ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ

Transcript

1 ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΟΥ Δ. ΠΕΚΤΑΣΙΔΗΣ Α. ΒΙΣΒΙΚΗΣ Α. ΧΑΛΙΚΙΑ Η αντιμετώπιση της τοπικής διηθητικής νόσου της ουροδόχου κύστεως έχει σημαντικά τροποποιηθεί από την ανάπτυξη αποτελεσματικών χημειοθεραπευτικών θεραπειών ( ΧΜΘ) ή συνδυασμού ΧΜΘ και ακτινοθεραπείας ( ΑΚΘ). Ανακύπτουν 2 βασικά ερωτήματα: 1. Μπορεί η ΧΜΘ, η ΑΚΘ ή ο συνδυασμός τους συμπληρούμενες από διουρηθρική αφαίρεση του όγκου να επιτύχει τοπικό έλεγχο- ίαση στο διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστεως χωρίς να επηρεασθεί η επιβίωση των ασθενών; 2. Ποίοι ασθενείς πρέπει να επιλεγούν για τη διατήρηση της κύστεως; Η καθιερωμένη θεραπεία των ασθενών με διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστεως είναι για τις ΗΠΑ η κυστεκτομή και για την Ευρώπη η ριζική ΑΚΘ. Ομως η τοπικο- περιοχική αυτή θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική αφού > 40% των ασθενών θα εμφανίσει γενικευμένες μεταστάσεις. Παρά τη βελτίωση των ακτινοθεραπευτικών μεθόδων και παρά το γεγονός ότι η ΑΚΘ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική τοπική θεραπεία με σκοπό τη διατήρηση της ουροδόχου κύστεως, τα αποτελέσματα δεν είναι ικανοποιητικά. Για όγκους Τ 2 -Τ 3 η ριζική ΑΚΘ έχει σαν αποτέλεσμα 20-40% 5 ετή επιβίωση και για μεγαλύτερους όγκους ( Τ 4 ) 10-20%. Για να βελτιωθούν τα αποτελέσματα και για να διατηρηθεί η ουροδόχος κύστη σημαντικός είναι ο ρόλος της προεγχειρητικής ΧΜΘ ή ο συνδυασμός ΧΜΘ και ΑΚΘ. Α. Διατήρηση της ουροδόχου κύστεως. Η διατήρηση της ουροδόχου κύστεως σε ασθενείς με διηθητικό νεόπλασμα είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον και αμφιλεγόμενο θέμα. Μετά από τα αισιόδοξα αποτελέσματα σε άλλες κακοήθειες ( π. χ. καρκίνος του λάρυγγα, του μαστού, το οστεοσάρκωμα ), η έννοια της διατήρησης του οργάνου έχει αποκτήσει ιδιαίτερη επικαιρότητα. Ασθενείς στους οποίους έχει επιτευχθεί πλήρης ύφεση μετά από προεγχειρητική ΧΜΘ είναι αρνητικοί στο να δεχθούν μια τόσο 1

2 ακρωτηριαστική επέμβαση, όπως η ριζική κυστεκτομή. Και ο χειρουργός- ουρολόγος είναι αρκετές φορές απρόθυμος να συστήσει ριζική εξαίρεση μιας κλινικά φυσιολογικής ουροδόχου. Τα επιχειρήματα για τη διατήρηση της ουροδόχου κύστεως παραμένουν ισχυρά. Κατ αρχήν η πλειονότητα των ασθενών πιέζει για τη διατήρηση του οργάνου. Μετά την κυστεκτομή υπάρχουν πάντα τα προβλήματα της νυχτερινής ενούρησης και της αρκετά συχνής απώλειας της σεξουαλικής λειτουργίας. Είναι προφανές ότι βασική προτεραιότητα παραμένει ο χρόνος υποτροπής, η συνολική επιβίωση και τελικά η ίαση. Ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε κυστεκτομή απαιτούν κατ αρχήν πιο στενή και πολύπλοκη παρακολούθηση. Οι εναλλακτικές λύσεις εκτός από τη ριζική ΑΚΘ, είναι ο συνδυασμός ΧΜΘ και ΑΚΘ είτε σε σύγχρονη ή σε διαδοχική χορήγηση, η μερική κυστεκτομή και η ριζική διουρηθρική εξαίρεση σε συνδυασμό με ΧΜΘ. Ηδη υπάρχουν ενδείξεις ότι ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε άμεση κυστεκτομή αλλά σε μια εναλλακτική αγωγή, παρακολουθούνται στενά και οδηγούνται σε κυστεκτομή διάσωσης στην περίπτωση υποτροπής, δεν παρουσιάζουν διαφορές σε σχέση με τους αμέσως κυστεκτομηθέντες. Β. Προεγχειρητική ΧΜΘ Γενικά ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως είναι χημειοευαίσθητος όγκος. Θα πρέπει να ληφθούν υπ όψη τα εξής. α. Η ανατομική εντόπιση της νόσου δεν έχει επίδραση στη ΧΜΘ, β. ακόμη και στη μεταστατική νόσο είναι πιθανές οι πλήρεις και μακροχρόνιες πλήρεις υφέσεις και γ. ο πρωτοπαθής όγκος, οι λεμφαδενικές και πνευμονικές μεταστάσεις εμφανίζουν ευαισθησία στη ΧΜΘ, ενώ οι οστικές και ηπατικές μεταστάσεις είναι χημειοανθεκτικές. Η προεγχειρητική ΧΜΘ αφορά τη χρήση συστηματικής θεραπείας πριν από τον τοπικό έλεγχο της νόσου. Γενικά θεωρείται προεισαγωγική ΧΜΘ της τοπικής θεραπείας. Σκοπός της προεγχειρητικής ΧΜΘ είναι: α. ο έλεγχος της χημειοευαισθησίας του όγκου β. η χορήγηση των δόσεων των φαρμάκων που έχουν προαποφασισθεί πριν από τη χορήγηση άλλων θεραπειών γ. ο τοπικός έλεγχος της νόσου δ. Ο έλεγχος των μικρομεταστάσεων, που αποτελούν την κύρια αιτία αποτυχίας των τοπικών θεραπειών και ε. η δυνατότητα εξαίρεσης ενός ανεγχείρητου όγκου ( down staging). Οι Fagg και συν χορήγησαν πλατίνη ( CDDP) σε δόση 100mg/m 2 ανά 3 εβδομάδες σε 17 ασθενείς με όγκους Τ 2- Τ 4 Ν 0 Μ 0. Παρατήρησαν 11 μερικές υφέσεις ( PR) και η διάμεση επιβίωση ήταν σημαντικά καλύτερη για τους ανταποκριθέντες. Επίσης οι Raghavan και συν 2 χορήγησαν CDDP σε δόση 100mg/m ανά 3 εβδομάδες σε 50 ασθενείς με νόσο Τ 2 + και παρατήρησαν συνολική ανταπόκριση ( RR) 60%, εκ των οποίων 8 ήταν πλήρεις (CR). Η μεγαλύτερη εμπειρία αποκτήθηκε στο Memorial της Ν. Υόρκης με την προεγχειρητική χορήγηση του σχήματος 2

3 M-VAC σε 84 ασθενείς με διηθητικό καρκίνωμα της ουροδόχου κύστεως. Σαράντα δύο (50%) ασθενείς ήταν ελεύθεροι νόσου, όταν επανεκτιμήθηκαν με κυτταρολογικές ούρων, κυστεοσκόπηση, διουρηθρική εκτομή (TUR) και βιοψία από τις ύποπτες περιοχές. Ομως, μόνο 14/60 (23%) που υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή ήταν σε παθολογοανατομική CR (pcr). Οι ανταποκρίσεις διέφεραν ανάλογα με το Τ. Οσο μικρότερο ήταν το Τ τόσο η πιθανότητα να υπάρχει pcr ήταν μεγαλύτερη. Ετσι pcr επιτεύχθηκε στο 43% των ασθενών με Τ 2 όγκους και στο 8% των ασθενών με Τ 4 όγκους. Σχήματα που έχουν χρησιμοποιηθεί ως προεγχειρητική ΧΜΘ φαίνονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1. Παθολογοανατομικές χορήγηση προεγχειρητικής ΧΜΘ. πλήρεις υφέσεις με τη Σχήμα Αριθμός μελετών Αριθμός ασθενών pcr CDDP+5-Fu (43%) CDDP+MTX (35%) CMV (31%) CISCA (22%) M-VAC (30%) Από τους ασθενείς αυτούς, σε μια διάμεση παρακολούθηση 25 μηνών, 91% από τους ανταποκριθέντες και 37% από τους ανταποκριθέντες ήταν στη ζωή και ελεύθεροι νόσου. Δυστυχώς οι περισσότερες μελέτες είναι μη τυχαιοποιημένες και τα αποτελέσματα είναι δύσκολο να συγκριθούν μεταξύ τους λόγω διαφορών α. στην επιλογή των ασθενών β. στο τρόπο σταδιοποίησης των ασθενών και γ. στα κριτήρια αξιολόγησης των αποτελεσμάτων. Η μόνη τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης της προεγχειρητικής ΧΜΘ + ΑΚΘ+ κυστεκτομής vs προεγχειρητικής ΑΚΘ+ κυστεκτομής προέρχεται από τη Βritish Cooperative Biological Cancer Group. Οι 423 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν ΜΤΧ 100mg/m 2 την 1 η, 8 η η και 15 ημέρα με ανάνηψη λευκοβορίνης. Δεν υπήρξε διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των δύο ομάδων μετά από 1 χρόνο παρακολούθησης. Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν μπόρεσαν να αποδείξουν θετική επίδραση στην επιβίωση με εξαίρεση τη Σκανδιναυϊκή μελέτη η οποία έδειξε μικρή διαφορά υπέρ της προεγχειρητικής ΧΜΘ. Η τρέχουσα μελέτη του US Intergroup που συγκρίνει το MVAC με κυστεκτομή και μόνη την κυστεκτομή αναμένεται να συνεισφέρει σημα ντικά, όπως και η μελέτη του MRC/EORTC της οποίας το ένα σκέλος είναι μόνο τοπική θεραπεία ( ΑΚΘ ή κυστεκτομή) και στο άλλο προηγείται ΧΜΘ. 3

4 Συμπερασματικά από τις μελέτες της προεγχειρητικής ΧΜΘ προκύπτουν τα εξής: α. Οι pcr κυμαίνονται από 20-43%. Η πιθανότητα επίτευξης CR είναι μεγάλη για τους όγκους Τ 2, μικρότερη για τους όγκους Τ 3 και σπάνια για τους όγκους Τ 4, β. Η πιθανότητα επίτευξης pcr με TUR είναι πολύ μικρή, γ. Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην προεγχειρητική ΧΜΘ, ακόμη και όταν δεν υπάρχει επιδείνωση της νόσου τους, έχουν κακή πρόγνωση ακόμη και όταν υποβληθούν σε επιθετικές τοπικές θεραπείες, ε. Τα in situ (CIS) καρκινώματα είναι χημειοανθεκτικά. Επίσης η προεγχειρητική ΧΜΘ δεν φαίνεται να αποτρέπει τη μετατροπή των CIS σε διηθητικά και στ. Ενώ η pcr επιτυγχάνεται σε σημαντικό ποσοστό ασθενών με όγκους Τ 2 και Τ 3α, η διατήρηση της ουροδόχου κύστεως παραμένει αμφιλεγόμενη. Για την αποσαφήνιση του ρόλου της προεγχειρητικής ΧΜΘ χρειάζονται μεγάλες τυχαιοποιημένες πολυκεντρικές μελέτες. Γ. Συνδυασμός ΧΜΘ-ΑΚΘ Από τη δεκαετία του 1980 μεγάλη βελτίωση έχει επιτευχθεί με το συνδυασμό ΧΜΘ και ΑΚΘ στα ποσοστά CR ( επανάληψη των βιοψιών, κυτταρολογικές αρνητικές), που φθάνουν το 60-90% όπως φαίνεται στον πίνακα 2. Στο Mass General Hospital σε συνδυασμό με την RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) χορήγησαν ΧΜΘ- ΑΚΘ σε ασθενείς με όγκους T 2 -T 4 με σκοπό τη διατήρηση της ουροδόχου κύστεως, όπως φαίνεται στο σχήμα 1. Τα αποτελέσματα της μελέτης αυτής φαίνονται στον πίνακα 3. Η πολυπαραγοντική ανάλυση των προγνωστικών παραγόντων φαίνονται στον πίνακα 4. Πίνακας 3. Αποτελέσματα ΧΜΘ- ΑΚΘ της μελέτης MGH-RTOG. Ογκος Ν Ζώντε Διατήρησ Απομακρ Ουροδόχος ς η υ χωρίς Κύστεως σμένες υποτροπή μ μεταστάσει ς Ολοι οι ασθενείς,ct2-ct % 70% 30% 43% Υποβλ/ ντες σε θεραπεία 42 74% 74% 26% 52% ct 2 -ct4 Κλινικό Στάδιο, Τ % 82% 0% 64% Κλινικό Στάδιο, Τ 3 +Τ % 71% 35% 48% Πλήρης ΧΜΘ+ ΑΚΘ 34 82% 91% 21% 65% Αμεση Κυστεκτομή 8 38% 0% 50% 0% 4

5 Πίνακας 4. Πολυπαραγοντική ανάλυση προγνωστικών παραγόντων. Αποτέλεσμα Προγνωστικός παράγων P-value CR μετά TUR-MVC Στάδιο CIS 0,04 0,03 Ουροδόχος χωρίς Ανευπλοειδικότητα Τοπική υποτροπή 0,05 Διάστημα ελεύθερο Μέγεθος όγκου 0,03 απομακρυσμένων CR μετά TUR-MCV, μεταστάσεων 4000cGy+CDDP 0,02 Επιβίωση CR μετά TUR-MCV, 0, cGy+CDDP Πίνακας : Πλήρεις υφέσεις με τη σύγχρονη χορήγηση ΧΜΘ-ΑΚΘ Ινστιτούτο ΧΜΘ ΑΚΘ Αριθμός ασθενών %CR(cTo) NBCG C 60-68Gy 57 79% Un. Innsbruck C±VM-26 60Gy 22 77% SUNY Brooklyn 5- FU±Mito-C 60-65Gy 18 61% Un. Erlangen C 50-56Gy 41 85% Ottawa C 60Gy 20 90% Un. Florida MCV,C 65Gy 51 66% Mass Gen. Hospital MCV,C 65Gy 34 74% RTOG-8512 C 40-65Gy 42 67% RTOG-8802 MCV,C 40-65Gy 89 79% Σχήμα 1. Σχήμα πρωτοκόλλου MAXIMAL TUR OF TUMOR (Through Clinical Staging) MCVx2 Cystoscopic re-evaluation 5

6 CDDP+40Gy Small pelvic fields Cystoscopic Re-evaluation COMPLETE RESPONDERS PARTIAL RESPONDERS CONSOLIDATION BY RADICAL CYSTECTOMY CDDP+2480cGy Only to Tumor Volume Τα συμπεράσματα αυτής της μελέτης ήταν: 1. Η ΧΜΘ με CDDP+MTX και TUR δίδει CR 30-50% στον πρωτοπαθή όγκο. Ο άριστος συνδυασμός των φαρμάκων δεν έχει ακόμη καθορισθεί. Η συνδυασμένη ΧΜΘ από μόνη της ακόμη και στους CR δεν μπορεί να επιφέρει την ίαση στην πλειονότητα των ασθενών. Περαιτέρω θεραπεία με κυστεκτομή ή τοπική ΑΚΘ απαιτείται για την εκρίζωση της πιθανής υπολειπόμενης νόσου. 2. Σύγχρονη χορήγηση ΧΜΘ και ΑΚΘ δίδει πολύ υψηλά ποσοστά CR, αλλά η διάρκεια διατήρησης του καλού αποτελέσματος δεν είναι γνωστή. Παρακολούθηση 3-5 χρόνων είναι απαραίτητη για να επιβεβαιωθεί η διατήρηση της CR. 3. Ο συνδυασμός CDDP+DRX δεν αυξάνει την τοξικότητα σε σχέση με την ΑΚΘ μόνο, στην ουροδόχο κύστη και το ορθό. 4. Η όσο το δυνατόν μεγαλύτερη αφαίρεση όγκου από την ουροδόχο κύστη με TUR αυξάνει τον τοπικό έλεγχο με τη χορήγηση ΧΜΘ- ΑΚΘ και τη δυνατότητα διατήρησης του οργάνου. 5. Δεν ανταποκρίνονται όλοι οι ασθενείς στη ΧΜΘ- ΑΚΘ. Η καλύτερη μέθοδος επιλογής των ασθενών για τη θεραπεία αυτή είναι οι ασθενείς εκείνοι που θα έχουν CR με ΧΜΘ- ΑΚΘ και TUR. Οι ασθενείς αυτοί είναι υποψήφιοι για την πλήρη εφαρμογή του πρωτοκόλλου ( πλήρεις δόσεις ΧΜΘ- ΑΚΘ). Σε περίπτωση μη επίτευξης CR συνιστάται άμεση κυστεκτομή. Σε ασθενείς που είναι σε CR με την πλήρη ΧΜΘ- ΑΚΘ απαιτείται παρακολούθηση με κυστεοσκόπηση ; 20% των ασθενών θα εμφανίσουν νέο επιφανειακό ή διηθητικό όγκο. 6. Μέχρι τώρα δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ότι με τη ΧΜΘ- ΑΚΘ+ ΤUR και τη διατήρηση της κύστεως επηρεάζεται η επιβίωση σε σχέση με την άμεση κυστεκτομή. 7. Η συνδυασμένη ΧΜΘ-ΑΚΘ+TUR και η διατήρηση της ουροδόχου κύστεως παραμένει ακόμη πειραματική για το διηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστεως. Σήμερα τρέχει άλλη μελέτη του MGH και της RTOG και τα αποτελέσματα αναμένονται με ενδιαφέρον. Το πρωτόκολλο αυτό φαίνεται στο σχήμα 2. MUSCLE INVASIVE DISEASE Stage T 2 -T 4a N X M 0 Cystectomy Cantidate 6

7 As Thorough a TUR of Bladder tumor as safely possible RANTOMIZE MCVx2 and urologic Re-evaluation CDDP+40Gy CDDP+40Gy Urologic re-evaluation Biopsy-cytology Complete Regression Incomplete Regression Consolidation Immediate CDDP+24.8Gy Cystectomy Σε μια επιβεβαιωτική της προηγούμενης μελέτης της RTOG (1996) με τον ίδιο χημειοθεραπευτικό συνδυασμό και ίδιο περίπου συνδυασμό μελέτης, σε 91 ασθενείς, τα αποτελέσματα ήταν ανάλογα. Το 68% των ασθενών παρουσίασε πλήρη ύφεση στο συνδυασμό του CMV και της αρχικής ΧΜΘ+ ΑΚΘ, στα 3 έτη το 60% των ασθενών είχε διατηρήσει την κύστη τους, η 3 ετής επιβίωση ήταν 66% και η υπολογοζόμενη 4 ετής επιβίωση ήταν 62%. Το συμπέρασμα ήταν ότι η διατήρηση του οργάνου επιτυγχάνεται στην πλειοψηφία των ασθενών και η επιβίωση είναι ανάλογη με την επιτυγχανόμενη με επιθετική χειρουργική προσέγγιση. Αντίθετα σε πρόσφατη μελέτη (1995) με προεγχειρητική ΧΜΘ (CMV ή Μ VAC) σε 94 ασθενείς με ανάλογο σχεδιασμό μελέτης και 5ετή παρακολούθηση, τα αποτελέσματα ήταν λιγότερο ενθαρρυντικά. Μόνο 18% των ασθενών ήταν στη ζωή με διατήρηση οργάνου. Η 5ετής επιβίωση των ασθενών που σε κάποια φάση υποβλήθηκαν σε κυστεκτομή ήταν 65% συγκριτικά με 40% για τους ασθενείς με διατήρηση της ουροδόχου κύστεως. Οι ερευνητές συμπεραίνουν ότι η διατήρηση του οργάνου, αν και δυνατή, πρέπει να περιορισθεί σε πολύ επιλεγμένους ασθενείς. Είναι φανερό ότι μόνο τυχαιοποιημένες μελέτες θα δώσουν σαφή απάντηση στο ερώτημα αν ο συνδυασμός ΧΜΘ+ ΑΚΘ αποτελεί εναλλακτική λύση της ριζικής κυστεκτομής. Δ. Μερική κυστεκτομή 7

8 Μετά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της προεγχειρητικής ΧΜΘ όσον αφορά την ανταπόκριση και τη σταδιοποίηση ( down-staging) του αρχικού όγκου, από ορισμένους ερευνητές έχει προταθεί η μερική κυστεκτομή ως εναλλακτική της ριζικής, μετά ατην αρχική ΧΜΘ. Τα δεδομένα είναι πρόσφατα και ενδεχόμενα απαιτείται μεγαλύτερη εμπειρία για να δειχθεί ότι δεν υπάρχει αρνητική επίπτωση στην επιβίωση. Αν και δεν υπάρχει τυχαιοποιημένη μελέτη, μεγάλη επιστημονική βαρύτητα των ερευνητών που την εφαρμόζουν, πείθουν ότι η μέθοδος αυτή έχει υποτιμηθεί. Βεβαίως, μόνο ασθενείς που πληρούν τις παρακάτω προϋποθέσεις είναι υποψήφιοι για μερική κυστεκτομή μετά από neoadjuvant ΧΜΘ: 1) πλήρης ή σχεδόν πλήρης ύφεση μετά την προεγχειρητική ΧΜΘ 2) μονήρεις εστίες σε ευνοϊκές ανατομικές θέσεις ( θόλος, προσθιοπλάγιο τοίχωμα της ουροδόχου 3) μη ύπαρξη καρκινώματος in situ 4) καλή χωρητικότητα. Πρακτικά η μερική κυστεκτομή έχει εφαρμογή σε ασθενείς με μικρούς Τ 2 -Τ 3 όγκους που απαιτούν στη ΧΜΘ. Σ αυτές τις περιπτώσεις ο τοπικός έλεγχος είναι ανάλογος της ριζικής κυστεκτομής. Ε. Ευρεία διουρηθρική εξαίρεση Διάσωση της ουροδόχου κύστεως με συνδυασμό βαθιάς διουρηθρικής εξαίρεσης του όγκου, ενίοτε σε περισσότερες της μιας συνεδρίες, έχει προταθεί κύρια για ασθενείς με μικρούς όγκους Τ 2 -Τ 3. Υπάρχουν βιβλιογραφικές ενδείξεις ότι τέτοιοι ασθενείς μετά από προεγχειρητική ΧΜΘ στην οποία ανταποκρίνονται και ευρεία διουρηθρική εξαίρεση μπορεί να έχουν επιβίωση ανάλογη της ριζικής κυστεκτομής. Προτείνεται και η αντίστροφη σειρά, δηλ. επιθετική διουρηθρική εκτομή έως ότου δεν υφίσταται πλέον ορατός ή ψηλαφητός όγκος και ακολούθως ΧΜΘ που θα χαρακτηριζόταν προφυλακτική. Πάντως οι περισσότεροι ουρολόγοι θεωρούν πολύ δύσκολο να γίνει πλήρης εξαίρεση του όγκου χωρίς να προηγηθεί η συνδρομή της προεγχειρητικής ΧΜΘ. Επιπλέον, στην περίπτωση αυτή λείπει το στοιχείο της ανταπόκρισης στη ΧΜΘ, που φαίνεται ότι στην περίπτωση της πρώϊμης εφαρμογής ( neoadjuvant) είναι ισχυρός προγνωστικός παράγοντας, μερικές φορές και ισχυρότερος του αρχικού σταδίου της νόσου. ΣΤ. Συμπληρωματική ΧΜΘ Η ΧΜΘ στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως μπορεί να δοθεί ως συμπληρωματική ή επικουρική ή προφυλακτική μετά την πλήρη εξαίρεση όλης της ορατής νόσου. Η συμπληρωματική ΧΜΘ έχει ιδιαίτερα ικανοποιητικά αποτελέσματα σε άλλες νόσους, όπως π. χ. καρκίνος μαστού, καρκίνος ωοθηκών, κολο- ορθικός καρκίνος κλπ. Τα πλεονεκτήματα της συμπληρωματικής ΧΜΘ είναι: α. Η ένδειξη για ΧΜΘ στηρίζεται σε παθολογοανατομικά κριτήρια. Ετσι ασθενείς χαμηλού κινδύνου δεν υποβάλλονται στην ταλαιπωρία της ΧΜΘ. β. Η δυνητικά θεραπευτική ( ίαση) χειρουργική επέμβαση 8

9 εκτελείται έγκαιρα ( πρώϊμα) γ. Η εξαίρεση της ουροδόχου απομακρύνει τον κίνδυνο ενδοκυστικής υποτροπής ή ανάπτυξης νέου ενδοκυστικού όγκου δ. Δεν υπάρχει η πιθανότητα άρνησης της υποτροπής πράγμα που συχνά συμβαίνει όταν έχει επιτευχθεί CR με την προεγχειρητική ΧΜΘ. Αντίθετα τα μειονεκτήματα είναι: α. Η δυνατότητα διατήρησης του οργάνου έχει χαθεί β. Μια και δεν υφίσταται μετρητή νόσος που να χρησιμεύσει ως δείκτης ανταπόκρισης, η χορήγηση μη αποτελεσματικής ΧΜΘ μπορεί να προσφέρει μόνο τοξικότητα αντί για όφελος γ. Η τοξικότητα είναι σημαντική. Σε πολλές μελέτες μόνο ένα ποσοστό 25-70% της προγραμματισμένης δόσης μπόρεσε να δοθεί ε. Συχνά δεν γίνεται αποδεκτή από τον ασθενή μια και δεν υπάρχει εμφανής νόσος. Μελέτες φάσης ΙΙ Υπάρχουν πολλές μη τυχαιοποιημένες μελέτες, συχνά με μικρούς αριθμούς ασθενών, ποικίλους σχεδιασμούς και διαφορετικούς συνδυασμούς. Τα αποτελέσματά τους δεν είναι συγκρίσιμα μια και ο πληθυσμός και τα κριτήρια επιλογής είναι διαφορετικά. Εκείνο που μας διδάσκουν αυτές οι μελέτες είναι την ανοχή των ασθενών στην ΧΜΘ σε ένα πληθυσμό μεγάλης ηλικίας με συνυπάρχοντα προβλήματα υγείας και πτωχή νεφρική λειτουργία, αμέσως μετά από ένα μεγάλο χειρουργικό χειρισμό Συγκριτικές μελέτες Οι συγκριτικές μελέτες μπορούν να μας δώσουν πιο καθοριστικές πληροφορίες, ιδιαίτερα αν είναι τυχαιοποιημένες. Σε μια κλασσική μελέτη από τον Logothetis και συν (1988) περιλαμβάνονται 399 ασθενείς με ριζική κυστεκτομή. Από αυτούς οι 133 είχαν θεωρηθεί υψηλού κινδύνου λόγω λεμφικής διασποράς, εξωκυστικού όγκου, θετικών λεμφαδένων ή διήθησης παρακειμένων οργάνων. Από τους τελευταίους σε 71 χορηγήθηκε ΧΜΘ ( CISCA) με βάση τη νόσο τους και τη γενική τους υγεία. Η πενταετής επιβίωση των ασθενών με ΧΜΘ (70%) ήταν ανάλογη των ασθενών καλής πρόγνωσης (76%), χάρις την επίδραση της ΧΜΘ, ενώ οι υψηλού κινδύνου ασθενείς χωρίς ΧΜΘ είχαν 22 5 ετή επιβίωση μόνο 37%. Αν και διαφορές στην επιλογή ασθενών (selection bias) μπορεί να έχει επηρεάσει τα αποτελέσματα, έμμεσα συμπεραίνεται η θετική επίδραση της ΧΜΘ στους επιλεγμένους ασθενείς. Η πρώτη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (SKINNER,1991) περιείχε συνολικά 91 ασθενείς pt3 ή pt4, με ή χωρίς λεμφαδενική νόσο που τυχαιοποιήθηκαν είτε σε 4 κύκλους CISCA ή απλή παρακολούθηση 10. Το 3 ετές ποσοστό ελεύθερων νόσου ασθενών αυξήθηκε με τη ΧΜΘ από το 46% στο 70% (p=0,001) και η διάμεση επιβίωση από 2,4 στα 4,3 χρόνια (p=0,0062). Οι π ιο σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες ήταν ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων και έπειτα η ηλικία και το φύλο. Και αυτή η μελέτη πάντως, έχει αδύνατα σημεία ( χαμηλό αριθμό ασθενών, χαμηλό ποσοστό συμμόρφωσης ( compliance) στην αγωγή κλπ 1,3,9. 9

10 Η μόνη τυχαιοποιημένη μελέτη με MVAC ( και MVEC όπου η επιρουμπικίνη αντικαθιστά την αδριαμυκίνη), περιελάμβανε μόνο ασθενείς (STOCKLE, 1992) Η μελέτη έκλεισε πρώϊμα, επειδή πρώϊμη (interim) ανάλυση ενέδειξε σημαντικό πλεονέκτημα υπέρ του σκέλους της ΧΜΘ (p=0,0015) για την ελεύθερη υποτροπής επιβίωση. Και αυτή η μελέτη έχει αδυναμίες, ενώ δεν στοιχειοθετείται αύξηση της συνολικής επιβίωσης (overall survival) 3,9. Μια ανασκόπηση-ενημέρωση (update) των αποτελεσμάτων το 1995 επιβεβαίωσε τα προηγούμενα αποτελέσματα 23. Ανασκοπώντας αποτελέσματα και από άλλους ασθενείς με την ίδια αγωγή οι συγγραφείς συμπεραίνουν ότι η συμπληρωματική ΧΜΘ οδήγησε σε επιμήκυνση της ελεύθερης νόσου επιβίωσης και του ποσοστού ίασης. Σε μια άλλη μελέτη (FREIHA, 1994) συμπληρωματική ΧΜΘ με CMV οδήγησε σε ανάλογα αποτελέσματα 24. Αντίθετα μια ελβετική μελέτη (STUDER, 1994) που χρησιμοποιούσε μονοθεραπεία με σισπλατίνη δεν έδειξε υπεροχή σε σχέση με την ομάδα απλής πααρκολούθησης 25. Ενδείξεις συμπληρωματικής ΧΜΘ- Προγνωστικοί παράγοντες Ηδη έχει αναφερθεί ότι ο πιο σταθερός προγνωστικός δείκτης για τη μακρόχρονη έκβαση της νόσου είναι το στάδιο και συγκεκριμένα η εξωκυστική επέκταση της νόσου 2,3. Εχει δειχθεί ότι παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά όπως το στάδιο και η αγγειακή και λεμφική επέκταση της νόσου μέσα στα όρια του πρωτοπαθούς όγκου είναι ενδεικτικά κακής πορείας του ασθενούς, ιδιαίτερα αν δεν δοθεί συμπληρωματική αγωγή 26. Πρόσφατα και άλλοι παράγοντες όπως ο βαθμός ιστολογικής διαφοροποίησης ( Grade) και η ηλικία έχουν αναγνωρισθεί 27. Σε τρέχουσες μελέτες διάφοροι άλλοι εργαστηριακοί παράγοντες έχουν προταθεί όπως, πλοειδισμός και το κλάσμα S- 28,29 φάσης (S-phase fraction), πυρηνική μορφομετρία 30, υπερέκφραση του 31 γονιδίου πολυφαρμακευτικής αντίστασης (mdr), εκτίμηση της αγγειογένεσης 32, παρουσία μονοκλωνικών αντισωμάτων συνοδών των όγκων όπως T , μέτρηση των επιπέδων NM23 RNA κλπ. Ελπίζεται ότι κάποιοι από αυτούς θα αποδειχθούν χρήσιμοι στην καθημερινή κλινική πράξη. Διουρηθρική εξαίρεση και συμπληρωματική ΧΜΘ Σε ειδικές περιπτώσεις μικρών όγκων καλής πρόγνωσης ( μικροί Τ 2 ή Τ 3 όγκοι χωρίς άλλους αρνητικούς παράγοντες) έχει προταθεί από ορισμένους ερευνητές βαθειά διουρηθρική εκτομή στα όρια του περικυστικού λίπους και ακολούθως συμπληρωματική ΧΜΘ 34. Πάντως οι περισσότεροι κλινικοί είναι επιφυλακτικοί ως προς την δυνατότητα της διουρηθρικής μόνης να αφαιρέσει όλο τον όγκο 9,35. Συμπεράσματα 10

11 Με βάση τις προαναφερθείσες μελέτες δεν μπορεί να δεχθεί κανείς σαν θεραπεία ρουτίνας την συμπληρωματική ΧΜΘ μετά τη ριζική κυστεκτομή. Υπάρχει σοβαρή ένδειξη σε ασθενείς υψηλού κινδύνου ενώ δεν έχει αποδειχθεί όφελος για ασθενείς με νόσο που διηθεί τον μυϊκό χιτώνα, εφ όσον δεν υπάρχουν άλλοι δυσμενείς προγνωστικοί δείκτες 3,9,18. Ιδανικό θα ήταν οι ασθενείς να θεραπεύονται στα πλαίσια καλά σχεδιασμένων κλινικών μελετών που θα δώσουν πληροφορίες ως προς ποιά ΧΜΘ υπερέχει ( εισαγωγική ή συμπληρωματικοί ), τον άριστο συνδυασμό, τις δόσεις, τον αριθμό των κύκλωνκλπ 4,9,36. Τυχαιοποιημένες μελέτες, κύρια αμερικανικές, ήδη βρίσκονται σε εξέλιξη και τα αποτελέσματά τους αναμένονται με εξαιρετικό ενδιαφέρον. 11

12 General SELECTED REFERENCES 1. Barnes RW, Dick AL, Hadley HL et al. Survival following transurethral resection of bladder carcinoma. Cancer Res 37: , Herr HW: Conservative management of muscle-infiltrating bladder carcinoma: prospective experience. J Urol 138: , Raghavan D, Shipley WU, Garnick MB, et al: Biology and management of bladder cancer. N.England J Med 332: , Boileau MA, Johnson ED, Chan RC et al: Bladder carcinoma: Results with preoperative radiation therapy and radical cystectomy. Urol 16:659, Heney NM, Proppe K, Prout JR jr et al: Invasive bladder carcinoma: tumor configuration, lymphatic invasion and survival. J Urol 130: , Montie JE, Straffon RA, Stewart BH: Radical cystectomy, without radiation therapy for carcinoma of the bladder. Eur Urol 131:477, Radiation Therapy 7. Blandy JP, Jenkins BJ, Fowler CG et al: Radical radiotherapy and salvage cystectomy for T2 and T3 cancer of the bladder. In: Smith PH, Pavone-Macaluso NM (eds): The Management of Advanced Cancer of Prostate and Bladder. New York: A. R. Liss Inc. 1988, pp Gospadarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA et al: Radical radiotherapy for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder: failure analysis. J Urol 142: , Miller LS, Johnson DE: Megavoltage radiation for bladder carcinoma: alone, postoperative or preoperative. Seventh National Conference Proceedings 1973, p Shipley WU, Rose MA, Perrone TL et al: Full-dose irradiation for patients with invasive bladder carcinoma: clinical and histological factors prognostic of improved survival. J Urol 134: , Systemic Chemotherapy 11. Altman CC, McCague NJ, Ripepi AC et al: The use of methotrexate in advanced carcinoma of the bladder. J Urol 108:271, Amiel J, Quintens H, Thyss A et al: Transurethral resection and neoadjuvant chemotherapy as primary treatment for T2-T2NXMO bladder cancer. J Urol 139:269A, Gagliano R, Levin H, El-Bolkainy MN et al: Adriamycin versus adriamycin plus cis-diamminedichloroplatinum in advanced transitional cell bladder carcinoma.am J Clin Oncol 6: Harker WG, Meyers FJ, Freiha FS et al: Cisplatin, methotrexate and vinblastine (CMV): An effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract: A Northern California Oncology Group Study. Clin Oncol 3:1463,

13 15. Klimberg IW, Wajsman Z, McCarley D et al: Intravesical response of the primary bladder lesion to systemic chemotherapy for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 141:244A, Logothetis CJ, Samuels ML, Odgen S et al: Cyclophosphamide, adriamycin and cisplatin chemotherapy for patients with locally advanced urothelial tumors with or without nodal metastases. J Urol 134;461, Oliver RTD, England HR, Risdon RA et al: Methotrexate in the treatment of metastatic and recurrent primary transitional cell carcinoma. J Urol 131;483, Raghavan D, Wallace DMA, Sandeman T et a: First randomized trials of preemptive (neoadjuvant ) intravenous (IV) cisplatin (CDDP) for invasive transitional cell carcinoma of the bladder (TCCB). Proc Am Soc Clin Oncol 8:144, 1989,abstract. 19. Scher HL, Herr HW, Sternberg C, et al: Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer: experience with the M-VAC regimen. Br J Urol 64: , Sternberg CN, Yagoda A, Scher HL et al: Patterns of response, survival and replace in advanced urothelial cancer following M-VAC therapy. Proc Amer Soc Clin Oncol 8:129, Combined Modality Therapy 21. Yagoda A: Chemotherapy of metastatic bladder cancer. Cancer 45:1879, Coppin C, Gospodarowicz M: The NCL-Canada trial of concurrent cisplatin and radiotherapy for muscle invasive bladder cancer, in Splinter TAW, Scher HI (eds): Neoadjuvant Chemotherapy in Invasive Bladder Cancer. Prog Clin Biol Res Vol353. N York, Wiley-Liss Inc. 1990,pp Fung CY, Shipley WU, Young RH et al: Prognostic factors in invasive bladder carcinoma in a prospective trial of neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy. J Clin Oncol 9: , Heaney JA, Tester WJ, Porter AT, et al. Combined modality with possible organ preservation for invasive bladder: Preliminary results of RTOG protocol J Urol 143:290 (abstract), Hug EB, Donnelly SM, Shipley WU et al. Invasive bladder cancer: DNA flow cytometry predicting response in bladder-sparing chemo-radiotherapy. Proc Eur Soc Ther Rad Oncol (abstract), Montecetini, Italy, Jaske G, Frommhold H, Nedden DZ: Combined radiation and chemotherapy for locally advanced transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Cancer55:1659, Prout GR jr, Shipley WU, Kaufan DS, et al: Preliminary results in invasive bladder cancer with transurethral resection, neoadjuvant chemotherapy and combined pelvic irradiation plus cisplatin chemotherapy. J Urol 144: , Richards B, Bastable JR, Freedman L et al: Adjuvant chemotherapy with adriamycin and 5-fluorouracil in T3, NXMO bladder cancer treated with radiotherapy. Br J Urol 55:386, Rotman M, Macchia R, Silverstein R, et al. Treatment of advanced bladder cancer with irradiation and concomitant 5-fluorouracil infusion. Cancer 59: , Sauer R, Schrott KM, Dunst J et al; Preliminary results of treatment of invasive bladder carcinoma with radiotherapy and cisplatin. Int J Radiat Oncol 15:871, Shipley WU, Prout GR Jr, Einstein AB Jr et al: Treatment of invasive bladder cancer by cisplatin and irradiation in patients unsuited for surgery : a high success 13

14 rate in clinical stage T2 tumors in a National Bladder Cancer Group Trial. JAMA 258: , Tester W, Porter A, Heaney J, et al. Neoadjuvant combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder cancer. Proc Amer Soc Clin Oncol 10:165, Vogelzang AB Jr, Moortmeier JA, Chodak GW et al. Neoadjuvant M-VAC for invasive bladder cancer. J Urol 141:245A, Einstein AB Jr, Shipley WU, Coombs LJ et al. Cisplatin as adjunctive treatment for invasive bladder cancer: Tolerance and toxicities, a National Bladder Cancer Group Study. Urol 23: , Martinez-Piniero JA, Arocena F, Escudero A et al. The Cueto prospective study on neoadjuvant cisplatin for radical cystectomy. Presentation. ECCO-6, Eur Conf Clin Oncol, Firenze, Oct. 1991, Abstract Splinter TA, Scher HI, Denis L, et al. The prognostic value of the pathological value of the pathological response to combination chemotherapy before cystectomy in patients with invasive bladder cancer. EORTC Group. J Urol 147: , Tester W, Caplan R, Heaney J, et al. Neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer. Results of Radiation Therapy Group. Phase II trial J Clin Oncol 14: , Given RW, Pearsons JT, Mc Carley D et al. Bladder-sparing multimadality treatment of muscle invasive bladder cancer: a 5 year follow-up. Urology 46: , Shipley WU, Kaufman DS, Heney NM, et al. The intergnotion of chemotherapy, radiotherapy and transurethral surgery in bladder sparing approaches for patents with invasive tumor. In: Splinter TAW, Scher HI (eds). Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. Progress in Clinical and Biological research. New York. Willey-Liss 353:85-94, Henberg CN, Arena MG, Calabresi F, et al. Neoadjuvant M-VAC for infiltrating transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer 72: , Herr HN, Scher HI. Neoadjuvant chemotherapy and partial cystectomy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 12: , Hatcher PA, Hehn RG, Richardson RL, Zincke H. Neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder carcinoma: disease outcome and bladder preservation and relationship to local tumor response. Eur J Cancer 23: , Hall RR, Robert JT. The role of chemotherapy in the treatment of bladder cancer. In: Neal DE (ed). Tumors in Urology. Biological and Clinical Aspects. London: Springer-Verlag Scher HL. Chemotherapy for invasive bladder cancer: Neoadjuvant versus adjuvant. Sem Oncol 1990;17(5): Soloway MS, Lopez AE, Patel J, Lu Y. Results of radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and the effect of chemotherapy. Cancer 1994;73(7): Bahnson RR, Smith D, Trump D. Adjuvant Chemotherapy of bladder cancer. Standard of care or umproven therapy? Surg Oncol Clin N Am 1995;4(2): Scher HI. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer. Recent Results Cancer Res 1993;126: Sternberg CN: The treatment of advanced bladder cancer. Ann Oncol 1995;6(2):

15 49. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA, et al. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: A prospective comparative trial. J Urol 1991;145: Stockle M, Meynburg W, Wellek S, et al. Advanced bladder cancer (stages pt3b, Pt4a, pn1 and pn2): Improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J Urol 1992;148: Merrin C, Beckley S. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer with doxorubicin hydrochloride and cyclophosphamide: Preliminary report. J Urol 1978;119: Clyne CA, Jenkins JD, Smart CJ et al. A trial of adjuvant chemotherapy for stage T3 bladder tumors. J Urol 1983;129: Richards B, Bastable JR, Freedman I, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin (adriamycin) and 5-fluorouracil in T3, Nx, M0 bladder cancer treated with radiotherapy.br J Urol 1983;55: Kuriyama M, Takeuchi T, Fujihiro S, et al. Adjuvant chemotherapy for uroepithelial transitional cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol 1987; 20: Uekado Y, Shinka T, Hirano A, Ohkawa T. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1987;20: Skinner DG, Daniels JR, Lieskovsky G. Current status of adjuvant chemotherapy after radical cystectomy by local resection and high dose methotrexate. Br J Urol 1984;56: Lerner SP, Skinner DG, Lieskovsky G et al. The rationale for en bloc pelvic lymph node dissection for bladder cancer patients with nodal metastases: long-term results. Br J Urol 1984;149(4): Gohji K, Higuchi A, Maruyama S, et al. Adjuvant chemotherapy for invasive urothelial cancer: experience with a methotrexate, vincristine, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin and bleomycin (MVP-CAB) regimen: a preliminary report. J Urol 1993;23(5): Kobayashi H, Obata K: Results of adjuvant chemotherapy for invasive urothelial cancer with lymph-node metastasis. Cancer Chemother Pharmacol 1994;35(Suppl): Tashibana M, Miyakawa A, Nakashima J et al. Clinical efficacy of methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin adjuvant chemotherapy following radical surgery for locally invasive urothelial cancers: long-term results. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi 1995;86(5): Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C, et al. Adjuvant cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy for bladder cancer: An update J Clin Oncol;1988;6: Stockle M, Meyenburg W, Wellek S, et al. Adjuvant polychemotherapy of nonorgan-confined bladder cancer after radical cystectomy revisited; long-term results of a controlled prospective study and further clinical experience. J Urol 1995;153: Freiha FS, Reese J, Torti F: Locally advanced bladder cancer treated with radical cystectomy and adjuvant chemotherapy. Results of randomized prospective study. J Urol 1994;151:453A. 64. Studer UE, Bacchi M, Biedermann C et al. Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer. Results of a prospective randomized trial. J Urol1994;152:

16 65. Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C et al. Adjuvant chemotherapy of bladder cancer: A preliminary report. J Urol 1988;139: Mutsuoka K, Ueda S, Ohyabu Y, Noda S: Survival of patients with bladder cancer. Analysis of prognostic factors. Kumure Med J 1991;38(4): Hermanse DK, Renter VE, Whitmore WF et al. Flow cytometry and cytology as response indicators to M-VAC. J Urol 1988; Fossa SD, Berner AA, Jacobsen AB et al. Clinical significance of DNA ploidy and S-phase fraction and their relation to p53 protein, c-erb-2 protein and HCG in operable muscle-invasive bladder cancer. Br J Cancer 1993;68(3): Borland RN, Pattin AW, Epstein JL, Brendler CB: The use of nuclear morphometry in predicting recurrence of transitional cell carcinoma. J Urol 1993;149(2): Bajorin D, Sarkis A, Renter V et al: Invasive bladder cancer treated with neoadjuvant MVAC: the relationship of p53 nuclear overexpression with survival. ASCO. 1994;12:232(abs 714). 71. Fox SB, Hollyer J, Harris AL et al. Quantitation of angiogenesis as an independent predictor of prognosis in invasive bladder cancer carcinomas.j Urol 1994;151:474A. 72. Bander NH: Monoclonal antibodies in urologic oncology. Cancer 1987;60(Supl 4a): Hall RR, Robert JT: The role of chemotherapy in the treatment of bladder cancer. In Neal DE (ed): Tumors in Urology: Biological and Clinical Aspects. London, Springer Verlag Herr he, Scher HI: Neoadjuvant chemotherapy and partial cystectomy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1994;12(5): Lerner SP, Skinner E, Skinner DG: Radical cystectomy in regionally advanced bladder cancer. Urol Clin North Am 1992;19(4):