Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Transcript

1 Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μάθημα 8 ο 29 Μαΐου 2012 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ Σωτήρης Τσιόδρας Παθολόγος Λοιμωξιολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Λοιμώξεων, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Σάρα Γεωργιάδου Παθολόγος = Λοιμωξιολόγος Διοργάνωση: Focus on Health

2

3 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ & ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 29 Μαΐου 2012 Σ. Τσιόδρας golimumab muromonab ocrelizumab erlotinib alemtuzumab abatacept natalizumab tocilizumab rituximab etanercept infliximab anakinra certolizumab adalimumab basiliximab ofatumumab daclizumab Βιολογικοί παράγοντες Μεγαλομοριακές ουσίες που παράγονται από ζώντες οργανισμούς, συνήθως με βιοτεχνολογικές μεθόδους ανασυνδυασμένου DNA Μονοκλωνικά αντισώματα Διαλυτοί υποδοχείς Πρωτεϊνικοί ανταγωνιστές 1

4 Ονοματολογία cept: σύντηξη υποδοχέα με το σταθερό τμήμα (F c ) ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG mab: μονοκλωνικό αντίσωμα (mab) ximab: χιμαιρικό mab zumab: ανθρωποποιημένο mab Φυσιολογία του TNF α Κύριος μεσολαβητής της οξείας φλεγμονώδους αντίδρασης Παράγεται από ενεργοποιημένα μονοκύτταρα Τριμερές αποτελούμενο από πολυπεπτίδια με ΜΒ 17 kd Υποδοχείς Τύπου Ι (TNF RI) p55 Τύπου ΙΙ (TNF RII) p75 Δράση του TNF α Διέγερση μακροφάγων & ενδοθηλιακών Παραγωγή κυτταροκινών Παραγωγή χημειοκινών επιστράτευση PMN στηθέσηλοίμωξης Σχηματισμός κοκκιωμάτων Κάθαρση μυκοβακτηριδίων Κάθαρση ενδοκυττάριων βακτηρίων Listeria monocytogenes Roach DR. J Immunol 2002 Pfeffer K. Cell 1993 Scott Algood HM. J Immunol

5 TNF & κοκκιώματα Αναστολή του TNF α: Γιατί; TNF α σε ασθενείς με ΡΑ» Hopkins and Meager. Clin Exp Immunol 1988 Ρόλος TNF α στην έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης» Brennan et al. Lancet 1989 Αναστολή TNF α αποτελεσματική σε ζωϊκά μοντέλα αρθρίτιδας» Piguet et al Immunology 1992» Williams et al PNAS 1992 Αναστολή του TNF α: Ενδείξεις Έγκριση στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ για Ρευματοειδή αρθρίτιδα Νόσο Crohn Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα Ψωρίαση Ψωριασική αρθρίτιδα 3

6 ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ TNF-a αναστολείς Διαλυτοί ανταγωνιστές υποδοχείς Μονοκλωνικά Ab έναντι υποδοχέων ή κυτταροκινών Πρωτεϊνικοί ανταγωνιστές Εγκεκριμένοι Infliximab Etanercept Adalimumab Certolizumab Golimumab TNF a αναστολείς Infliximab Χιμαιρικό Ab έναντι του TNF-a με μεταβλητή περιοχή από ποντικό & σταθερή περιοχή ανθρώπειο i.v. ανά 6-8 εβδομάδες 4

7 Etanercept Διαλυτός υποδοχέας χιμαιρική πρωτεΐνη του p75 & του Fc τμήματος της ανθρώπινης IgG1 s.q ανά εβδομάδα Infliximab vs. Etanercept ειδικότητα και συγγένεια για τον TNF-α Infliximab > Etanercept Αποκλεισμός όλων των υπομονάδων του τριμερούς TNF-α απότοinfliximab Scallon et al. J Pharm Exp Therap 2002 Λύση των κυττάρων που εκφράζουν επιφανειακό TNF Λειτουργική διαταραχή των Τ κυττάρων Μείωση παραγωγής IFN-γ Μείωση CD-69 + κυττάρων Saliu et al. J infect Dis 2006;184:486 Υψηλότερα επίπεδα infliximab στο αίμα Ehlers S. CID 2005 Adalimumab Ανασυνδυασμένο ανθρώπειο μονοκλωνικό Ab Golimumab 5

8 Certolizumab Πεγκυλιωμένο τμήμα Fab ανθρώπινου αντι-tnf Ab Δεν καθηλώνει το συμπλήρωμα ούτε ασκεί κυτταροτοξική δράση Ένδειξη σε νόσο Crohn TNF a αναστολείς ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Λοιμώξεις Κακοήθειες Αναφυλαξία κατά την έγχυση Τοπικές στο σημείο της έγχυσης Επαγωγή αυτοανοσίας Απομυελινωτική νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια TNF a αναστολείς Αμυντικοίμηχανισμοίξενιστή TNF σημαντικός για Ενεργοποίηση μακροφάγων Ενεργοποίηση φαγοσώματος Διαφοροποίηση μονοκυττάρων σε μακροφάγα Χημειοταξία ουδετεροφίλων & μακροφάγων Σχηματισμός & διατήρηση ακεραιότητας κοκκιώματος 6

9 TNF a αναστολείς Παθογόνα TNF σημαντικός για προστασία από Μυκοβακτηρίδιο φυματιώσεως, M. avium, M. bovis, BCG Aspergillus spp Histoplasma spp Cryptococcus spp Candida albicans Toxoplasma gondii TNF a αναστολείς Αξιολόγηση κινδύνου λοιμώξεων Μεγάλες RCT όχι τεκμηρίωση Δεδομένα από post marketing surveillance Observational studies Μετα ανάλυση TNF a αναστολείς Infliximab & adalimumab 3493 ασθενείς vs placebo Σοβαρή λοίμωξη OR: 2.0 (95% CI ), NNtH 59 (95% CI ) 12/126 σοβαρές λοιμώξεις κοκκιωματώδεις νόσοι: 10 Tbc, 1 histoplasmosis, 1 coccidioidomycosis Αποκλεισμός κοκκιωματωδών νόσων OR: 1.9 (95% CI ) Bongartz T, et al JAMA 2006;295:2275 7

10 TNF a αναστολείς Μελέτη παρατήρησης 512 etan vs. 346 inflix vs. 601 DMARDS f/u 1 έτος Σοβαρή λοίμωξη 6.4 etan vs. 6.2 inflix vs. 2.3 DMARDS / 100pt yrs RR infliximab vs. DMARDS 3 (95% CI ) RR etanercept vs. DMARDS 2.3(95% CI ) Listing J et al Arthritis Rheum 2005;52:3403 TNF a αναστολείς Αναδρομική κοορτή βετεράνοι με ΡΑ Σοβαρή λοίμωξη νοσηλεία TNFa HR 1.24, (95% CI ) Prednisone HR 2.14, (95% CI ) DMARDS OXI Πιο συχνές λοιμώξεις Αναπνευστικού, κυτταρίτιδα Lane MA et al Medicine 2011;90:139 TNF a αναστολείς Μήπως OXI; Αναδρομική κοορτή ασθενείς με ΡΑ, ΙΦΕ, Ps, PsA, AS TNFa vs. non biologic Όχι νοσηλειών για λοίμωξη Ασθενείς με ΡΑ inflix risk vs. etaner ahr 1.26, 95% CI inflix risk vs. adalim ahr 1.23, 95% CI Lane MA et al Medicine 2011;90:139 8

11 TNF a αναστολείς μάλλον ΝΑΙ TNF alpha inhibitors σχετίζονται με κίνδυνο για σοβαρή λοίμωξη? Η επίπτωση της χρήσης τους στον κίνδυνο συγκεκριμένων λοιμώξεων FDA Ασθενείς > 65 yrs + TNF a αναστολείς Υψηλότερο κίνδυνο λοιμώξεως 7 Σεπτεμβρίου 2011 Φυματίωση Ο TNF α είναι απαραίτητος για τον σχηματισμό και τη λειτουργία των κοκκιωμάτων Keane J. NEJM 2001;345:1098 TNF a αναστολείς ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ reactivation of LTBI Inflix/adalim >>> etanercept Limitations in large registries? Certolizumab Αρκετές περιπτώσεις στις κλινικές μελέτες ΡΑ ΟΧΙ περιπτώσεις στην ομάδα ελέγχου 9

12 AERS Adverse Events Reporting System ΗΠΑ Post marketing / infliximab 28/ etanercept / base line Wallis et al. Clin Infect Dis 2004;38:1261 AERS Inflix Tbc Παγκοσμίως 70 περιπτώσεις μεταξύ από χώρες με χαμηλή επίπτωση Tbc Εκδήλωση median 12 εβδομάδες μετά έναρξη Πρόσφατα άλλη ανοσοκαταστολή 79% Εντόπιση Πνευμονική 33% Εξωπνευμονική 57% Διάσπαρτη νόσο 24% Keane J. NEJM 2001;345:1098 Παράγοντες κινδύνου για ενεργό φυματίωση περιπτώσεις ΗΠΑ Infliximab Ταυτόχρονη χορήγηση ανοσοκατασταλτικών 89/130 Ιστορικό ενεργού φυματίωσης ή LTBI 33/130 Γέννηση ή διαμονή για μεγάλο χρονικό διάστημα σε χώρες με ενδημική φυματίωση 25/130» Raval A. Ann. Intern Med 2007;147:699 10

13 Infliximab vs. Adalimumab vs. Etanercept Ισπανία Πορτογαλία vs. USA Wallis. Lancet 2008 ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ TNF a αναστολείς Wallis. Clin Inf Dis 2004 Έλεγχος για LTBI screening Mantoux ή quantiferon πρo έναρξης anti TNF Rx αν Mantoux 5 mm & έλεγχος για ενεργό Tbc αρνητικός» MMWR 2004;53:683 Εξατομίκευση αν Mantoux < 5 mm & κίνδυνος Tbc 75% επίπτωσης ενεργού TBc στην Ισπανία??? Αν BCG 11

14 Έναρξη anti TNFa Θεραπεία LTBI INH x 9 μήνες Έναρξη αντι TNF τουλάχιστον ένα μήνα μετά την έναρξη της αντιφυματικής αγωγής Αποφυγή έκθεσης Rx ενεργού Tbc επί anti TNF STOP αντι TNF ΠΡΟΣΟΧΗ επιδείνωση των συμπτωμάτων τηςφυματίωσηςμετάτηδιακοπή IRIS = Σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης» Garcia Vidal C Clin infect Dis 2005;40:756 TNF a αναστολείς Άτυπα μυκοβακτηρίδια IDSA EIN 2 x σε σχέση με Tbc Aντίθετα με USA Medwatch ΤBbc 5 x Μελέτη 105/239 περιστατικών με κριτήρια νόσου 01/2007 Διάμεση ηλικία 62, γυναίκες 65%, ΡΑ 70% Συνδυασμοί anti TNF με στεροειδή ή ΜΤΧ M. Avium συχνότερο 50% Εξωπνευμονική νόσος 44% 12

15 Άλλες βακτηριακές λοιμώξεις Σηπτική αρθρίτιδα συχνότερα Σταφυλόκοκκος Λεγιονέλλα Λιστερίωση Infliximab vs. etanercept 15,5 / ασθενείς vs 1,8 / ασθενείς Νοκαρδίωση Σαλμονέλλα» Wallis RS. Clin Infect Dis 2004;38:1261, Katsarolis et al SJID 2005 Ιογενείς λοιμώξεις Ηπατίτιδα Β Αναζωπύρωση κατά τη Rx ή Επιδείνωση μετά διακοπή infliximab (? IRIS) Monitor αν Rx σε HCV ή HIV επίπτωσης HZV Σχετικός κίνδυνος 1.8 με infliximab/adalimumab» Strangfeld A. JAMA 2009;301:737 Μεμονωμένες περιπτώσεις για CMV ή HSV 13

16 Mύκητες επίπτωσης λοιμώξεων από Ασπέργιλλο Κρυπτόκοκκο Histoplasma, Coccidioides, Blastomycosis Mύκητες Pneumocystis jirovecii (carinii) 84 περιπτώσεις μεταξύ Μέσοςχρόνοςεκδήλωσης: 21 ημέρες Θνητότητα: 27% Συγχορήγηση κορτικοειδών (45%) και άλλων ανοσοκατασταλτικών» Kaur N. Dig Dis Sci. 2007;52:1481 Προφύλαξη με TMP/SMX όταν anti TNF + υψηλήδόσηκορτικοειδών» Rodriguez M. Clin Microbiol Rev 2004;17:770 Χειρουργικές λοιμώξεις κίνδυνος SSI Ορθοπαιδική χειρουργική Σχετικός κίνδυνος: anti-tnf No anti-tnf Διακοπή πριν από χειρουργική επέμβαση 0 Infection No infection Giles JT. Arthritis Rheum 2006 ;55:333 14

17 TNF a αναστολείς Προληπτικός έλεγχος (screening) ΟΧΙ consensus αλλά συμφωνία των οδηγιών για Tbc Ηπατίτιδες Β & C HIV Λήψη ιστορικού για Έκθεση σε ενδημικές λοιμώξεις Histoplasmosis, coccidioidomycosis, cryptococcosis TNF a αναστολείς Αντενδείξεις χορήγησης (ACR) Ενεργός βακτηριακή λοίμωξη ή ΒΛ σε Αβχ Ενεργός Tbc ήμηθεραπευμένηλανθάνουσαtbc Ενεργός ζωστήρας Ενεργός απειλητική για τη ζωή μυκητίαση Σοβαρή βακτηριακή ή ιογενής URI Μη επουλωμένα μολυσμένα έλκη Οξεία ηπατίτιδα Β ή C Χρονία ηπατίτιδα Β ή C Child Pugh B or C Saag KG et al Arthritis Rheum 2008;59:762 TNF a αναστολείς Απόφαση για τον κατάλληλο χρόνο έναρξης ενός αναστολέα μετά την θεραπεία μίας λοιμώξεως από τις ανωτέρω πρέπει να λαμβάνεται κατά περίπτωση 15

18 Anakinra Ανασυνδυασμένος ανθρώπειος ανταγωνιστής IL 1α Ουδετεροπενία Λοιμώξεις 5.37 vs 1.65 επεισόδια ανά 1000 ασθενείς / έτη σε συνδυασμό με αντι-tnf παράγοντες, κορτικοστεροειδή ή συννοσηρότητα Μετα ανάλυση 2771 ασθενών για τονκίνδυνοσοβαρώνλοιμώξεων Salliot C. Ann Rheum Dis 2009 Fleischmann RM. Ann Rheum Dis 2006 Cohen S. Arth Rheum 2002 Abatacept σύντηξη εξωκυττάριου τμήματος CTLA 4 με το σταθερό τμήμα (F c ) ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG Αναστολή συνδιέγερσης Τ λεμφοκυττάρων από αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα? Αύξηση κοινών λοιμώξεων Κυρίως σε συνδυασμό με anti TNF ή Anakinra Salliot C. Ann Rheum Dis 2009 Tocilizumab Αντίσωμα έναντι υποδοχέα της IL 6 (IL 6R) Meta analysis >3000 ασθενείς Μη στατιστ. σημαντική κινδύνου λοιμώξεων OR 2.03 ( ) 16

19 ALG & ATG Πολυκλωνικά Ab έναντι πολλαπλών επιτόπων των ανθρώπινων Τ λεμφοκυττάρων άλογα / κουνέλια Ερήμωση Τ λεμφοκυττάρων Anti CD3 (MuromonabCD3 OKT3) 1 ο μονοκλωνικό Ab για χρήση στον άνθρωπο Προμεταμοσχευτικά ή σε απόρριψη Καταστροφή Τ λεμφοκυττάρων CMV & EBV PTLD Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών κατά την 1 η χορήγηση Daclizumab Basiliximab Anti CD25 (υπομονάδα του υποδοχέα IL 2) Μεταμόσχευση νεφρού, καρδιάς Ηπιότερη ανοσοκαταστολή Χωρίς τουκινδύνουλοιμώξεων Webster AC. Cochrane Database Syst Rev

20 Rituximab Anti CD20 Δράση στα Β λεμφοκύτταρα αλλά όχι στα πλασματοκύτταρα διάρκεια έως και 6 μήνες λοιμώξεων & ουδετεροπενίας σε λέμφωμα RR 2.90, 95% CI ΟΧΙ σημαντική λοιμώξεων σε ΡΑ Υπογαμμασφαιριναιμία σε επανειλημμένη χορήγηση Ενεργοποίηση HBV PML 57 περιπτώσεις Άλλα αντι CD20: ocrelizumab, ofatumumab Vidal L. Cochr Datab Syst Rev 2009 Kelesidis T. IJID 2010 Alemtuzumab (Campath) Anti CD52 Ερήμωση Β και Τ λεμφοκυττάρων Δράση σε μονοκύτταρα, μακροφάγα, δενδριτικά κύτταρα Ένδειξη σε λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα και μεταμοσχεύσεις κινδύνου λοιμώξεων Κοινών ουδετεροπενία Ευκαιριακών Ιογενών (π.χ. CMV), μυκητιασικών,pcp Προφύλαξη με Κοτριμοξαζόλη Αντιικά Elter T. Ann Hematol 2009 Προσκόλληση λεμφοκυττάρων στο ενδοθήλιο 18

21 Natalizumab (Tysabri) anti integrin a4 (μόριο προσκόλλησης) Κατά πλάκας σκλήρυνση και ν. Crohn 2004 έγκριση 2004 απόσυρση 2006 νέα έγκριση 31 περιπτώσεις PML ~1:1000 Kleinschmidt De Masters BK. NEJM 2005 Tan CS. Lancet Neurol 2010 Efalizumab (Raptiva) Anti CD11b (L αλυσίδα της ιντεγκρίνης α) Ψωρίαση PML Ιογενής μηνιγγίτιδα Σήψη Korman BD. Arch Dermatol 2009 Rheumatoid Arthritis BEFORE initiating anti TNF a Inactivated Complete age appropriate schedule Live contraindicated If necessary > 3 4 wks before or after at least 3 months off Rx and 5 T½ of specific agent Zoster can be given to all 60 years Low dose MTX, corti, AZA, 6 Mercaptopurine British Society for Rheumatology 2010 American College of Rheumatology 2008 French Society for Rheumatology

22 Rheumatoid Arthritis DURING anti TNF a Inactivated PPV23 Influenza HBV if not immune British Society for Rheumatology 2010 American College of Rheumatology 2008 French Society for Rheumatology 2007 Orencia MabThera Ab against tetanus & pneumo Healthy volunteers Ab against polysaccharide Ag NO in preexisting Ab titers Tay L et al. Arthritis Res Ther 2007 ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ & ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Εγρήγορση από την πλευρά του ιατρού Ενημέρωση του ασθενή Έγκαιρη διάγνωση και Rx Αναγνώριση αναδυόμενων & ευκαιριακών λοιμώξεων Πρόληψη 20

23 Ετήσιο Πανελλαδικό Εκπαιδευτικό Πρόγραμμα στις Λοιμώξεις Κορτικοστεροειδή και λοιμώξεις Γεωργιάδου Σάρα Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Εξωγενής χρήση κορτικοστεροειδών Αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα Αιματολογικές κακοήθειες Μεταμόσχευση (αιμοποιητικών κυττάρων και συμπαγών οργάνων) Χρόνια νοσήματα του αναπνευστικού Λοιμώξεις Ανεπιθύμητες ενέργειες κορτικοστεροειδών Υποθάλαμος CRH Οφθαλμοί Υπόφυση ACTH Μυική αδυναμία Καρδιαγγειακό Υπέρταση Υπερλιπιδαιμία Αθηροσκλήρυνση Καταρράκτης Γλαύκωμα Επινεφρίδια Υποθαλαμο-υποφυσιακηεπινεφριδιακή ανεπάρκεια Ενδοκρινείς Σακχαρώδης διαβήτης Ψυχιατρική Ευφορία Κατάθλιψη Αϋπνία Ψύχωση Λοιμώξεις Γαστρεντερικό Πεπτικό έλκος Γαστρίτιδα Παγκρεατίτιδα Δέρμα Λέπτυνση του δέρματος Ακμή Υπερτρίχωση Οστά Οστεοπόρωση Οστεονέκρωση 21

24 Ερώτηση Ποια κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος επηρεάζονται κατά τη θεραπεία με κορτικοστεροειδή; 1. Λεμφοκύτταρα 2. Ουδετερόφιλα 3. Μονοκύτταρα / Μακροφάγα 4. Ηωσινόφιλα 5. Κυψελιδικά δενδριτικά κύτταρα 6. Κύτταρα Langerhans 7. To 1,2 8. Όλαταπαραπάνω Επίδραση των κορτικοστεροειδών στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (I) Lymphocytes Reversible lymphopenia, CD4 depletion (>50% reduction) Decreased proliferation and migration of lymphocytes Impaired delayed-type hypersensitivity Impaired natural killer cell cytotoxicity Decreased lymphokine production (interleukin-2, TNF, interleukin-12, interferon) Th1/Th2 dysregulation of T-helper cells (decreased Th1 and increased Th2 cytokine production) Impaired phagocyte effector cell function and cellular immune response Neutrophils Impaired phagocytosis, degranulation, and oxidative burst Reduced cytokine production Defective adherence to endothelium, extravasation, chemotaxis Inhibition of apoptosis Impaired formation of nitric oxide Lionakis, The Lancet 2002 Επίδραση των κορτικοστεροειδών στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (ΙI) Monocytes/macrophages Reversible monocytopenia (>40% reduction) Impaired phagocytosis and oxidative killing Decreased chemotaxis and migration to sites of inflammation Impaired maturation of monocytes to macrophages Ιnhibition of pro-inflammatory cytokine production (interleukin-1, interleukin-6, TNF) Impaired formation of nitric oxide Other immune effector cells Decreased counts for alveolar dendritic cells, central nervous system microglial cells, and Langerhans epidermal cells Impaired antigen-presenting capacity of dendritic and Langerhans cells (decreased expression of MHC II on their surface) Defective microglial cell-killing capacity (impaired nitric oxide formation) Lionakis, The Lancet

25 Λευκοκυττάρωση και κορτικοστεροειδή Αναστολή της απόπτωσης Αναστολή της μετανάστευσης στους ιστούς Αυξημένη απελευθέρωση από τον Μ.Ο Fauci, Ann Intern Med 1976 Cox, J Immunol 1995 Αναστολή σύνθεσης προσταγλανδίνης Ε2 Πυρετός? Κλινικά σημεία? Ακτινολογικά σημεία? Graham, Ann Intern Med 1994 Ανεπιθύμητες ενέργειες κορτικοστεροειδών Οδός χορήγησης Δόση Ισχύς Διάρκεια θεραπείας Υποκείμενο νόσημα Λοιπή ανοσοκατασταλτική αγωγή 23

26 Ερώτηση Ποια μορφή στεροειδών έχει την ισχυρότερη αντιφλεγμονώδη δράση? 1. Πρεδνιζολόνη 2. Μεθυλπρεδνιζολόνη 3. Δεξαμεθαζόνη 4. Υδροκορτιζόνη Ισχύς κορτικοστεροειδών Am J Med Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events Odds Ratio (95% Cl ) >15 mg/d : 32.3 ( ), P= mg/d: 4.5 ( ), P= >0-<5 mg/d: 1.9 ( ), P 0.15 Δοσο-εξαρτώμενη συσχέτιση χρήσης κορτικοστεροειδών με την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών Saag, Am J Med

27 The influence of systemic glucocorticoid therapy upon the risk of non-serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested case-control study επεισόδια λοιμώξεων σε ασθενείς >65 ετών με ΡΑ ασθενείς >65 ετών με ΡΑ στην ομάδα ελέγχου Dixon, Ann Rheum Dis The risk of hospitalized infection in patients with rheumatoid arthritis. Αναδρομική μελέτη 10 ετών ασθενείς με ΡΑ / ασθενείς στην ομάδα ελέγχου Δοσο-εξαρτώμενη συχνότητα λοιμώξεων <5 mg/day: RR = 1.32 (95% CI ) 6-10 mg/day: RR = 1.94 (95% CI ) >10 mg/day: RR = 2.98 (95% CI ) Smitten, J Rheumatol 2008 Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids Συχνότητα λοιμώξεων 12.7% στους 2,111 ασθενείς υπό αγωγή με κορτικοστεροειδή 8.0% στους 2,087 τηςομάδαςελέγχου(rr 1.6; 95% CI, ; P <0.001) Η επίπτωση των λοιμώξεων ήταν αυξημένη σε ασθενείς με Μέση δόση prednisone >10 mg/day Ή με συνολική δόση > 700 mg Stuck, Rev Infect Dis

28 Κορτικοειδή και κίνδυνος λοιμώξεων 63 μελέτες σε ασθενείς με ΡΑ (systematic review and metaanalyses) - 21 RCTs - 42 observational (33 cohort, 9 case-control) RCT: RR 0.97 (95% CI ) OS:RR 1.67 (95% CI ) Dixon, Arthritis Research & Therapy 2011 Computer analysis of factors influencing frequency of infection in systemic lupus erythematosus Κίνδυνος λοιμώξεων x1.5 με δόση πρεδνιζολόνης <10 mg/day x8 σε δόση πρεδνιζολόνης >40 mg/day Δοσο-εξαρτώμενη συσχέτιση χρήσης κορτικοστεροειδών με την εμφάνιση λοιμώξεων Ginzler, Arthritis Rheum Συχνότητα χορήγησης κορτικοστεροειδών Λεμφοπενία + Μονοκυτταροπενία 4h-24h μετά τη χορήγηση Fauci, J Clin Invest 1975 Χορήγηση κορτικοστεροειδών ανά 48 hr μειωμένη συχνότητα λοιμώξεων Dale, NEJM

29 Ερώτηση Οι ασθενείς υπό αγωγή με κορτικοστεροειδή έχουν προδιάθεση λοιμώξεων από: 1. Ενδοκυττάρια βακτήρια και μυκοβακτηρίδια 2. Μύκητες και ιούς 3. Παράσιτα 4. Το 1, 2 5. Όλα τα παραπάνω Λοιμώξεις σε ασθενείς υπό χρόνια συστηματική αγωγή με κορτικοστεροειδή Βακτήρια Μύκητες Enterobacteriaceae Aspergillus spp. Staphylococcus aureus Candida spp. Streptococci Cryptococcus spp. Legionella spp. Mucormyces spp Listeria monocytogenes Histoplasma capsulatum Nocardia asteroides Blastomyces Salmonella spp. Coccidiodes immitis Rhodococcus equi Penicillium marneffei Μυκοβακτήρια Pseudallescheria boydii Fusarium spp. Mycobacterium tuberculosis Nontuberculous mycobacteria Ιοί Παράσιτα HBV, HCV Adenovirus spp Pneumocystis carinii Herpes viruses (CMV, HSV, VZV) Leishmania spp Influenza / parainfluenza Toxoplasma gondii RSV Cryptosporidiosis / Isospora belli HPV Strongyloides stercoralis Αναστολή πολλαπλασιασμού ινοβλαστών, σύνθεσης κολλαγόνου, αγγειογένεσης, επιθηλιοποίησης Καθυστέρηση επούλωσης Διάνοιξη χειρουργικών τραυμάτων Αυξημένοςκίνδυνοςλοιμώξεων Anstead, Adv Wound Care

30 Ερώτηση Ποια είναι η δόση-διάρκεια χορήγησης κορτικοστεροειδών για την οποία πρέπει να χορηγείται χημειοπροφύλαξη σε ασθενή με θετική Mantoux; 1. Πρεδνιζολόνη 5 mg/d για 21 ημέρες 2. Πρεδνιζολόνη 15 mg/d για 1 μήνα 3. Πρεδνιζολόνη 1mg/kg για 1 μήνα 4. Οποιαδήποτε δόση πρεδνιζολόνης Ποιοι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για λανθάνουσα TB; Centers for Disease Control and Prevention Ερμηνεία δερμοαντίδρασης Mantoux Centers for Disease Control and Prevention 28

31 Ερώτηση Ποια από τις παρακάτω προτάσεις είναι σωστή; 1. Η εισπνεόμενη μορφή κορτικοστεροειδών δεν προκαλεί συστηματικές λοιμώξεις 2. Το αντιγόνο γαλακτομαννάνης (GM) είναι συχνότερα θετικό στην πνευμονική ασπεργίλλωση ασθενών υπό αγωγή με κορτικοστεροειδή σε σύγκριση με τους ουδετεροπενικούς ασθενείς 3. ΗπνευμονίααπόPneumocystis jirovecii εκδηλώνεται συχνά κατά τη φάση του tapering των κορτικοστεροειδών 4. ΗχρώσηZL είναι συχνότερα θετική σε ασθενείς με πνευμονική TB που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή Glucocorticoid Use, Other Associated Factors, and the Risk of Tuberculosis The adjusted odds ratio (OR) of tuberculosis for current use of a glucocorticoid compared with no use was 4.9 (95% CI ) The adjusted ORs for use of prednisone <15 mg: 2.8 (95% CI ) >15 mg: 7.7 (95% CI ) Jick, Arthritis & Rheumatism 2006 Επίδραση των κορτικοστεροειδών στην κλινική εικόνα και πρόγνωση της TB Effect of Immunosuppressive Therapy on the Clinical Presentation and Outcome of Tuberculosis Διάσπαρτη νόσος 40% vs. 12%, P <0.001 Κεχροειδής TB 44% vs. 13%, P < ZL πτυέλων (+) 30% vs. 62%, P < 0.05 Θνητότητα σε 1 μήνα 21 vs. 10%, P < 0.05 Skogberg, CID

32 Κορτικοστεροειδή και PCP 34 ασθενείς με ΑΡΝ / HIV(-) 94% λήψη κορτικοστεροειδών (μέση δόση 1.2 mg/kg/day) 91% λεμφοπενία (LY<1500, 76% LY< 800) Μέση διάρκεια συμπτωμάτων: 6 ημέρες Θνητότητα: 32% Godeau, J Rheumatol 1994 Εκδήλωση στη φάση του tapering των κορτικοστεροειδών Lionakis, The Lancet 2002 Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy 116 ασθενείς με πνευμονία από P. Carinii (HIV-) Αιματολογικές κακοήθειες 30.2% Μεταμόσχευση οργάνων 25.0% Ρευματολογικά νοσήματα 22.4% Συμπαγείς όγκοι 12.9% Διάφορα 5% Χρήση κορτικοστεροειδών σε 105 ασθενείς (90.5%) τον μήνα πριν τη διάγνωση 25% με δόση 16 mg/24h 25% με διάρκεια αγωγής <8 εβδ Yale, Mayo Clin Proc Διηθητική ασπεργίλλωση Παθογενετικός μηχανισμός Διάγνωση Κλινική εικόνα Αντιγόνο GM/καλλιέργειες Ακτινολογικά ευρήματα Θεραπεία? vs Ουδετεροπενία Lewis, Med Mycol

33 Κορτικοστεροειδή και ερπητοιοί VZV >1 δερμοτόμια Διάσπαρτη δερματική νόσος Πνευμονίτιδα HSV Εκτεταμένη βλεννογονο-δερματική νόσος Προσβολή σπλάχνων Παρατεταμένη αποβολή του ιού στη σίελο CMV Διάσπαρτη νόσος (ΚΝΣ, ηπατίτιδα, αμφιβλ/δα, πνευμονία, ΓΕΣ) Klein, Infect Dis Clin North Am 2001 Επανεργοποίηση HBV στην ανοσοκαταστολή Torres, Nat Rev Clin Oncol Επανεργοποίηση HBV στην ανοσοκαταστολή Torres, Nat Rev Clin Oncol

34 Λοιμώξεις σε ασθενείς υπό χρόνια αγωγή με inh κορτικοστεροειδή Στοματοφαρυγγική - Οισοφαγική καντιντίαση (Sievert, Lancet 1992) Βακτηριακή Πνευμονία (Singh, Arch Intern Med 2009 / Crim, Eur Resp J 2009 / Nannini, Cochrane Database Syst Rev 2007/ Carverley, NEJM 2007) Φυματίωση (Brassard, A, J Resp Med 2011) Πνευμονική ασπεργίλλωση (Samarakoon, Chron Resp Med 2008 / Barouky, Eur J Resp Med 2003) Κορτικοστεροειδή και Πρόληψη λοιμώξεων Προφύλαξη TMP-SMX (PCP) Nucleos(t)ide Reverse Transcriptase Inhibitor (HBV) ΙΝΗ (Τb) Ivermectin (Strongyloides stercoralis) Εμβόλια Ανοσοσφαιρίνη πχ για VZV εντός 96h μετά την έκθεση Ελάχιστη αποτελεσματική δόση κορτικοστεροειδών για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα! Κορτικοστεροειδή και εμβόλια Τα εμβόλια έναντι του Πνευμονιοκόκκου και της Γρίπης είναι ανοσογόνα με χαμηλότερους όμως τίτλους αντισωμάτων Kubiet, Chest Spika, Pediatric 1982 Όχι εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς 32

35

36