Η θέση των κλασσικών φαρμάκων στη θεραπευτική των ΙΦΝΕ το 2018 Μεθοτρεξάτη. Δημήτρης Πολύμερος Γαστρεντερολόγος

Transcript

1 Η θέση των κλασσικών φαρμάκων στη θεραπευτική των ΙΦΝΕ το 2018 Μεθοτρεξάτη Δημήτρης Πολύμερος Γαστρεντερολόγος

2 Μεθοτρεξάτη - Φαρμακολογία Ανάλογο του φυλλικού οξέος ΦΥΛΛΙΚΟ ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ Αναστολή ρεδουκτάσης 2-υδρο-φυλλικού (DHFR)

3 Η Μεθοτρεξάτη στη Ρευματοειδή αρθρίτιδα Δεδομένα 5499 ασθενών από 61 κέντρα σε 21 χώρες (Ευρώπη και Αμερική) Το ποσοστό ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έχουν λάβει μεθοτρεξάτη ξεπέρασε σταδιακά το 85% και συνεχώς αυξάνεται Sokka, Mod Rheumatol, 2008

4 Percentage in remission (%) Η Μεθοτρεξάτη για κορτικο-εξαρτώμενη N Crohn North American Crohn s Study Group (NACSG) Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 141 ασθενείς Χρονίως ενεργή ΝC Στεροειδή για >3 μήνες Μεθοτρεξάτη IM 25 mg/εβδ vs placebo 16 εβδομάδες Placebo Mεθοτρεξάτη p=0.025 p=0.003 p= Πρωτεύον καταληκτικό σημείο CDAI<150 χωρίς στεροειδή 0 All patients 10.0 High-stratum prednisone Low-stratum prednisone Οι ασθενείς στην ομάδα της ΜΤΧ έλαβαν σημαντικά μικρότερη δόση πρεδνιζολόνης (p=0,026) Feagan B, NEJM, 1995

5 Ύφεση (%) Feagan B, NEJM, 2000 Η Μεθοτρεξάτη για διατήρηση της ύφεσης σε Ν Crohn Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη 76 ασθενείς Χρονίως ενεργή ΝC Ύφεση μετά από MTX 25 mg/εβδ Mεθοτρεξάτη IM 15 mg/week vs placebo 40 εβδομάδες Πρωτεύον καταληκτικό σημείο CDAI<150 χωρίς στεροειδή North American Crohn s Study Group (NACSG) 100 No. Σε κίνδυνο: Mεθοτρεξάτη Placebo p=0.04 Mεθοτρεξάτη Placebo Εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση % 19%

6 MTX μακροχρόνια αποτελεσματικότητα στη CD ΜΤΧ μονοθεραπεία ΜΤΧ + στεροειδή ΜΤΧ + infliximab Μετανάλυση n=267 ασθενείς Κλινική ύφεση στους 3 μήνες: 79% μονοθεραπεία Haussmann, IBD, 2010

7 Αναδρομική, πολυκεντρική μελέτη, n=118 Μονοθεραπεία με MTX (69% subc) Ύφεση χωρίς ΚΣ: 37,2% Διατήρηση της ύφεσης: 64% για διάμεσο χρόνο 12 μήνες Μέσος χρόνος για επίτευξη ύφεσης: 3 μήνες (1-6) Ανεπιθύμητες ενέργειες: 28% 1/3 των ασθενών που είχαν αποτύχει σε προηγούμενες θεραπείες πέτυχαν ύφεση χωρίς ΚΣ 2/3 των ασθενών παρέμειναν σε ύφεση τουλάχιστον για 1 χρόνο Kopylov, Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016

8 IMS Health, LifeLink Health Plan Claims Database ασθενείς με ΙΦΝΕ

9 Ποιό ανοσοτροποποιητικό; Θειοπουρίνες ή Μεθοτρεξάτη; Review: Αζαθειοπρίνη ή 6-μερκαπτοπουρίνη για επίτευξη ύφεσης στη ΝC Σύγκριση: 1 Θεραπεία με αντιμεταβολίτη: Ενεργή νόσος Έκβαση: 2 6-Μερκαπτοπουρίνη vs Μεθοτρεξάτη Study or subgroup Treatment n/n Control n/n Peto Odds Ratio Peto, Fixed, 95% CI Weight Peto Odds Ratio Peto, Fixed, 95% CI Oren /32 12/26 100% 0.80 (0.28, 2.26) Total (95% CI) % 0.80 (0.28, 0.26) Total events: 13 (Treatment), 12 (Control) Heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.42 (p = 0.68) Prefontaine E, Cochrane Syst Rev, 2010

10 Ποιό ανοσοτροποποιητικό; Θειοπουρίνες ή Μεθοτρεξάτη; Ardizzone, Dig Liver Dis, 2003

11 Η χρήση της MTX στην παιδιατρική ΙΦΝΕ αυξάνει AZA/6MP - Hepatosplenic T-cell lymphoma? Sunseri, IBD, 2014

12 Anti-TNF Monotherapy versus Combination Therapy with Low Dose Methotrexate in Pediatric Crohn s Disease (The COMBINE Study)

13 ECCO guideline, Crohn s Disease, 2017 ECCO statement 6A After the first presentation if remission has been achieved with systemic steroids, a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL3] should be considered. No maintenance treatment is an option for some patients [EL5] ECCO statement 6D Immunosupressive naïve patients who are dependent on corticosteroids should be treated with a thiopurine [EL1] or methotrexate [EL2] or anti-tnf based strategy [EL1]. Surgical options should also be discussed [EL4]

14 ECCO guideline, Crohn s Disease, 2017 ECCO statement 6E Patients receiving thiopurines who relapse should be evaluated for adherence to therapy, and objective signs of inflammation [EL5]. Dose optimisation may improve response rates [EL4]. Where appropriate, therapy should be changed to methotrexate [EL2] or anti-tnf therapy [EL1]. Surgery should always be considered as an option in localised disease [EL4]

15 The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT) Infliximab weeks 2, 4,8 q 8 weeks MTX weekly dose escalation Continue MTX 25mg weekly Randomization Week -1 Screen Placebo weekly dose escalation Infliximab 0,2,6 q 8 weeks Randomize Infliximab D/C MTX D/C - Week 6 Steroids: initiate prednisone 15-40mg Treatment success: Week 14 *off prednisone and CDAI <150 *if prednisone needed and CDAI >150 D/C trial Continue placebo weekly Treatment success: Week 50 * Success at week 14 and maintenance of remission to week 50 Antibody to Infliximab Determination Feagan, Gatroenterol, 2013

16 The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT) Success% Feagan, Gatroenterol, P= *off prednisone and CDAI < P=0.86 Week 14 Week 50 MTX Placebo 57.1 * Success at week 14 and maintenance of remission to week 50

17 COMMIT αντισώματα έναντι infliximab % P=0.01 MTX Placebo Feagan, Gatroenterol, 2013

18 COMMIT Median Trough Concentration of Infliximab at Endpoint Micrograms 6 per litre P= MTX Placebo Feagan, Gatroenterol, 2013

19 COMMIT: Effect of Infliximab Trough Concentration on Treatment Success P=0.08 % Success Yes No 20 0 Detectable Infliximab Feagan, Gatroenterol, 2013

20 Azathioprine, infliximab or combination for Crohn s Disease (SONIC) Colombel, NEJM, 2010

21 COMMIT vs SONIC Διάρκεια νόσου SONIC vs COMMIT (2,2 έτη vs 9 έτη) Προηγούμενη ανοσοκαταστολή SONIC όχι vs COMMIT 25% προηγ. Αζαθιοπρίνη Σχεδιασμός μελέτης SONIC: διπλή θεραπεία (IFX + AZA) vs COMMIT (επαγωγή με στεροειδή) Week 14 Week 50 MTX Placebo COMMIT SONIC

22 Η ΜΤΧ καταστέλλει αποτελεσματικά τη δημιουργία αντισωμάτων στους anti-tnfα ρευματοειδής αρθρίτιδα Η MTX μειώνει την ανοσογονικότητα στο adalimumab για τη θεραπεία ασθενών με RA και μάλιστα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο Χαμηλή δόση: 5-10 mg Ενδιάμεση δόση: mg Υψηλή δόση: 22.5 mg Krieckaert, Ann Rheum Dis 2012

23 continuing H συγχορήγηση ΜΤΧ μειώνει τα ποσοστά διακοπής του βιολογικού παράγοντα σε ασθενείς με ΡΑ Zhang, Arthritis Care Res, 2016

24 Methotrexate Is Not Superior to Placebo for Inducing Steroid-Free Remission, but Induces Steroid-Free Clinical Remission in a Larger Proportion of Patients With Ulcerative Colitis (METEOR trial) GETAID 25mg/εβδ SC/IM Κορτικοεξαρτόμενη UC 16 εβδομάδες N=111, 26 κέντρα Carbonnel, Gastroenterol, 2006

25 Methotrexate Is Not Superior to Placebo for Inducing Steroid-Free Remission, but Induces Steroid-Free Clinical Remission in a Larger Proportion of Patients With Ulcerative Colitis (METEOR trial) GETAID Carbonnel, Gastroenterol, 2006

26 MEthotrexate Response In Treatment of UC MERIT-UC Herfarth, ECCO, 2018

27 Methotrexate is not superior to placebo in maintaining remission in patients with ulcerative colitis: results from the MERIT-UC study N=84 66% 63% Herfarth, ECCO, 2018

28 Η μεθοτρεξάτη στις εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΝΕ ECCO Statement 2E Patients with axial SpA should be jointly managed with rheumatologists. Intensive physiotherapy and short term non-steroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs] are effective [EL 3], but long-term treatment with NSAIDs is not recommended [EL2]. Sulfasalazine [EL2] and methotrexate [EL2] are of limited efficacy; therefore early antitumour necrosis factor [TNF] is the preferred treatment for those intolerant or refractory to NSAIDs [EL2] ECCO guideline, 2015

29 Η μεθοτρεξάτη στις εξωεντερικές εκδηλώσεις των ΙΦΝΕ ECCO Statement 2F Treatment of underlying gut inflammation is often sufficient to treat peripheral arthritis [EL2], although short-term NSAIDs or local steroid injection provide symptomatic relief [EL4]. Short-term oral corticosteroids are effective [EL 3], but should be discontinued as soon as practicable. In persistent arthritis, sulfasalazine [EL2] and methotrexate [EL4] may have a role. Anti-TNF therapy is appropriate and effective in resistant cases [EL2] ECCO guideline, 2015

30 MTX ανεπιθύμητες ενέργειες Ναυτία (25%) οndansetron Ηπατοτοξικότητα Καταστολή μυελού των οστών Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας Γαστρεντερική τοξικότητα Λοιμώξεις Στοματίτιδα

31 Παράγοντες που σχετίζονται με τοξικότητα ΜΤΧ Διαταραχή νεφρικής λειτουργίας Χαμηλή αλβουμίνη ή ανταγωνιστική σύνδεση άλλων φαρμάκων (συλφοναμίδες, τετρακυκλίνες) Ηπατική νόσος Φυλλικό οξύ Αλκοόλ Herfarth, IBD, 2016

32 Η συχνότητα αύξησης τρανσαμινασών σχετιζόμενη με τη ΜΤΧ είναι χαμηλή στους ασθενείς με ΙΦΝΕ Μετανάλυση 13 κλινικών μελετών Συνολική συχνότητα εμφάνισης μη φ.τ. επιπέδων AST/ALT (που ορίζεται ως έως και διπλάσια του ανώτερου φυσιολογικού): 1,4 ανά 100 άτομα-μήνες Συχνότητα εμφάνισης τιμών 2 φορές πάνω από το ανώτερο όριο των φ.τ.:0,9 ανά 100 άτομαμήνες. Συχνότητα απόσυρσης από τη θεραπεία λόγω ηπατοτοξικότητας: 0,8 ανά 100 άτομα-μήνες. Khan, Inflamm Bowel Dis, 2012

33 Η μεθοτρεξάτη είναι ασφαλής ακόμα και σε μακροχρόνια χορήγηση Μέση αθροιστική δόση ΜΤΧ 1813mg mg Μονοκεντρική μελέτη παρατήρησης n= 87 ασθενείς Μέση διάρκεια θεραπείας 81 εβδομάδες εβδομάδες Διακοπή θεραπείας 4 ασθενείς 5% Η μεθοτρεξάτη συσχετίζεται συνήθως με αυξημένες τιμές ηπατικών ενζύμων, αλλά αυτές συχνά ομαλοποιούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μόνο στο 5% είναι απαραίτητη η διακοπή του φαρμάκου. Οι βιοψίες του ήπατος σπάνια αποκλίνουν απο το φυσιολογικό. Fournier, Am J Gastroenterol, 2010

34 Hyperacute Methotrexate Pneumonitis in a Patient With Crohn s Disease Trivedi, CGH, 2016

35 ΜΤΧ - Συνιστώμενες εξετάσεις πριν την έναρξη Παράγοντες κινδύνου για ηπατοτοξικότητα Παχυσαρκία ΣΔ Αλκοόλ Εργαστηριακά AST, ALT Αλβουμίνη Γεν αίματος Κρεατινίνη A/α θώρακα Διάμεση πνευμονοπάθεια Αλλα HBV, HCV HIV Τεστ κύησης

36 MTX - monitoring Δεν συνιστάται βοψία ήπατος (εκτός σε επίμονα αυξημένες ALT/AST) Ελαστογραφία (NAFLD, αλκοόλ, παχυσαρκία) Laharie, J Hepatol, 2010

37 ΜΤΧ και κύηση Διακοπή 3 μήνες πριν την σύλληψη Διακοπή και στους ΑΝΔΡΕΣ;; 3 μήνες πριν την σύλληψη της συντρόφου Αντισύλληψη στη διάρκεια της θεραπείας Αντενδείκνυται στο θηλασμό Feagins, Am J Gastroenterol, 2009

38 ΜΤΧ τρόπος χορήγησης Βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα: 73% της υποδόριας Βιοδιαθεσιμότητα ΙΜ = SC Φυλλικό οξύ 5 mg/wk Δόση συντήρησης 15 mg/wk??? Ή >15 mg/wk 12,5 mg/wk mg/wk Colman, JCC, 2015 Nathan, J Gastroenterol Hepatol, 2008

39 Η SC MTX εξασφαλίζει υψηλή συμμόρφωση Παραμονή στη θεραπεία 95% Αρκετοί ασθενείς έλαβαν MTX για 7 έτη συνεχώς Fournier, Am J Gastroenterol,. 2010

40 MTX - Πού την προτιμάω; EBV (-) νέους άνδρες TPMT Ομοζυγώτες Μη συμμόρφωση σε θειοπουρίνες; Αρθροπάθεια Ιστορικό κακοήθειας Ηλικιωμένοι; (ΠΡΟΣΟΧΗ)

41

42 Ευχαριστώ!

43 COMMIT Effect of Methotrexate on Trough Infliximab Concentration % Without Detectable Infliximab P= MTX Placebo 20 14% 0 Feagan et al DDW 2009

44