( ενεργοποίηση πρωτοογκογονιδίων ή απώλεια ετεροζυγωτίας-loh- ή υπερμεθυλίωση του p16 σε ποσοστό 50%) Ο έλεγχος της DNA ploidy έδειξε ότι σεμινωματώδεις και μη σεμινωματώδεις όγκοι καθώς και το in situ καρκίνωμα είναι ανευπλοειδή. Το σεμίνωμα και το CIS είναι υπερτριπλοειδή ενώ οι μη σεμινωματώδεις όγκοι είναι υποτριπλοειδείς.οι όγκοι αυτοί έχουν ένα τουλάχιστον Χ και ένα Υ χρωμόσωμα, στοιχείο που δείχνει ότι ο νεοπλασματικός μετασχηματισμός έγινε πριν τη μειωτική ανάφαση.το ώριμο τεράτωμα της προεφηβικής ηλικίας είναι ο μόνος όγκος του όρχι από γεννητικά κύτταρα που στερείται αδρών χρωμοσωματικών διαταραχών Δραστηριότητα της τελομεράσης παρατηρείται σε όλα τα νεοπλάσματα του όρχι εκτός του ωρίμου τερατώματος Μελέτες στην έκφραση της p53 δείχνουν ασαφή ευρήματα Η Cyclin E παρουσιάζει αυξημένη έκφραση στα Εμβρυϊκά Καρκινώματα σε σχέση με τους υπόλοιπους τύπους και φαίνεται να σχετίζεται με το στάδιο. Μεταλλάξεις στο Fas γονίδιο είναι συχνές στο EK ( ανήκει στα γονίδια που ρυθμίζουν τη διαφοροποίηση). ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ IN SITU H oντότητα αυτή θεωρούνταν κάποτε σπανιότητα.αν και δεν πρόκειται, με κυτταρολογικά κριτήρια, για κακοήθεια,αποτελεί σπουδαίο προδιαθεσικό παράγοντα κακοήθειας στον όρχι με πιθανότητα 70% στα 7 χρόνια εξέλιξης σε διηθητική νόσο. Παρατηρείται σε ποσοστό 75 90% σε παρακείμενες των GCTs θέσεις καθώς και σε 5% στον αντίθετο όρχι αλλά και σε παρουσία εξωγοναδικών του μεσοθωρακίου όγκων!.η συνύπαρξη ελαττώνεται στο ώριμο τεράτωμα και τον αμιγή όγκο λεκιθικού ασκού στα προεφηβικά νεοπλάσματα. Αφορά το επιθήλιο σωληναρίων αλλά και του μεσαυλίου(rete testis) στο οποίο έχει «παζετοειδή» ανάπτυξη. Σε μη νεοπλασματικές καταστάσεις

8 παρατηρείται: σε παιδιά και εφήβους με διαταραχές φύλου ή στειρότητα ή κρυψορχία.στους ενήλικες ο Skakkebaek παρατήρησε ποσοστό 1,1% σε άνδρες με στειρότητα (6/555) και από αυτούς 4 ανέπτυξαν καρκίνωμα σε διάστημα 1,3-4,5 ετών παρακολούθησης ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ IN SITU ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΟΣ ΣΤΟΝ ΟΡΧΙ(pathology panel Minnesota 1980-international symposium on testicular germ cell cancer-με κάποιες μικροτροποποιήσεις από τον Dr.R.E.Scully 1.ΑΤΑΞΙΝΟΜΗΤΗ (UNCLASSIFIED)-ITGCNU Σ αυτήν παρατηρούνται άτυπα γεννητικά κύτταρα στη βάση σωληναρίων,στα οποία η βασική μεμβράνη παχύνεται και υαλοειδοποιείται.τα άτυπα κύτταρα έχουν διαυγές κυτταρόπλασμα, πλούσιο σε γλυκογόνο, θετικό για PLAP,CD117 και μοιάζουν με κύτταρα σεμινώματος.η πλοειδικότητα και το κυτταρογενετικό «profile» είναι το ίδιο με του σεμινώματος. Ο όρος αταξινόμητο unclassified- προτιμάται γιατί δεν είναι εφικτό σ αυτή τη φάση να εκτιμηθεί προς ποια κυτταρική κατεύθυνση (διαφοροποίηση) θα εξελιχθεί.μπορεί να αναπτύσσεται σε μικρή ή μεγάλη έκταση αλλά συνήθως φείδεται της περιοχής γύρω από την επιδιδυμίδα. Ανοσοϊστοχημικά εκφράζουν: PLAP,CD117 και P53, δείκτες που δεν εκφράζονται από τα αντίστοιχα φυσιολογικά. Δεν εκφράζουν RBM(RNA BINDING modified protein) που κωδικοποιείται από γονίδιο του Υ χρωμοσώματος και εκφράζεται από τα φυσιολογικά γεννητικά κύτταρα ενώ χάνουν την έκφραση FHIT. Επίσης είναι δυνατόν να χάνουν την έκφραση του ΝΚΧ3.1(εκφράζεται σε προστάτη και όρχι) όταν μεταπίπτουν σε διηθητικό τύπο. 2.IΤGCN με εξωσωληναριακή επέκταση (μικροδιηθητικό) Σ αυτή την κατηγορία κύτταρα όμοια με του in situ παρατηρούνται στο διάμεσο υπόστρωμα και συνήθως συνοδεύονται με απώλεια της p21 και υπερέκφραση της mdm-2 ογκοπρωτείνης. 3.ENΔΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΟ ΣΕΜΙΝΩΜΑ Σ αυτό τον τύπο, άτυπα γεννητικά κύτταρα γεμίζουν τον αυλό των σωληναρίων και αντικαθιστούν πλήρως τα κύτταρα Sertoli και το σπερματικό επιθήλιο.διακρίνουμε τρείς υποτύπους τον κλασσικό,το σπερματοκυτταρικό και τον τροφοβλαστικό με τροφοβλαστικά γιγαντοκύτταρα.

9 4.ΕΝΔΟΣΩΛΗΝΑΡΙΑΚΟ ΕΜΒΡΥΪΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Τα σπερματικά σωληνάρια πληρούνται από έντονα κακοήθη κύτταρα που μοιάζουν με του εμβρυϊκού καρκινώματος και μπορεί να περιλαμβάνουν νέκρωση 5.ΙΤGCN άλλων τύπων Έχουν ανακοινωθεί περιπτώσεις ενδοσωληναριακής νεοπλασίας με κύτταρα όγκου λεκιθικού ασκού η χοριοκαρκινώματος (Mostofi), σ αυτές όμως τις περιπτώσεις συνήθως ο αυλός των σωληναρίων πληρούται από νεκρωμένα νεοπλασματικά κύτταρα, συχνά με έντονη αποτιτάνωση.(κατά τον Azzopardi υποστροφή όγκου) Η αντιμετώπιση περιπτώσεων ενδοσωληναριακής νεοπλασίας χωρίς διηθητικό όγκο ή ενδοσωληναριακής νεοπλασίας του άλλου όρχι ασθενούς με χειρουργηθέν καρκίνωμα, είναι: είτε χειρουργική εξαίρεση, είτε ακτινοβολία, είτε στενή παρακολούθηση με τους δείκτες (HCG,AFP,HDL) H ακτινοβολία συνήθως επιλέγεται σε περιπτώσεις με ανάπτυξη IGCN στον αντίθετο όρχι ασθενούς με όγκο από γεννητικά κύτταρα. ΕΜΒΡΥΪΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Απαντά στο 40% των GCTs είτε σαν αμιγές είτε μικτό.σε αμιγή μορφή αποτελεί το 2 3% των ΝSGCTs και σαν κλάσμα μικτού στο 87% των NSGCTs.Η ηλικία εμφάνισης είναι τα χρόνια, συνηθέστερα μεταξύ 25 35ετών και είναι εξαιρετικά σπάνιος στην προεφηβική και παιδική ηλικία.είναι κατά κανόνα μικρός σε μέγεθος όγκος (μικρότερος του σεμινώματος) περίπου έως 2,5εκ., ασυμπτωματικός, συμπαγής, λευκόφαιος,εύθρυπτος με αιμορραγίες,νεκρώσεις και ασαφή όρια.80% των ασθενών παρουσιάζουν ορχική μάζα που συνήθως προκαλεί μόνο ενόχληση ή πόνο,10% εμφανίζουν συμπτώματα από μεταστάσεις και 10% ορμονικές διαταραχές. Σε ποσοστό 25% μπορεί να παρατηρηθεί διήθηση παραορχικών δομών(επιδιδυμίς,ινώδης χιτώνας κοκ) Μικροσκοπικά αποτελείται από συμπαγείς αθροίσεις αδιαφοροποίητων κυττάρων ή με στοιχεία πρώιμης διαφοροποίησης προς εμβρυϊκές δομές τροφοβλάστης ή εξωεμβρυϊκού ενδοδέρματος ή μεσοδέρματος (θηλώδεις ή αδενικές δομές).τα κύτταρα είναι συνήθως ευμεγέθη, υποστρόγγυλα, με μεγάλο κενοτοπιώδη πυρήνα,εμφανές πυρήνιο,αλληλεπικάλυψη και πολυάριθμες άτυπες μιτώσεις.στις συμπαγείς συνήθως μορφές παρατηρείται εκτεταμένη νέκρωση.στην περιφέρεια αυτών των νεκρώσεων παρατηρούνται συχνά εκφυλισμένα κύτταρα με πυκνοχρωματικούς πυρήνες που μπορεί να δώσουν ψευδή εντύπωση συγκυτιοτροφοβλαστών και να

10 εκτιμηθεί ως θέση ΧΚ (appliqué μορφή).η ύπαρξη επίσης αρχέγονου στρωματικού στοιχείου εγείρει πρόβλημα διαφορικής διάγνωσης από τεράτωμα, πλήν όμως, πολλοί μελετητές θεωρούν αποδεκτή την παρουσία και στο ΕΚ τέτοιου στρώματος και μόνο αν αυτή δημιουργεί σαφή όζο μαζί και με άλλα στοιχεία τερατώματος θεωρείται τεράτωμα. Η συμπαγής μορφολογία, σε περιπτώσεις ιδαίτερα κακής μονιμοποίησης, προσλαμβάνει εικόνα σεμινώματος. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχει χαρακτηριστικά αδενοκαρκινώματος όπως:εξωκυττάριο αυλό,μικρολάχνες και συμπλέγματα δεσμοσωματίων.στο κυτταρόπλασμα περιέχει ριβοσώματα, άφθονο ΕΔΔ,συσκευή Golgi,αυξημένο αριθμό μιτοχονδρίων,κοκκία γλυκογόνου και λιποσταγονίδια Η διαφορική διάγνωση γίνεται από σεμίνωμα (κύτταρα πιο αναπλαστικά με πολλές άτυπες μιτώσεις,άτυπους πυρήνες με πυρήνια,ανώμαλους προέχοντες κενοτοπιώδεις με λεπτή πυρηνική μεμβράνη ή υπερχρωμασία πυρήνες, συγκύτια αλληλεπικάλυψη και χωρίς στρώμα) Επίσης τα ινώδη διαφράγματα, η λεμφοκυτταρική διήθηση και η κοκκιωματώδης αντίδραση, τυπικά στο σεμίνωμα, απουσιάζουν στο ΕΚ..Η appliqué μορφή από ΧΚ (λείπει η κυτταροτροφοβλάστη,κύτταρα θετικά σε CD30).Τέλος αδενοειδείς μορφές ΕΚ διαφοροδιαγιγνώσκονται από όγκο λεκιθικού ασκού (AFP θετικά κύτταρα). Ανοσοϊστοχημεία Το ΕΚ εκφράζει κερατίνες (ΑΕ1- ΑΕ3,CK19,,Ckhigh),CD30,PLAP, ενώ δεν εκφράζει ΕΜΑ και CD117.Προσοχή γιατί το CD30 μπορεί να μην εκφράζεται μετά χημειοθεραπεία!επίσης όταν στο στρώμα υπάρχουν λεμφοκύτταρα η διαφορική διάγνωση θα γίνει από σεμίνωμα.συνδυασμός PLAP, PanK,CD30 θετικών και ΕΜΑ αρνητικού νεοπλάσματος βοηθάει στη διαφορική διάγνωση χαμηλής διαφοροποίησης καρκινώματος από άλλα όργανα και ΕΚ. Πρόγνωση Παράγοντες όπως:λεμφαγγειακή διήθηση,μεγάλη αναλογία ΕΚ σε μικτό καρκίνωμα, απουσία ΟΛΑ,ΕΚ χωρίς τεράτωμα ή παρουσία τερατώματος σε ποσοστό <50%,παρουσία ΧΚ, υψηλές τιμές S φάσεως, ανευπλοειδία,υψηλά επίπεδα AFP σχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα υποτροπής και μετάστασης ΕΚ σταδίου Ι έχουν 95 97% πιθανότητα ίασης, ενώ τα σταδίου ΙΙ, 60 70%. Γενικώτερα για όλα τα NSGCTs προγνωστικοί παράγοντες θεωρούνται: το μέγεθος του όγκου, τα επίπεδα ορμονών, η ηλικία (τα μεγαλύτερα άτομα έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση) και η παρουσία ΧΚ.

11 ΤΕΡΑΤΩΜΑ(Last Updated,May 25:2006) Αποτελεί το 2% των όγκων από βλαστικά κύτταρα και παρατηρείται συνήθως, σε ηλικία ετών. Στοιχεία τερατώματος αναγνωρίζονται στο 50% των μικτών όγκων ενώ είναι πιο σπανιο στην αμιγή του μορφή. Το όνομα προέρχεται από τις ελληνικές λέξεις :-τερας και -oνκομα που σημαίνει οίδημα μάζα. Είναι όγκος συχνός στα παιδιά, τόσο σε γοναδική όσο και σε εξωγοναδική εντόπιση. Ιστογενετικά φαίνεται να προέρχεται από τα μεταμειωτικά γεννητικά κύτταρα. Μια από τις θεωρίες για την παθογένεση των όγκων αυτών θεωρεί ότι προέρχονται από ανώμαλη διαφοροποίηση εμβρυϊκών γεννητικών κυττάρων του εμβρυϊκού λεκιθικού ασκού. Φυσιολογική μετανάστευση αυτών των κυττάρων μπορεί να δημιουργήσει γοναδικούς όγκους ενώ ανώμαλη, εξωγοναδικούς.τα τερατώματα τυπικά βρίσκονται στη μέση γραμμή ή στις γονάδες Συχνότητες: Ιεροκοκκ 25% Όρχις 12% Εγκέφαλος 5% Αυχένας/μεσοθωράκιο 18% Ορισμός : περιλαμβάνει ιστούς και από τα τρία βλαστικά δέρματα.ώριμα χαρακτηρίζονται τα τερατώματα με διαφοροποιημένους ιστούς (gr.0) και άωρα αυτά που περιέχουν άωρους ιστούς (νευροεκτοδερμικά στοιχεία) Σύστημα διαβάθμισης του βαθμού αωρότητος GR 0 ώριμα GR1 εστία άωρου ιστού που αντιστοιχεί σε: 1LPF/SLIDE GR2 >> <4LPF/SLIDE GR3 >> >4LPF/SLIDE Σε παληότερες μελέτες η αωρότητα συσχετίσθηκε με την πρόγνωση σήμερα όμως θεωρείται ότι δεν την επηρεάζει.υπάρχει όμως μια σχέση μεταξύ της αωρότητας και της παρουσίας μικρών εστιών κακοήθειας όπως yolk sac,pnet. O Charoenkwan (2002) διαπίστωσε υπερέκφραση της p53 στις πιο επιθετικές ιστολογικά θέσεις.επίσης η αωρότητα φαίνεται να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπών (στα ώριμα εκτιμάται στο 10% και στα άωρα στο 33%).Στις περιπτώσεις των υποτροπών εξαρτάται από τη θέση και τη δυνατότητα πλήρους εξαίρεσης της «βλάβης». Το 1965 ο Τeilum υποστήριξε την προέλευση γοναδικών όγκων από το γεννητικό επιθήλιο με τον εξής μηχανισμό: - καταστολή της διαφοροποίησης (σεμίνωμα /δυσγερμίνωμα) - εμβρυϊκή διαφοροποίηση α) αρχική (εμβρυϊκό καρκίνωμα)

12 β)στη συνέχεια προς ώριμο και άωρο τεράτωμα -διαφοροποίηση προς εξωεμβρυϊκά στοιχεία (χοριοκαρκίνωμα και όγκος λεκιθικού ασκού) Ο Mutter περιγράφει γενετικά εντυπώματα με τους κύριους παράγοντες ανάπτυξης όγκων: 1. insulinelike growth factor 2(IGFII) 2. RNA(H-19) υποδοχέας του IGFII 3. SNRPN (small nuclear riboprotein) 4. ras protooncogene 5. Tumor Supressor Genes WT1 και MASH2 και θεωρεί ότι τα τερατώματα ποέρχονται από μητρικό γονίδιο με παρθενογένεση ωαρίων.ο Oosterhuis et al(1997) υποστηρίζει ότι οι όγκοι μπορούν να ομαδοποιηθούν με βάση τη χρωμοσωματική ανάλυση Group 1. Immature teratoma mature teratomas yolk sac Diploid diploid,tetraploid aneuploid Ελλείψεις στο 1p και αναδιατάξεις στο 3q και 6q ισοχρωμόσωμα του 12p (i12p) είναι συχνές ενώ παρατηρείται ανώμαλος αριθμός κεντρομεριδίων που είναι συχνός στους διπλοειδικούς και ανευπλοειδικούς όγκους Group 2. Περιλαμβάνει τους περισσότερους μη σεμινωματώδεις GCTs και παρουσιάζει ανωμαλίες στο Χ,7,8,12 και 21 χρωμοσώματα σαν υπερέκφραση ή έλλειψη του Υ,11,13,18.Επίσης παρατηρούνται διαταραχές στο 12p και 1p Group 3 Περιλαμβάνει ώριμα τερατώματα η ώριμα και κυστικά τερατώματα με πολλές ανωμαλίες όπως:extra X,7,12,15 GROUP 4 Περιλαμβάνει όγκους με μη ειδικά ευρήματα, όπως υπερπαραγωγή γονιδιακών παραγόντων και χαμηλή παραγωγή άλλων. Το ώριμο τεράτωμα αποτελεί το 5 10% όλων των ορχικών νεοπλασμάτων. Μακροσκοπικά πρόκειται για κυστικό,πολυλοβωτό όγκο συχνά με παρουσία χόνδρου. Πιο συχνά απαντώμενοι ιστοί είναι οχόνδρος και τα επιθήλια (ΓΕΣ/ΑΝ/ΚΟ/ΔΕΡΜΑ) Μακροσκοπικά είναι όγκος συμπαγής ή κυστικός με βλεννώδες, ορώδες ή υποκίτρινο περιεχόμενο (κερατίνη),μαλθακή σύσταση και συχνά χόνδρινους όζους.οι άωροι ιστοί μακροσκοπικά, έχουν συνήθως συμπαγή,εγκεφαλοειδή, αιμορραγική ή νεκρωτική επιφάνεια διατομής.

13 Το τεράτωμα είναι νεόπλασμα που διαφοροποιείται για να σχηματίσει σωματικού τύπου ιστούς, τυπικούς είτε ενηλίκων είτε εμβρύου. Το ώριμο τεράτωμα αποτελείται, μικροσκοπικά, από ιστούς καλά διαφοροποιημένους και από τα τρία βλαστικά δέρματα.η αωρότητα στο άωρο τεράτωμα εμφανίζεται με παρουσία αώρων, μεσεγχυματογενών κυρίως ιστών αλλά και αρχέγονων αδενίων και νευροεπιθηλιου. Σε σπάνιες περιπτώσεις, αναπτύσσονται επι εδάφους τερατώματος καρκινώματα (κυρίως αδεονοκαρκινώματα) ή σαρκώματα ή και PNET (όζοι >4Χμικροσκοπική εστία) τα οποία χαρακτηρίζονται ως τεράτωμα με σωματικού τύπου κακοήθεια Οι προσπάθειες σχηματισμού οργάνων στα τερατώματα έχουν συχνά την εικόνα λείων μυικών ινών που περιβάλλουν εντερικού ή αναπνευστικού τύπου αδένες.αν και τα επι μέρους μορφολογικά στοιχεία μοιάζουν με τα αντίστοιχα των ιστών ενηλίκων μπορεί να παρατηρηθεί αυξημένη κυτταροβρίθεια, ήπια μέτρια κυτταρική ατυπία και μιτώσεις τόσο του επιθηλιακού όσο και του στρωματικού στοιχείου. Ας σημειωθεί ότι η ατυπία δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως κριτήριο αωρότητος.μόνο η παρουσία ιστών εμβρυικού τύπου το χαρακτηρίζει σαν άωρο. Υποτύπο ωρίμου τερατώματος αποτελεί η δερμοειδής κύστη (επενδύεται από πλακώδες επιθήλιο και περιλαμβάνει στο τοίχωμα εξαρτηματικά στοιχεία του δέρματος).σ αυτή την ιστολογική μορφή δεν παρατηρούνται μεταστάσεις Τα Μονοδερμικά τερατώματα περιλαμβάνουν διαφοροποιημένους ιστους προς ένα εμβρυικό δέρμα. Είναι σπάνιοι τύποι τερατώματος και περιλαμβάνουν κυρίως τα καρκινοειδή και PNET(σε ποσοστό 75% περιλαμβάνουν μόνο καρκινοειδές,25% καρκινοειδές με τεράτωμα ). Τα συμπτώματα από σύνδρομο καρκινοειδούς είναι σπάνια (12%) και η διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνει από μεταστατικό καρκινοειδές.τα PNET σαν μεμονωμένη εστία δεν επηρεάζουν την πρόγνωση, όταν όμως βρίσκονται σε μεταστατική εστία έχουν δυσμενέστατη πρόγνωση Πρόγνωση.Η παρουσία στοιχείου τερατώματος στον αρχικό όγκο ασθενών, με κλινικά εντοπισμένη νόσο στον όρχη, συνοδεύεται με ελαττωμένη πιθανότητα τυχαίων μεταστάσεων.δεν είναι σπάνιο, σε ενήλικες ασθενείς με τεράτωμα, να παρατηρηθούν μεταστάσεις που δε θα περιέχουν στοιχεία τερατώματος και το αντίθετο.το φαινόμενο αυτό ερμηνεύεται με την άποψη ερευνητών ότι συνήθως στον όρχι υπάρχει ένας προπομπός ΕΚ που μεθίσταται πρώιμα και στη συνέχεια η εστία αυτή διαφοροποιείται προς τεράτωμα.στη μεταστατική εστία το αρχέγονο στοιχείο μπορεί να μην

14 αλλάξει ή να εξελιχθεί προς άλλη μη τερατωματώδη κατεύθυνση. Δεν είναι επίσης σπάνιο και το φαινόμενο υποστροφής τόσο της μετάστασης όσο και της πρωτοπαθούς εστίας. Είναι τέλος χαρακτηριστικό ότι μικρά ώριμα τερατώματα στους ενήλικες μπορεί να συνοδεύονται με εκτεταμένες οπισθοπεριτοναϊκές μεταστάσεις διαφορετικού ιστολογικού τύπου. Οι μεταστάσεις με κακοήθη εξαλλαγή του στρώματος ή του επιθηλιακού στοιχείου έχουν χειρότερη πρόγνωση. Θεραπευτικά απαιτείται ριζική ορχεκτομή λόγω της πιθανότητος ανάπτυξης πιο επιθετικών μεταστατικών κλώνων και λόγω του κακοήθους γονοτύπου της ΟΓΚΟΣ ΛΕΚΙΘΙΚΟΥ ΑΣΚΟΥ(ΟΛΑ) O Τeilum είναι ο πρώτος ο οποίος αναγνώρισε την ομοιότητα μεσεγχύματος του ΟΛΑ με το εξωεμβρυϊκό μεσέγχυμα αφ ενός και των νεφροειδών δομών του ΟΛΑ με τους ενδοδερμικούς κόλπους του πλακούντα. Απαντάται στο 80% των μη σεμινωματωδών όγκων και παρουσιάζει συνήθως αύξηση της AFP σε ποσοστό 45%. Στη βιβλιογραφία ο όγκος αυτός έχει περιγραφεί με διάφορα ονόματα, όπως: -ενδοδερμικός sinus όγκος - Juvenile εμβρυϊκό καρκίνωμα - Εμβρυϊκό αδενοκαρκίνωμα - Ιδιαίτερο αδενοκαρκίνωμα του όρχη του εμβρύου - Ορχεοβλάστωμα Είναι συχνός στην ηλικία των ετών και απαντά, σχεδόν πάντα, σαν κλάσμα μικτών όγκων (44-80%).Είναι όγκος που μιμείται τη δομή του λεκιθικού ασκού, της αλλαντοϊδος και του εξωεμβρυϊκού μεσοδέρματος.σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, παρουσιάζει αύξηση της AFP του ορού σε τιμές εκατοντάδων ή και χιλιάδων μονάδων ng/ml. Mακροσκοπικά, έχει συνήθως αιμορραγική, κυστική ή νεκρωτική ή μυξωματώδη ή βλεννώδη όψη και συνυπάρχει με άλλα στοιχεία NSGCTs. Ιστολογικά διακρίνουμε δυο κυρίως τύπους:τον γνήσιο(παιδικό) με οργανοειδή δομή στα παιδιά με άριστη πρόγνωση και των ενηλίκωνσαν κλάσμα μικτού όγκου στους ενήλικες, λιγώτερο διαφοροποιημένο και πιο κακόηθες. Αποτελείται από επιθηλιακά και στρωματικά στοιχεία αλληλοδιαπλεκόμενα σε οργανοειδή διάταξη. Στις περιπτώσεις που το στρώμα είναι κυτταροβριθές ο όγκος θεωρείται ανθεκτικός στη χημειοθεραπεία και τίθεται το ερώτημα της πιθανής εξέλιξης σε σάρκωμα.

15 Στην αμιγή του μορφή η πρόγνωση θεωρείται χειρότερη σε σχέση με το εμβρυϊκό και το τερατοκαρκίνωμα. Οι ιστολογικοί υποτύποι που έχουν περιγραφεί είναι: Ο μικροκυστικός: είναι ο πιο συχνός και χαρακτηρίζεται από ενδοκυττάρια κενοτόπια και κυτταροπλασματικές αποφυάδες που συνδέονται μεταξύ τους σαν ιστός αράχνης.τα κύτταρα μπορεί να μοιάζουν με λιποβλάστες και το στρώμα να είναι μυξωματώδες. Ο περιαγγειακός (perivascular) ή του κολπώματος του έσω βλαστικού δέρματος (endodermal sinus). Αποτελείται από ένα κεντρικό αγγείο που περιβάλλεται από ινώδη ιστό με κακόηθες καλυπτικό επιθήλιο.αυτή η δομή βρίσκεται σ έναν κυστικό χώρο που συχνά επενδύεται από αποπλατυσμένα κύτταρα.εγκάρσιες διατομές τους παρέχουν την χαρακτηριστική εικόνα του Schiller Duval Body ή νεφροειδούς σωματίου.ο περιβάλλων στρωματικός ιστός έχει λαβυρινθώδη δομή. Τα Schiller Duval σωμάτια παριστούν δομές που μοιάζουν με πλακούντα ποντικιού -προσπάθεια να σχηματίσει λεκιθικό ασκό- και στο ΗΜ παρατηρούνται ομοιότητες με αυτόν. Θηλώδης: μπορεί να υπάρχουν ή να μην υπάρχουν άξονες και τα κύτταρα είναι μικρά, κυβοειδή, κυλινδρικά ή hobnail Ηπατοειδής τύπος: απαντάται στο 20% των περιπτώσεων και αποτελείται από οξύφιλα, ομοιόμορφα κύτταρα σε δοκίδες με άφθονη ΑFP στο κυτταρόπλασμα. Τοιχωματικός (parietal): είναι σπάνιος τύπος με άφθονη εναπόθεση κολλαγόνου και απαντά συνηθέστερα μετά χημειοθεραπεία. Ένα επίσης χαρακτηριστικό στοιχείο αυτού του τύπου καρκινώματος, αλλά όχι παθογνωμονικό, είναι η παρουσία ηωσινοφίλων σωματίων ενδοκυττάριων ή εξωκυττάριων, διαμέτρου 1 50 μ, PAS θετικών και πιο σπάνια AFP θετικών.. Συμπαγής:είναι πολύ συχνός και συχνά απαιτεί δ.δ. από σεμίνωμα.αποτελείται από ομοιόμορφα κύτταρα με διαυγές κυτταρόπλασμα και σαφή κυτταρικά όρια.το στρώμα είναι αγγειοβριθές.πολλές φορές μίγνυται με κυστικές περιοχές. Είναι δυνατόν να παρατηρηθούν και αδένια εντερικού τύπου χωρίς όμως να περιβάλλονται από στρώμα λείων μυϊκών ινών όπως στο τεράτωμα.σε άλλες θέσεις είναι δυνατόν να υπάρχουν στο αδενικό επιθήλιο υποπυρηνικά κενοτόπια (ενδομητριοειδούς τύπου). Μυξωματώδης:είναι επίσης συχνός τύπος αποτελούμενος από επιθηλιοειδή ή ατρακτόμορφα κύτταρα με στρώμα πλούσιο σε βλεννοπολυσακχαρίτες (μοιάζει με εξεμβρυϊκό μεσέγχυμα).τα στρωματικά αυτά κύτταρα είναι έντονα θετικά στην CK (προέρχονται από το επιθηλιακό στοιχείο του ΟΛΑ). Θεωρούνται πολυδύναμα κύτταρα (Μichael et al) με ικανότητα σχηματισμού διαφοροποιημένου μεσεγχυματικού ιστού (μυς,χόνδρος οστά)

16 και πιστεύεται ότι πρόκειται για μεμονωμένες θέσεις διαφοροποίησης σωματικού τύπου. Πολυκυστικός λεκιθικός τύπος (polyvesicular vitelline pattern).σ αυτόν παρατηρούνται αγγειόμορφες κυστικές δομές οι οποίες επενδύονται από έντονα αποπλατυσμένο επιθήλιο σε μυξωματώδες ή ινώδες υπόστρωμα.μερικές φορές οι κυστικοί αυτοί σχηματισμοί παρουσιάζουν κεντρική περίσφιγξη και αποκτούν το σχήμα 8 που θεωρείται ότι αναπαράγει την εμβρυϊκή υποδιαίρεση του πρωτογενούς λεκιθικού ασκού σε δευτερογενή.στο σημείο περίσφιγξης το επιθήλιο μετατρέπεται σε υψηλό κυλινδρικό ή εντερικού τύπου. Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Στο ΗΜ έχει χαρακτήρες επιθηλιακού νεοπλάσματος με ισχυρές συνδέσεις και δεσμοσωμάτια μεταξύ των κυττάρων και κάποιες φορές εξωκυττάριο αυλό ή αδένια με μικροθηλές και διατεταμένες δεξαμενές αδρού ΕΔΔ. Παρουσιάζει επίσης έκτοπες αθροίσεις υλικού βασικής μεμβράνης Ανοσοϊστοχημεία Ανοσοϊστοχημικά ο ΟΛΑ εκφράζει θετικότητα στην ΑFP και τις κερατίνες καθώς και CD34. Διαφορική Διάγνωση - Η συμπαγής μορφή του όγκου από το σεμίνωμα (βοηθούν η AFP και οι CKs) και η περιαγγειακή από το ΕΚ και το CD30. Τέλος τα μεσεγχυματικά στοιχεία και τα αδένια από το τεράτωμα (βοηθούν η ck και η μορφολογία) Πρόγνωση Όταν συμμετέχει σε μικτούς όγκους θεωρείται ευμενής προγνωστικός παράγοντας ενώ όταν είναι αμιγής με αυξημένη AFP δυσμενέστερη ακόμη και από το ΕΚ.Γενικά θεωρείται όγκος με χαμηλό μεταστατικό δυναμικό και χημειοανθεκτικότητα ιδιαίτερα ο τοιχωματικός τύπος. ΧΟΡΙΟΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Το χοριοκαρκινωμα έχει μια κλινική ιδιαιτερότητα σε σχέση με τους άλλους μη σεμινωματώδεις όγκους η οποία συνίσταται στην πρώιμη και εκτεταμένη διασπορά του πριν την ανάπτυξη ψηλαφητής μάζας στον όρχι. Τα κύρια συμπτώματα της νόσου οφείλονται στις μεταστάσεις με συχνότερα: την αιμόπτυση,τη γαστρορραγία ή νευρολογικά σημεία.συχνά επίσης παρουσιάζει ορμονικές διαταραχές όπως γυναικομαστία ή θυρεοτοξίκωση λόγω αυξημένης HCG. Αμιγή ΧΚ είναι σπανια (0,3%) ενώ σαν κλάσμα NSGCT αποτελούν το 6 8%.Είναι συχνότερο στην 3 η ή 4 η δεκαετία.πρόκειται για υψηλής

17 κακοηθείας νεόπλασμα που εμφανίζει τροφοβλαστική διαφοροποίηση (αναπαριστά αναπτυσσόμενο πλακούντα). Ο όρχις συνήθως δεν παρουσιάζει διόγκωση και ο όγκος έχει νεκρωτική αιμορραγική επιφάνεια με ασαφή καστανόφαιη ή λευκόφαιη περιφέρεια. Μικροσκοπικά συνήθως ο ζων ιστός είναι λίγος και στην περιφέρεια της νέκρωσης.αποτελείται από κυτταροτροφοβλαστικά κύτταρα, διαυγή και με σαφή όρια,που συνήθως περιβάλλονται από συγκυτιοτροφοβλάστες.πολλές φορές οι συγκυτιοτροφοβλάστες έχουν τυχαία κατανομή στο νεόπλασμα, και είναι κύτταρα συνήθως ευμεγέθη με οξύφιλο ή αμφίφιλο κυτταρόπλασμα και ανώμαλο ρικνό πυρήνα ή πολυπύρηνες κυτταρικές μορφές.οι κυτταροτροφοβλάστες έχουν υψηλό μιτωτικό δείκτη ενώ οι συγκυτιοτροφοβλάστες είναι σχετικά αδρανή κύτταρα.το χοριοκαρκίνωμα που αποτελείται από ένα μόνο είδος κυτταροτροφοβλάστης χαρακτηρίζεται ως μονοφασικό και όταν έχει μορφολογικά χαρακτηριστικά ενδιάμεσα, ως πλακουντιακή θέση τροφοβλαστικού όγκου. Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο:παρουσιάζει έντονο αδρό ΕΔΔ με διατεταμένες cisterns.oι κυτταροτροφοβλάστες έχουν σωληνώδες ΕΔΔ,ελεύθερα ριβοσώματα, desmosome like συνδέσεις και διαπλεκόμενες μικροθηλές. Ανοσοιστοχημικά το νεόπλασμα εκφράζει HCG που αποτελεί το σπουδαιότερο διαγνωστικό δείκτη. Εκφράζεται κυρίως στους συγκυτιοτροφοβλάστες και σε ενδιάμεσα κυτταρικά στοιχεία.παρατηρείται επίσης έκφραση PLAP (54%), CEA(25%),CK 7,8,18,19 και EMA (46%). H δ.δ. γίνετεαι, λόγω της εκτεταμένης νέκρωσης αιμορραγίας, από έμφρακτο ή θρόμβο, από άλλους τύπους GCT με συγκυτιοτροφοβλαστικά στοιχεία και από το ΕΚ στην appliqué μορφή Επέκταση μετάσταση: μεθίσταται συνήθως αιματογενώς αλλά και λεμφογενώς, με συχνότερες θέσεις μετάστασης, τους πνεύμονες,το ήπαρ, ΓΕΣ, επινεφρίδιο και εγκέφαλο Η πρόγνωση είναι κατά κανόνα κακή λόγω της ταχείας αιματογενούς διασποράς.είναι το πιο ανθεκτικό στη χημειοθεραπεία από τους NSGCΤ Σε αναδρομική μελέτη περιπτώσεων GCTs `o Ramon y Cajal βρήκε 54 (0,5%) αμιγούς χοριοκαρκινώματος. 83% εγκεφαλικές μεταστάσεις το ΧΚ 13% >> το ΕΚ Οστικές μεταστάσεις Σεμίνωμα 56% Μικτό με ΧΚ 35% Τερατοκαρκίνωμα 30% ΕΚ 24%

18 Αμιγές ΧΚ ΕΠΙΒΙΩΣΗ Batala 1982 όχι 0/20 5ετή Requena περίπτωση:για 2 χρόνια ελεύθερος νόσου και στη συνέχεια μεταστάσεις στο δέρμα,τον πνεύμονα και τον εγκέφαλο Lepidini περίπτωση 43 μήνες ελεύθερος νόσου ΜΙΚΤΟΙ ΟΓΚΟΙ Οι μικτοί όγκοι αποτελούνται από δυο ή περισσότερους υποτύπους και αποτελούν το 32 54% των GCTs. Ενώ οι αμιγείς υποτύποι είναι σχετικά σπάνιοι ως μεμονωμένοι όγκοι,,στη μικτή τους μορφή είναι πολύ πιο συχνοί.h ηλικία εμφάνισης των όγκων αυτών είναι αυτή των NSGCTs εκτός αν περιλαμβάνουν και σεμίνωμα οπότε είναι κατά τι μεγαλύτερη.. Συνήθως παρουσιάζουν αυξημένους δείκτες AFP και HCG Από κλινικές μελέτες 40% των NSGCT εντοπίζονται στον όρχι την ώρα της διάγνωσης, 40% παρουσιάζουν οπισθοπεριτοναίκή διόγκωση και 20% υπερδιαφραγματική μεταστατική εντόπιση. Οι συχνότεροι συνδυασμοί είναι: ΕΚ+Τα (26%) ΕΚ+Σ (16%) ΕΚ+ΟΛΑ+Τα (11%). Ποσοστό περίπου 40% περιέχουν συγκυτιοτροφοβλαστικά στοιχεία.88% των όγκων αυτών στις μεταστάσεις έχουν τη μορφολογία της πρωτοπαθούς εστίας.. Μερικοί άωροι όγκοι από βλαστικά κύτταρα παρουσιάζουν μια ιδιαίτερη μορφολογία που χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολλών εμβρυοειδών σωματίων (εμβρυική δομή πριν τη 18 η ημέρα ανάπτυξης).πρόκειται για το πολυεμβρύωμα που συνοδεύεται συχνά από τεράτωμα και κατ άλλους αποτελεί εξαιρετικά άωρη μορφή τερατώματος.το διάχυτο εμβρύωμα αναφέρεται στην παρουσία των ανωτέρω εμβρυοειδών δομών, ανάμικτων με ΟΛΑ,σε ίση περίπου αναλογία και τροφοβλαστικά στοιχεία.παρα το γεγονός ότι υπάρχουν διάφορες απόψεις ως προς την ιστογενετική και μορφολογική τους ταξινόμηση, η τάση είναι να θεωρούνται ως λίαν οργανοειδείς δομές μικτών όγκων από βλαστικά κύτταρα (σχεδόν πάντα απαντούν σε μικτούς όγκους) Η πρόγνωσή των μικτών όγκων από βλαστικά κύτταρα εξαρτάται από τη σύνθεσή τους και γενικά θεωρείται καλύτερη για τους όγκους που περιέχουν σεμίνωμα. Επίσης η αγγειακή και λεμφαγγειακή διήθηση θεωρούνται

19 υπεύθυνες για μεταστάσεις και υποτροπές ενώ η παρουσία και ΕΚ το καθιστούν συχνά στάδιο ΙΙ. Τέλος η παρουσία ΟΛΑ και τερατώματος θεωρείται ευμενής προγνωστικός δείκτης. ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ GCTs Γενικά οι GCTs είναι θεραπεύσιμοι όγκοι σε υψηλό βαθμό με 5ετή επιβίωση >95%. Η ανταπόκριση σχετίζεται με το στάδιο και τον ιστολογικό τύπο. Η πρόγνωση είναι εξαιρετική για τα σεμινώματα (κλασσικό και σπερματοκυτταρικό).θεωρείται πως στα 3 χρόνια ελεύθερα νόσου (χωρίς υποτροπή) οι GCTs χωρίς χοριοκαρκίνωμα έχουν θεραπευθεί κατά 95%. 2-5% των ασθενών έχουν πιθανότητα ανάπτυξης κακοήθειας στον άλλο όρχι και μικρή πιθανότητα ανάπτυξης άλλου κακοήθους όγκου οπουδήποτε αλλού. Σε μεταστατική νόσο η πρόγνωση κυμαίνεται από 40 95%, σε εντοπισμένη μεταστατική νόσο πνεύμονα 40% και σε εκτεταμένη, κακή. Σε μελέτη της Ιnternational Germ Cell Cancer Collaborate Group σε 6000 περιπτώσεις GCTs ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες ήταν: -Αυξημένη HCG, AFP,LDH καθώς και η παρουσία μη πνευμονικών σπλαγχνικών μεταστάσεων. -μορφολογικοί παράγοντες όπως:επέκταση στην tunica vaginalis,τον σπερματικό πόρο και την αγγειακή διήθηση. -Στο σεμίνωμα η απουσία λεμφοκυτταρικής διήθησης αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα. -Το μέγεθος του όγκου δε φαίνεται να σχετίζεται με την πρόγνωση. Το πιο σπουδαίο εργαλείο στον έλεγχο της νόσου είναι η χρήση των δεικτών ορού και κυρίως HCG και AFP, οι οποίοι εξαφανίζονται με τη θεραπεία και επανεμφανίζονται με την υποτροπή. ΣΠΟΥΔΑΙΟΤΕΡΟΙ ΑΝΟΣΟΪΣΤΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΣΤΑ GCNS 1.CKL θετική πάντα στα ΕΚ,ΟΛΑ,ΧΚ.Σπάνια στο σεμίνωμα και το σπερματοκυτταρικό σεμίνωμα (perinuclear dot like) 2.OCT3/4.Πυρηνικός δείκτης κλασσικού σεμινώματος και ΕΚ με εξαιρετική ειδικότητα και ευαισθησία 3.D2-40 (Podoplanin).Δείκτης λεμφαγγείων και μεσοθηλιακών κυττάρων.εκφράζεται στο αιμαγγειοβλάστωμα,σε αγγειακούς όγκους δέρματος και εξαρτημάτων και στο κλασσικό σεμίνωμα ισχυρά ενώ το εμβρυϊκό καρκίνωμα είναι συνήθως αρνητικό. 4.CD30 εκφράζεται μόνο στο ΕΚ. 5.ΑFP:εκφράζεται κυρίως στον OΛΑ και πιθανόν εστιακά στο ΕΚ 6.Glypican 3 (GPC3) για την ταξινόμηση των όγκων από γεννητικά κύτταρα ΟΛΑ + (24/24) ΧΚ +(7/7) +++ στις συγκυτιακές τροφοβλάστες

20 Άωρα στοιχεία τερατώματος + ΕΚ - (35/37 -) Κλασσικό σεμίνωμα (42/42 ) Mature teratoma (20/20) 7.HCG + σε συγκυτιοτροφοβλάστες στο ΧΚ και το Σεμίνωμα. 8.HLA-G + για ενδιάμεσο τροφοβλαστικό κλάσμα ΧΚ. 9.P63 + στο κυτταροτροφοβλαστικό στοιχείο το ΔΥΣΜΕΝΕΙΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ 1.ηπατικές,οστικές,εγκεφαλικές ματαστάσεις 2.αυξημένα επίπεδα δεικτών 3.μεσοθωρακικοί μη σεμινωματώδεις όγκοι 4.μεγάλος αριθμός πνευμονικών μεταστάσεων 5.μη σεμινωματώδεις όγκοι (σταδίου Ι νόσος έχει μεταστατική πιθανότητα 30%). 6.Αυξημένο ποσοστό εμβρυϊκού καρκινώματος και αγγειακή ή λεμφαγγειακή διήθηση αποτελούν παράγοντες αυξημένου κινδύνου μεταστάσεων XΡΗΣΙΜΑ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ NSGCT Η επέκταση των NSGCT γίνεται είτε κατά συνέχεια ιστού (σπάνια), είτε λεμφογενώς και αιματογενώς.ο ινώδης χιτώνας αποτελεί συνήθως φραγμό για την εξωορχική επέκταση του όγκου.η λεμφαγγειακή διασπορά ακολουθεί συνήθως την πορεία: περιαορτικοί λεμφαδένες, λαγόνιοι,μεσοθωράκιο και αριστεροί υπερκλείδιοι.οι οπισθοπεριτοναικοί λεμφαδένες είναι κατά 80% ομόπλευροι της νόσου. Διήθηση βουβωνικών λεμφαδένων συμβαίνει σπάνια και είναι δείκτης διήθησης του οσχέου. Οι αιματογενείς μεταστάσεις προσβάλλουν συνήθως τους πνεύμονες, το ήπαρ,τον εγκέφαλο, τα οστά.το χοριοκαρκίνωμα έχει αυξημένη πιθανότητα εγκεφαλικών μεταστάσεων και το σεμίνωμα οστικών.το ΕΚ μεθίσταται πρώιμα και το ΧΚ σχεδόν πάντα έχει δώσει μεταστάσεις τη στιγμή της διάγνωσης.ωριμο τεράτωμα της μετεφηβικής ηλικίας μεθίσται με τρόπο που δε σχετίζεται με το πόσο καλά διαφοροποιημένο είναι το τεράτωμα,αντίθετα το ώριμο τεράτωμα της παιδικής ηλικίας δεν μεθίσταται ποτέ. Τερατοκαρκίνωμα συχνά μεθίσταται σαν ΕΚ και το αντίστροφο.το σεμίνωμα συνήθως μεθίσταται σαν σεμίνωμα και πιο σπάνια σαν ΕΚ ή ΧΚ. Σε μικτό όγκο που περιλαμβάνει και σεμίνωμα το μη σεμινωματώδες στοιχείο συνήθως μεθίσταται συχνότερα