Η συμβολή των βιολογικών παραγόντων στη θεραπευτική της ελκώδους κολίτιδας

Transcript

1 Η συμβολή των βιολογικών παραγόντων στη θεραπευτική της ελκώδους κολίτιδας Κωνσταντίνος Καρμίρης Επικ. Επιμελητής Γαστρεντερολογίας Βενιζέλειο Νοσοκομείο Ηρακλείου

2 Κλινικές περιπτώσεις 1& 2

3 Άνδρας 25 ετών, ΣΒ = 75 kg Εκτεταμένη ΕΚ από 5ετίας υπό αγωγή με AZA από 2ετίας (σχήμα ΚΣ προ έτους), Από μηνός 4-5 & από εβδομάδος αιμορραγικές κενώσεις/ημέρα Θ = 37.8 C, CRP = (+), WBC (poly 80%), Ήπια κοιλιακή ευαισθησία, Εισαγωγή για εφ ΚΣ (50mg αρχικά 75mg), Μερική κλινική βελτίωση (7 η ημέρα), (Αρ) κολονοσκόπηση: έντονη φλεγμονή με βαθειά έλκη

4 Γυναίκα 30 ετών, ΣΒ = 60 kg, 8 αιμορραγικές κενώσεις/ημέρα (προοδευτική αύξηση τωνκενώσεωναπό3μήνου) με νυκτερινή αφύπνιση, Θ = 37.8 C, CRP = (++), WBC, PLT, HCT = 30%, Άλγος υπογαστρίου κατά την κένωση, Ενδοσκόπηση: διάχυτη φλεγμονή με πολλαπλές εξελκώσεις μικρού βάθους έως το τυφλό συμβατή με ΕΚ (Mayo 3). Εισαγωγή για εφ+υποκλυσμούς ΚΣ (50mg 62.5mg), Δεν έχει βελτιωθεί την 5ηημέρα

5 (1) Καλούμε εξειδικευμένο χειρουργό για από κοινού παρακολούθηση (2) Θα χορηγήσουμε Κυκλοσπορίνη ή IFX (?)

6 Χρόνιος ανθεκτικός σε άλλες θεραπείες εξωτερικός ασθενής ή Πρωτοεμφανιζόμενος ασθενής με οξεία βαρεία νόσο

7 4mg/kg, 14d p<0.001

8 N=14, 4mg/kg, 8d 9/14 (64%) κολεκτομή στο έτος: 2/9 p=0.4 N=15, 8/15 (53%)

9 EK & Κυκλοσπορίνη: καθημερινή πρακτική Ανταπόκριση σε βραχεία χορήγηση: 64-86% Καλύτερη πρόγνωση στη μετάβαση σε AZA/6-ΜΡ Κολεκτομή: 39-49% (έτος), 42-58% (2 έτη), 46-66% (5 έτη) 58-88% (7 έτη) Θνητότητα: 1-3%, Σοβαρές λοιμώξεις: 5%, ήπιες παρενέργειες: 2/3 N=71, 4mg/kg/d iv, ng/mL N=41, 2-4mg/kg/d iv, ng/mL N=18, 5mg/kg/d iv, ng/mL N=61, 2(iv)&5(po)mg/kg/d N=20, mg/kg/d po N=76, 4mg/lg/d iv, <300ng/mL N=29, 2-4mg/kg/d iv N=86, 4mg/kg/d iv, ng/mL or 2mg/kg/d iv, ng/mL Cheifetz AS et al. J Clin Gastroenterol 2010; in press Bamba S et al. J Gastroenterol Hepatol 2010;25: Holme O et al. Scand J Gastroenterol 2009;44: Actis GC et al. BMC Gastroenterol 2007;7:13 Weber A et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12: Campbell et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:79-84 Poritz LS et al. Dis Colon Rectum 2005;48: Arts J et al. Inflamm Bowel Dis 2004;10:73-78

10 EK & Κυκλοσπορίνη: προγνωστικοί δείκτες κολεκτομής N = 135 ασθενείς Θ > 37.5 C Καρδιακός ρυθμός > 90/λεπτό CRP > 5 mg/dl Σοβαρές βλάβες στην κολονοσκόπηση Cacheux W et al. Am J Gastroenterol 2008;103:

11 Κυκλοσπορίνη: 2 vs 4 mg/kg % ασθενείς που ανταποκρίθηκαν Van Assche G et al. Gastroenterology 2003;125:

12 ΕΚ & Κυκλοσπορίνη: οδηγίες χρήσης Έγχυση 2-4 mg/kg (5 mg/kg po) για 7-14 ημέρες per os: iv σχήμα Χ 2 για 3-6 μήνες «Γέφυρα» ανοσοκαταστολής Μέτρηση στάθμης [Με HPLC RIA] ΠΡΟΣΟΧΗ: σπασμοί σε υποχοληστερολαιμία (< mg), υποmgαιμία, επίπεδο ορού CyA, υπέρταση ΠΡΟΣΟΧΗ: κάθαρση κρεατινίνης => ΟΝΑ

13 ACT 1&2 EK & IFX: Σχεδιασμός μελετών ACT 1 n=364 ACT 2 n=364 Επισκέψεις Εβδ. 0 Εβδ. 2 Εβδ. 6 Εβδ. 8 Εβδ. 14 Εβδ. 22 Εβδ. 30 Εβδ. 38 Εβδ. 46 Εβδ. 54 Τυχαιοποίηση των ασθενών Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Συνιστώμενη δοσολογία: 5 mg/kg Πρωταρχικό σημείο ανταπόκριση την εβδομάδα 8 Τελική αξιολόγηση Μείζων δευτερεύων σημείο Τυχαιοποίηση των ασθενών Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Πρωταρχικό σημείο ανταπόκριση την εβδομάδα 8 Τελική αξιολόγηση Rutgeerts P et al. N Engl J Med 2005;353: Εγχύσεις

14 ACT 1&2 Ποσοστό ασθενών (%) Κλινική ανταπόκριση τις εβδομάδες 8, 30 και *p<0.001 **p=0.002 * * Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα 54 * 51 ** * * 44 ACT 1 Ποσοστό ασθενών (%) *p < * 69 * Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 * * Placebo 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab ACT 2 Rutgeerts P et al. N Eng J Med 2005;353:

15 ACT 1&2 Κλινική ύφεση τις εβδομάδες 8, 30 και 54 Ποσοστό ασθενών (%) *p<0.001 **p=0.002 p= * 32 ** Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα 54 * ACT 1 Ποσοστό ασθενών (%) *p < **p = * * * ** Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Placebo 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab ACT 2 Rutgeerts P et al. N Eng J Med 2005;353:

16 ACT 1&2 Επούλωση του βλεννογόνου τις εβδομάδες 8, 30 και 54 Ποσοστό ασθενων (%) Ποσοστό ασθενών (%) *p < *p < **p = Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 Εβδομάδα * * * * Εβδομάδα 8 Εβδομάδα 30 * * ** * * * * 18 Placebo 5 mg/kg infliximab 10 mg/kg infliximab ACT 1 ACT 2 Rutgeerts P et al. N Eng J Med 2005;353:

17 ACT 1&2 Κλινική ανταπόκριση, κλινική ύφεση, και επούλωση του βλεννογόνου την εβδομάδα 8 ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου Ποσοστό ασθενών (%) PBO Ανταπόκριση* Response* Μέτρια IFX 5mg/kg IFX IFX comb PBO 10mg/kg Σοβαρή Remission* Ύφεση* IFX 5mg/kg Εβδομάδα 8 IFX IFX comb PBO 10mg/kg Επούλωση Mucosal βλεννογόνου* Healing* IFX 5mg/kg IFX IFX comb 10mg/kg *PBO vs IFX p<0.001 για όλους την εβδ. 8 Present D et al. Gastroenterology 2008;134:A493

18 ACT 1&2 Το Remicade μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο κολεκτομής p=0.02 Ασθενείς ελεύθεροι χειρουργείου Χρόνος (Εβδομάδες) Sandborn W et al. Gastroenterology 2009;137:

19 ACT 1&2 Αριθμός ασθενών/έτος που χρειάστηκαν νοσηλεία μέχρι την εβδομάδα Incidence per 100 patient-years 80 Νοσηλείες / 100 ασθενείς-έτη * 21* Placebo IFX 10 mg/kg IFX 5 mg/kg Combined IFX *p=0.02; p=0.007; p=0.003 Sandborn W et al. Gastroenterology 2009;137:

20 IBSEN GROUP Η επούλωση του βλεννογόνου είναι προγνωστικός δείκτηςτηςέκβασηςτηςνόσου Ποσοστό ασθενών χωρίς κολεκτομή Ασθενείς με επούλωση του βλεννογόνου στο έτος Ασθενείς χωρίς επούλωση του βλεννογόνου στο έτος p=0.02 Χρόνος (έτη) Froslie KF et al. Gastroenterology 2007;133:

21 ACT 1&2 Long Term Extension Ασθενείς ελεύθεροι κορτικοειδών Ποσοστό ασθενών (%) % 88% 98% 0 Eβδ. 8 Εβδ. 56 n=181 Εβδ. 104 n=92 Reinisch W et al. Gastroenterology 2007;132 (Suppl 2):A147

22 Πρωτογενής μη ανταπόκριση: 19-33% Διατήρηση ανταπόκρισης: 50-74%, Ύφεση: 41-58% Επούλωση βλεννογόνου: 53% Εντατικοποίηση σχήματος: 35-45% Δείκτης νοσηλείας: 29/100 ασθενείς-έτη (62/100 στην οξεία βαρεία ΕΚ) Κολεκτομή: 12-17% (έτος), 17-27% (2 έτη), 39% (6 έτη ή 4 έτη στην οξεία βαρεία ΕΚ) Μετεγχειρητικές επιπλοκές: 10-33% Ν=191, FU=18m Ν=52, FU=22m N=38, FU=15m, Ν=121, FU=33m N=83, FU=23m N=39, FU=90d Oussalah A et al. Am J Gastroenterol 2010; in press Teisner AS et al. Scand J Gastroenterol 2010; in press Russo EA et al. Aliment Pharmacol Ther 2009;29: Ferrante M et al. J Crohn s Colitis 2008;2: Kohn A et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26: Lees CW, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:

23 Οξεία βαρεία ΕΚ & IFX Ποσοστό ασθενών που χειρουργήθηκαν στις 90 ημέρες (%) % 14/21 29% 7/24 N=45 p=0.017 Placebo Μια έγχυση IFX 4-5 mg/kg Järnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:

24 Οξεία βαρεία EK & IFX N = 191 ασθενείς Πιο συχνή πρωτογενής μη ανταπόκριση Πιο συχνή ανάγκη βελτιστοποίησης του σχήματος Πιο συχνά κολεκτομή Περισσότερες νοσηλείες Oussalah A et al. Am J Gastroenterol 2010; in press

25 IFX μετά τη χορήγηση CyA Διάμεσο διάστημα μεταξύ CyA-IFX: ημέρες Ανταπόκριση στο σχήμα εφόδου (0,2,6): 60-81% Κολεκτομή: 37-40% 2 ασθενείς παρουσίασαν σήψη (1 θάνατος) Ν=35 Ν=16 Ν=10 Oussalah A et al. Am J Gastroenterol 2010; in press Mañosa M et al. Digestion 2009;80:30-35 Maser EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:

26 αλλά και CyA μετά τη χορήγηση IFX N=9 ασθενείς Διάμεσο διάστημα μεταξύ IFX-CyA: 21 ημέρες 5/9 ανταποκρίθηκαν σε σχήμα CyA 1 εβδομάδας Κολεκτομή: 4/9 (44%) 2 ασθενείς παρουσίασαν ΣΑΕ Maser EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:

27 Προτεινόμενος βασικός έλεγχος προ έναρξης IFX Ιστορικό ασθενούς (+εμβολιασμοί) Εργαστηριακός έλεγχος (αιματολογικός, Β/Χ, ΤΚΕ, CRP, ιολογικός, ανοσολογικός, ορμόνες θυρεοειδούς, γενική ούρων, κ/α κοπράνων) Φυσική εξέταση + Σωματικό βάρος Έλεγχος για την ύπαρξη λανθάνουσας ή ενεργού φυματίωσης (ιστορικό, mantoux, α/α θώρακος) Γυναικολογικός έλεγχος (U/S γεννητικών οργάνων, paptest, μαστογραφία) ΗΚΓ

28 EK & Adalimumab: καθημερινή πρακτική Πρωτογενής μη ανταπόκριση: % Διατήρηση ανταπόκρισης: 50-70%, Ύφεση: 25% Επούλωση βλεννογόνου: 30% Εντατικοποίηση σχήματος: 33-46% Δείκτης νοσηλείας: 29/100 ασθενείς-έτη (62/100 στην οξεία βαρεία ΕΚ) Κολεκτομή: 0-46% N=25 (0 IFX), FU=54w N=20 (13 IFX), FU=24w N=13 (13 IFX), FU=42w Gies N et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; in press Afif W et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15: Oussalah A et al. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:

29 EK & Adalimumab: δεδομένα Leuven Ν=18 ασθενείς, διάμεσο FU=15.1 μήνες Πρωτογενής μη ανταπόκριση: 0% Διατήρηση ανταπόκρισης: 66.7% Επούλωση βλεννογόνου: 4/9 ασθενείς Εντατικοποίηση σχήματος: 83.3% Διακοπή ΚΣ: 58.3%, Διακοπή ΑΚ: 33.3% Κολεκτομή: 2 ασθενείς Karmiris K et al. UEGW 2008;A66:OP305

30 .ή μήπως κολεκτομή νωρίτερα; Ν = 80 ασθενείς ΚΣ εφ για 6 ημέρες (διάμεσο) & 23/80 επιπλέον και CyA 23 επιπλοκές σε 22 ασθενείς άμεσα μετεγχειρητικά 48/80 (60%) 1 επιπλοκή σε διάμεσο FU 5.4 έτη Ασθενείς με 1 επιπλοκή έλαβαν μεγαλύτερο διάστημα προεγχειρητικά φαρμακευτική αγωγή σε σχέση με αυτούς χωρίς καμία επιπλοκή Randall J et al. Br J Surg 2010;97:

31 Θεραπεία σοβαρής ΕΚ Travis SPL et al. J Crohn s Colitis 2008;2:24-62

32 Θεραπεία σοβαρής ΕΚ Travis SPL et al. J Crohn s Colitis 2008;2:24-62

33 Κλινική περίπτωση 3

34 Γυναίκα 25 ετών, ΣΒ = 60 kg Αριστερή ΕΚ από έτους υπό κοκκία & υποκλυσμούς μεσαλαμίνης, Κύηση 12 εβδομάδων, 10 αιμορραγικές κενώσεις/ημέρα από ημερών, Θ = 38 C, CRP = (++), WBC, ALB, Chol Ορθοσιγμ/σκόπηση: έντονη φλεγμονή & βαθειά έλκη, Κοιλιακή ευαισθησία, ταχυσφυγμία, Έναρξη κορτιζόνης εφ (50mg), Δεν έχει βελτιωθεί την 5ηημέρα,

35 (1) Καλούμε εξειδικευμένο χειρουργό για από κοινού παρακολούθηση (2) Θα χορηγήσουμε Κυκλοσπορίνη ή IFX (?)

36 Φάρμακα χορηγούμενα στις ΙΦΕΝ & κίνδυνοι κατά την εγκυμοσύνη (FDA) Drug FDA category Recommendations 5-ASA Metronidazole B B No increased risk. Folate supplements with Sulphasalazine No birth defects 1 population-based case-control study found that infants of women exposed to Metro in 2nd to 3rd months of pregnancy had higher rates of cleft lip with or without cleft palate Anti-TNF B No transfer in the first 2 trimesters Corticosteroids C Use during the first trimester associated with increased risk of oral cleft in the newborn Increased risk of adrenal insufficiency Cyclosporine C Does not appear to be a major teratogen Quinolones C Should be avoided due to potential increased risk of arthropathy Azathioprine D These agents can be continued to maintain remission during pregnancy. Methotrexate X Contraindicated in pregnancy Thalidomide X Contraindicated in pregnancy

37 Κυκλοσπορίνη & κύηση Ν = 8 ασθενείς (GETAID group) Διάμεση διάρκεια κύησης 11.5 εβδομάδες Μη κλινική ανταπόκριση μετά 7 ημέρες εφ ΚΣ CyA: 2mg/kg/d εφ για 7 ημέρες & κατόπιν 4mg/kg/d po 7/8 ασθενείς ανταποκρίθηκαν (1 είχε τελικά NC) Καμία κολεκτομή ή σοβαρή λοίμωξη 7 τελειόμηνες κυήσεις, 1 ενδομήτριος θάνατος 2 νεογνά πρόωρα (32 & 33 εβδ), καμία δυσμορφία Branche J et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:

38 IFX & Κύηση

39 IFX & Κύηση Συνολικός συγκριτικός πίνακας εκβάσεων κύησης* (23 Αυγ Αυγ. 2007) 100 % των αναφορών Γεννήσεις Αποβολές Αμβλώσεις Γενικός Πληθυσμός Πληθυσμός με ΝC Ασθενείς υπό IFX Ασθενείς με ΙΦΕΝ υπό IFX * 1306 περιστατικά, 675 γνωστές εκβάσεις κυήσεων Data on file, Centocor

40 Υποτροπή ΕΚ κατά τη διάρκεια της κύησης (εστίαση στο 3 ο τρίμηνο) Conventional corticosteroids and 5-ASA derivatives can be used and are preferred therapy In refractory patients anti-tnf agents and the calcineurin inhibitors can be used

41 Μέχρι πότε συνεχίζουμε τη χορήγηση IFX?

42 Μεταφορά IgG δια του πλακούντα κατά την κύηση Malek A et al. Am J Reprod Immunol 1996;36:

43 Κλινική περίπτωση 4

44 Γυναίκα 40 ετών, Eλκώδης ορθοσιγμοειδίτιδα από 10ετίας υπό δισκία & υποκλυσμούς μεσαλαμίνης, την τελευταία 2ετία 3 κύκλοι ΚΣ, Από μηνών συνεχής δραστηριότητα της νόσου [4-5 πολτώδεις κενώσεις/ημέρα, ανορεξία, εύκολη κόπωση, περιστασιακή νυκτερινή αφύπνιση - δεκατική πυρετική κίνηση - κοιλιακό άλγος, Hct = 32-34%, CRP (+)],

45 Θα χορηγήσουμε IFX?

46 Ελκώδης ορθίτιδα & IFX: δεδομένα Ν = 13 ασθενείς Διάμεση παρακολούθηση: 17 μήνες Πρωτογενής μη ανταπόκριση: 2/13 Κλινική ανταπόκριση: 11/13 (πλήρης 9, μερική 2) (85%) Διατηρούμενη ανταπόκριση: 9/11 (82%) Επούλωση βλεννογόνου: 4/7 Bougouen G et al. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:

47 Ευχαριστώ για την προσοχή σας