ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ Πρόγραμμα Μεταπτυχιακών Σπουδών ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ Επιστημονική Υπεύθυνη: Ομότιμη Καθηγήτρια Ωρ. Σ. Τραυλού Διπλωματική Εργασία «ΠΡΟΛΗΨΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΟΥΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ» ΟΝΟΜΑ : Μαρίνα Αθανασοπούλου ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ : Γεώργιος Μπάμπης, Καθηγητής Ορθοπαιδικής Χειρουργικής, Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ Ακαδημαϊκό Έτος :

2 2

3 Ευχαριστίες Θα ήθελα από τη θέση αυτή να εκφράσω τις ευχαριστίες μου καταρχήν προς την ομότιμη καθηγήτρια κα. Ωρ. Σ. Τραυλού, που ούσα επιστημονική υπεύθυνη του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών «ΘΡΟΜΒΩΣΗ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ ΙΑΤΡΙΚΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ», μου έδωσε τη δυνατότητα να συμμετάσχω σε αυτό και να αποκτήσω πολύτιμες γνώσεις. Επίσης θα ήθελα να την ευχαριστήσω για την υποστηρικτική στάση της, για το επιστημονικό και εκπαιδευτικό έργο της καθόλη τη διάρκεια των σπουδών μου, καθώς και για την επιλογή του θέματος της παρούσης διπλωματικής εργασίας με τίτλο «ΠΡΟΛΗΨΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΟΥΣ ΟΡΘΟΠΑΙΔΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ». Θα ήθελα να ευχαριστήσω ιδιαίτερα τον επιβλέποντα καθηγητή κ. Γεώργιο Μπάμπη, για την επίβλεψη και καθοδήγηση κατά τη διάρκεια αυτής της διπλωματικής εργασίας, αλλά και για την καθοριστική συμβολή του στην επιτυχή ολοκλήρωσή της. Επιπλέον, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους διδάσκοντες που συμμετείχαν στο Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα για τις γνώσεις που μου παρείχαν, τις οποίες και αξιοποίησα στην εκπόνηση της εργασίας αυτής. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω την οικογένειά μου για την αμέριστη συμπαράσταση και κατανόηση που έδειξε σε όλη τη διάρκεια των μεταπτυχιακών μου σπουδών. 3

4 4

5 Περίληψη Η θρομβοεμβολική νόσος (ΘΕΝ) αποτελεί σημαντική μετεγχειρητική επιπλοκή μετά από μείζονες ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Οι ορθοπαιδικοί ασθενείς μετεγχειρητικά διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης ΘΕΝ στο φλεβικό δίκτυο (ΦΘΕΝ). Οι στρατηγικές πρόληψης της ΘΕΝ σε αυτούς τους ασθενείς αφορούν κυρίως την πρόληψη της ΦΘΕΝ, για την οποία και έχουν θεσπιστεί διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Τα συμβάματα της ΘΕΝ που αφορούν στο φλεβικό δίκτυο είναι η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (ΕΒΦΘ), η πνευμονική εμβολή (ΠΕ) και οι επιπλοκές τους: η πνευμονική υπέρταση, το μεταθρομβωτικό σύνδρομο, η υποτροπή της θρόμβωσης, και ο θάνατος. Η προφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών έναντι της ΘΕΝ περιλαμβάνει την αναγνώριση των κινδύνων, την πρώιμη κινητοποίηση, τη μηχανική προφύλαξη, και τη φαρμακευτική προφύλαξη. Σε ό,τι αφορά τη μηχανική θρομβοπροφύλαξη, τέσσερις τύποι μεθόδων έχουν αξιολογηθεί: οι ελαστικές κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης των κάτω άκρων, τα φίλτρα κάτω κοίλης φλέβας, οι συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα, και οι αεροθάλαμοι συμπίεσης των φλεβών του άκρου ποδός. Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται ως μέσα πρόληψης της ΦΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς είναι αντιπηκτικά φάρμακα και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Οι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες επηρεάζουν δυσμενώς την αιμοπεταλιακή λειτουργικότητα (πρωτογενής αιμόσταση). Από τους παράγοντες αυτούς στους ορθοπαιδικούς ασθενείς ως θρομβοπροφύλαξη χορηγείται μόνο η ασπιρίνη. Οι αντιπηκτικοί παράγοντες δρούν αναστέλλοντας άμεσα ή έμμεσα μια ή περισσότερες πρωτεΐνες που συμμετέχουν στον καταρράκτη της πήξης (δευτερογενής αιμόσταση). Τα αντιπηκτικά φάρμακα που χορηγούνται ως μέσα θρομβοπροφύλαξης στους ορθοπαιδικούς ασθενείς είναι: oι ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ, η κλασική ηπαρίνη, οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, ο συνθετικός πεντασακχαρίτης Fondaparinux, καθώς και τα νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά: Dabigatran, Rivaroxaban, και Apixaban. Η χορήγηση θρομβοπροφύλαξης στους ορθοπαιδικούς ασθενείς δεν είναι ελεύθερη επιπλοκών. Οι σημαντικότερες παρενέργειες είναι η αιμορραγία, και η θρομβοπενία ειδικότερα μετά από τη χρήση ηπαρίνης (ΗΙΤ). Για την αντιμετώπιση των επιπλοκών αυτών επιβάλλεται η τήρηση των κατευθυντήριων οδηγιών, ενώ σημαντικό ρόλο στην ελαχιστοποίησή τους διαδραματίζει η συμμόρφωση των ασθενών στην ορθή χρήση τους. Ωστόσο για πολλούς από τους αντιπηκτικούς παράγοντες δεν υπάρχει η δυνατότητα αναστροφής της δράσης τους με τη χορήγηση αντίδοτου, γεγονός που προβληματίζει ιδιαίτερα την επιστημονική κοινότητα. Το Αμερικάνικο Κολλέγιο Πνευμονολόγων (ΑCCP) έχει θεσπίσει κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς. Οι οδηγίες αυτές αφορούν στους εγκεκριμένους τύπους μεθόδων θρομβοπροφύλαξης (μηχανικές και φαρμακευτικές) ανά ορθοπαιδική επέμβαση / πάθηση, στους περιορισμούς της χορήγησής τους, στην κατάλληλη χρονική περίοδο έναρξης της χρήσης τους (προεγχειρητικά/μετεγχειρητικά), στην απαιτούμενη χρονική διάρκεια χορήγησής τους, 5

6 στην αντιμετώπιση των επιπλοκών τους, καθώς και σε ειδικά θέματα θρομβοπροφύλαξης (π.χ σε περίπτωση περιοχικής αναισθησίας, νεφρικής ανεπάρκειας, κύησης, και θηλασμού). Η εφαρμογή των οδηγιών αυτών από τους ορθοπαιδικούς χειρουργούς είναι ζωτικής σημασίας για τη μείωση τόσο του κινδύνου εμφάνισης της ΘΕΝ όσο και των δυσμενών συνεπειών της. Λέξεις κλειδίά: Θρομβοεμβολική νόσος, ορθοπαιδική, μηχανική θρομβοπροφύλαξη, αντιθρομβωτικά φάρμακα. 6

7 Abstract Thromboembolic disease is a serious postoperative complication following major orthopedic surgery. Patients undergoing orthopedic surgery represent a group that has a high risk for venous thromboembolic disease (VTE). Strategies for prevention of thromboembolic disease focus on optimal prophylaxis of VTE. Evidence-based clinical practice guidelines are established for prevention of VTE, concluding prevention of deep venous thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE) and their complications: pulmonary hypertension, postthrombotic syndrome, recurrent VTE, and death. Optimal strategies for prevention of thromboembolic disease in orthopedic surgery patients, include mechanical and pharmacological approaches. As far as it concerns mechanical approaches, four types have been evaluated: graduated compression stockings, inferior vena cava filter, intermittent pneumatic compression devices, and venous foot pumps. Antithrombotic drugs include antiplatelet and anticoagulant agents. Antiplatelet agents, inhibit platelet aggregation (primary haemostasis). Anticoagulant agents inhibit formation of fibrin strands through direct or indirect inhibition of one or more proteins of coagulation cascade (secondary haemostasis). In orthopedic patients the recommended antiplatelet agent is aspirin, whereas the recommended anticoagulant agents are the following: vitamin K antagonists, unfractionated heparin, low-molecular-weight heparins, Fondaparinux, and the new oral anticoagulants: Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban. The use of thromboprophylaxis in orthopedic patients is not free of complications. The most serious are bleeding events and heparin induced thrombocytopenia (HIT). Adherence to guidelines, and optimal patient s compliance with the use of antithrombotic methods, will minimize the adverse consequences of them. However for many of anticoagulants drugs, the absence of effective reversal agents in case of an adverse effect, such as a major bleed, still raises concerns. American college of Chest Physicians (ΑCCP) has established evidence-based guidelines for prevention of VTE in orthopedic surgery patients. These guidelines are related to the use of approved methods of thromboprophylaxis (mechanical and pharmacological) depending on the type of orthopedic surgery / condition, the limitations in their use, the commencement and duration of thromboprophylaxis, the management of their complications, as well as to the issues of specific thromboprophylaxis (eg in case of regional anesthesia, renal failure, pregnancy, and breastfeeding). The implementation of these directives by orthopedic surgeons is vital to reduce both the risk of thromboembolic disease and its adverse effects. Key words: Thromboembolic disease, orthopedic, mechanical approaches, antithrombotic drugs. 7

8 8

9 Περιεχόμενα Ευχαριστίες ΙΙ Περίληψη Περιεχόμενα ΙII VIΙ Εισαγωγή 1 i.φυσιολογία της Αιμόστασης 1 ii.mηχανισμός Πήξεως 2 iii.θρόμβωση 5 Κεφάλαιο 1 Θρομβοεμβολική Νόσος Επιδημιολογία Παθογένεια Παράγοντες κινδύνου Συμπτωματολογία και διάγνωση Η ανάγκη πρόληψης της θρομβοεμβολικής νόσου στους ορθοπαιδικούς ασθενείς 22 Κεφάλαιο 2 Μέθοδοι Πρόληψης της Θρομβοεμβολικής Νόσου στους Ορθοπαιδικούς Ασθενείς Μηχανικές μέθοδοι Ελαστικές κάλτσες Φίλτρα κάτω κοίλης φλέβας 27 9

10 2-1-3 Συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα Αεροθάλαμοι συμπίεσης των φλεβών του άκρου ποδός (αντλίες φλεβικής ροής) Φαρμακευτικές μέθοδοι Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Ασπιρίνη Ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ Μη κλασματοποιημένη (κλασική) ηπαρίνη Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους Συνθετικός πεντασακχαρίτης (Fondaparinux) Νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά Α. Dabigatran Etexilate (Pradaxa) Β. Rivaroxaban (Xarelto) Γ. Apixaban (Eliquis) Επιπλοκές_ Θρομβοπροφύλαξης. Θρομβοκυτοπενία από ηπαρίνη (ΗΙΤ) 83 Κεφάλαιο 3 Ορθοπαιδικές Επεμβάσεις/Παθήσεις Ολική αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος Κατάγματα ισχίου Αρθροσκοπική χειρουργική γόνατος 90 10

11 3-4 Μεμονωμένες κακώσεις κάτωθεν του γόνατος Μείζον τραύμα Χειρουργική σπονδυλικής στήλης 92 Κεφάλαιο 4 Ειδικά Θέματα Θρομβοπροφύλαξης Περιοχική αναισθησία και αντιθρομβωτικά φάρμακα Nεφρική ανεπάρκεια και αντιθρομβωτικά φάρμακα Αντιθρομβωτική αγωγή κατά την κύηση και τη λοχεία 98 Συμπεράσματα 99 Βιβλιογραφία

12 12

13 Εισαγωγή i.φυσιολογία της Αιμόστασης Η αιμόσταση είναι ένας φυσιολογικός μηχανισμός που αποσκοπεί κυρίως στην επίσχεση της αιμορραγίας σε περίπτωση τραυματισμού του αγγειακού τοιχώματος με τη δημιουργία αιμοστατικού θρόμβου στο σημείο της βλάβης του αγγείου, αλλά και στην αποκατάσταση της αγγειακής βλάβης (1). (1): Οι φυσιολογικοί αιμοστατικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν τα παρακάτω στάδια -Την αλληλεπίδραση μεταξύ του τραυματισμένου αγγείου και των αιμοπεταλίων του αίματος, και το σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου (πρωτογενής ή αρχική αιμόσταση). -Την παραγωγή θρομβίνης και τελικά το σχηματισμό του αιμοστατικού θρόμβου στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων με τη συμμετοχή των παραγόντων πήξης του αίματος (δευτερογενής ή μόνιμη αιμόσταση). -Τον έλεγχο για την αποτροπή της γενίκευσης της πήξης του αίματος, κυρίως με τους φυσικούς αναστολείς της πήξης. -Την επιδιόρθωση και επαναδιαμόρφωση του τραυματισμένου αγγείου στο σημείο όπου επήλθε αιμόσταση, με τη συμμετοχή του ινωδολυτικού συστήματος και του συστήματος των μεταλλοπρωτεϊνασών. Ειδικότερα, η έναρξη του φαινομένου της αιμόστασης σχετίζεται άμεσα με τη διακοπή της συνοχής των ενδοθηλιακών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος και την αποκάλυψη του ιστικού παράγοντα (TF). Η αποκάλυψη του ιστικού παράγοντα αποτελεί και το έναυσμα για την έναρξη της αιμόστασης (1). Η πρωτογενής αιμόσταση περιλαμβάνει τα εξής στάδια (1): -Την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης των αγγείων και ιδιαίτερα στις απογυμνωμένες ίνες του κολλαγόνου του υπενδοθηλίου, με τη βοήθεια κυρίως του vwf. -Την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων με συνέπεια τη μεταβολή του σχήματός τους, την αποκάλυψη υποδοχέων της μεμβράνης τους, και την έκκριση του περιεχομένου των α- και δ- κοκκίων τους (αιμοπεταλιακοί αγωνιστές). 13

14 -Τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων με τη βοήθεια του ινωδογόνου, του vwf, και των ιόντων ασβεστίου. -Τελικά τη δημιουργία πρωτογενούς αιμοπεταλιακού θρόμβου. ii.μηχανισμός Πήξεως Η πήξη του αίματος αποτελεί μέρος της αιμόστασης (τελική ή δευτερογενής αιμόσταση) και συμπληρώνει αποτελεσματικά τη δράση των αιμοπεταλίων στην επίσχεση της αιμορραγίας (αρχική ή πρωτογενής αιμόσταση). Στη διαδικασία αυτή συμβαίνει διαδοχική ενεργοποίηση πρωτεϊνών (παραγόντων πήξης), μετατροπή τους από αδρανείς πρωτεΐνες σε ενεργείς, με τελικό σκοπό το σχηματισμό αιμοστατικού θρόμβου. Το σύνολο των διαδοχικών αυτών αντιδράσεων που λαμβάνουν χώρα στην επιφάνεια του ενεργοποιημένου αιμοπεταλίου ονομάζεται καταρράκτης της πήξης (Σχήμα 1). Παραδοσιακά και για διδακτικούς σκοπούς διακρίνεται σε δύο οδούς, την ενδογενή και την εξωγενή. Η ενδογενής οδός καλείται έτσι διότι οι παράγοντες που συμμετέχουν σ αυτήν κυκλοφορούν φυσιολογικά στο πλάσμα του αίματος, ενώ στην εξωγενή οδό απαιτείται βλάβη του ενδοθηλίου και αποκάλυψη του ιστικού παράγοντα (TF) στo πλάσμα του αίματος. Στόχος και των δύο είναι η ενεργοποίηση της προθρομβίνης σε θρομβίνη με τη βοήθεια του συμπλέγματος προθρομβινάσης (Xa, Va, φωσφολιπίδια, ιόντα ασβεστίου), αντίδραση που αποτελεί την κοινή οδό της πήξης. Η θρομβίνη στη συνέχεια μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες, σε θρόμβο ινικής δηλαδή που σταθεροποιείται με τη βοήθεια του παράγοντα XIII (1). Αναλυτικότερα ο ενεργοποιημένος παράγοντας VIIa που κυκλοφορεί στο αίμα συνδέεται με τον εκτεθειμένο TF και σχηματίζει το δραστικό σύμπλεγμα TF/VIIa στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων που έχουν προσκολληθεί στο σημείο της βλάβης. Το σύμπλεγμα TF/VIIa ενεργοποιεί τον παράγοντα Χ σε Χa που με τη σειρά του ενεργοποιεί την προθρομβίνη (II) σε μικρές ποσότητες θρομβίνης (IIa). Η μικρή αυτή ποσότητα θρομβίνης επαρκεί για την περαιτέρω ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, την εξωτερίκευση των φωσφολιπιδίων της μεμβράνης τους, στην επιφάνεια των οποίων παγιδεύονται οι παράγοντες της πήξης του αίματος, ενώ ταυτόχρονα απελευθερώνονται οι αιμοπεταλιακοί αγωνιστές που ενισχύουν την αιμόσταση. Εκτός από την ενεργοποίηση του παράγοντα Χ, το σύμπλεγμα TF/VIIa ενεργοποιεί και τον IX που επίσης ενεργοποιεί τον X. Συμπερασματικά ο Χ ενεργοποιείται σε Χa τόσο από το σύμπλεγμα TF/VIIa, φωσφολιπίδια, και ιόντα ασβεστίου (εξωγενής οδός) 14

15 (extrinsic pathway), όσο και από το σύμπλεγμα IXa, VIIIa, φωσφολιπίδια και ιόντα ασβεστίου (ενδογενής οδός) (intrinsic pathway). Ο ενεργοποιημένος Χ (Χa) ενεργοποιεί τελικά τον II σε IIa (κοινή οδός) (common pathway). Σχήμα 1. O καταρράκτης της πήξης (David Knesek. Thromboembolic Prophylaxis in Total Joint Arthroplasty, Thrombosis.Volume 2012). Η διαδικασία του μηχανισμού πήξης του αίματος βρίσκεται υπό το συνεχή έλεγχο αποτελεσματικών ανασταλτικών μηχανισμών (Σχήμα 1) με τους οποίους αποφεύγεται η γενίκευσή της. Οι κυριότεροι αναστολείς της πήξης είναι (1): -Ο αναστολέας της οδού του ιστικού παράγοντα TFPI (Τissue Factor Pathway Inhibitor), -Η αντιθρομβίνη III (Antithrombin), -Η οδός της πρωτεΐνης C (Protein C), -H πρωτεΐνη Ζ. Ο αιμοστατικός μηχανισμός είναι ένας φυσιολογικός μηχανισμός άμυνας του οργανισμού με τον οποίο επιτυγχάνεται η επίσχεση της αιμορραγίας. Οποιαδήποτε 15

16 εκτροπή του μηχανισμού αυτού έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση παθολογικών κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων. Έτσι ανεπάρκεια των παραγόντων της πήξης ή αυξημένη δραστηριότητα του ινωδολυτικού μηχανισμού εκδηλώνεται ως αιμορραγία, ενώ ανεπάρκεια των αναστολέων της αιμόστασης ή αυξημένη δραστηριότητα του πηκτικού μηχανισμού οδηγεί κλινικά σε θρόμβωση (1)(Σχήμα 2). Σχήμα 2. Η εκτροπή του αιμοστατικού μηχανισμού έχει ως επακόλουθο τη θρόμβωση ή την αιμορραγία. 16

17 iii.θρόμβωση Ο όρος θρόμβωση αναφέρεται στο σχηματισμό θρόμβου, μιας συμπαγούς μάζας εντός του αγγειακού συστήματος και είναι το αποτέλεσμα 2 κύριων διαδικασιών: της πρωτογενούς και της δευτερογενούς αιμόστασης. Η θρόμβωση μπορεί να αφορά στην αρτηριακή ή στη φλεβική κυκλοφορία. Η αναλογία και η αλληλουχία αυτών των 2 κύριων διαδικασιών, καθώς επίσης και οι συνέπειές τους, διαφέρουν κατά τη διάρκεια της αρτηριακής θρόμβωσης σε σχέση με τη φλεβική θρόμβωση. Οι θρόμβοι αποτελούνται κυρίως από συσσωρευμένα αιμοπετάλια και δίκτυο ινικής. Έχουν ποικίλο μέγεθος και σχήμα που εξαρτάται από την αιτία αλλά και από το σημείο που δημιουργήθηκαν και δε σχηματίζουν εκμαγείο (1)(Σχήμα 3). Σχήμα 3. Θρομβογένεση, τα συστατικά του αρτηριακού και φλεβικού θρόμβου και οι δράσεις των αντιθρομβωτικών φαρμάκων (αντιαιμοπεταλιακά, αντιπηκτικά και θρομβολυτικά) (Becker D, Anesth Prog.2013 Summer; 60(2): 72 80). Στην αρτηριακή θρόμβωση η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων είναι το πρωταρχικό γεγονός. Τα αιμοπετάλια αρχικά προσκολλώνται στο κατεστραμμένο αγγειακό τοίχωμα, συσσωρεύονται και δημιουργούν έναν πυρήνα γύρω από τον οποίο θα σχηματιστεί το δίκτυο ινικής. Οι αρτηριακοί θρόμβοι είναι λευκοί στην εμφάνιση εξαιτίας της κυριαρχίας των αιμοπεταλίων, αποφράσσουν την αρτηριακή 17

18 ροή οδηγώντας σε ισχαιμικά φαινόμενα και έμφρακτα ιστών και οργάνων, και έχουν την τάση να επεκτείνονται μακριά από την καρδιά (περιφερικά). Επίσης παρόλο που μπορούν να εμβολίσουν, ο ρόλος τους στην απόφραξη των αγγείων (ΟΕΜ, ΑΕΕ) είναι πιο σημαντικός. Στην αρτηριακή θρόμβωση περιλαμβάνονται το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ), το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) και η περιφερική αρτηριακή εμβολή. Αποτελεί χρόνια νόσο με οξέα συμπτώματα μιας και έχει σαν υπόστρωμά της την αθηρωματική νόσο (1)(Σχήμα 3). Αντιθέτως η φλεβική θρόμβωση αποτελεί οξεία νόσο με χρόνια συμπτώματα. Χαρακτηρίζεται από αιφνίδια εμφάνιση του θρόμβου ως αντίδραση συχνότερα σε έναν οξύ και βραχείας διάρκειας προδιαθεσικό παράγοντα κινδύνου που είναι υπεύθυνος κυρίως για τη στάση της φλεβικής ροής. Κυρίαρχο συστατικό των φλεβικών θρόμβων είναι το δίκτυο ινικής στο οποίο παγιδεύονται ερυθρά αιμοσφαίρια. Οι φλεβικοί θρόμβοι είναι κόκκινοι στην εμφάνιση τους εξαιτίας των παγιδευμένων ερυθρών, επεκτείνονται προς την κατεύθυνση του αίματος, δηλαδή προς την καρδιά, δημιουργώντας οίδημα και συμφόρηση περιφερικότερα της απόφραξης. Τελικά μπορούν να κατατεθούν στις πνευμονικές αρτηρίες και να τις εμβολίσουν προκαλώντας πνευμονική εμβολή (1)(Σχήμα 3). 18

19 Κεφάλαιο 1 Θρομβοεμβολική Νόσος Ο όρος θρομβοεμβολική νόσος (ΘΕΝ) ή σύνδρομο θρομβοεμβολής είναι γενικευμένος και περικλείει όλα εκείνα τα επεισόδια θρόμβωσης και εμβολισμού του αγγειακού δικτύου. Λόγω του ό,τι οι ορθοπαιδικοί ασθενείς έχουν αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου (ΦΘΕΝ), οι στρατηγικές πρόληψης της ΘΕΝ σε αυτούς τους ασθενείς αφορούν κυρίως την πρόληψη της ΦΘΕΝ, για την οποία και έχουν θεσπιστεί διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες. Τα συμβάματα της ΘΕΝ που αφορούν στο φλεβικό δίκτυο είναι η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (ΕΒΦΘ), η πνευμονική εμβολή (ΠΕ) και οι επιπλοκές τους (Wells et al Am J Manag Care). Η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (ΕΒΦΘ) είναι μέχρι και σήμερα σημαντική αιτία μετεγχειρητικών επιπλοκών και θανάτου. Στα κάτω άκρα ανατομικά η ανάπτυξη θρόμβων στο εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο έχει αφετηρία περιοχές με στατική αιματική ροή και ιδίως τους θυλάκους των βαλβίδων, τη συμβολή/διχασμό φλεβικών στελεχών, αλλά και τα τόξα των κνημιαίων φλεβών. Στο εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο ο σχηματισμένος θρόμβος μπορεί να λυθεί αυτομάτως, να επεκταθεί στο εγγύς εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο, να αποσπασθεί και να προκαλέσει πνευμονική εμβολή ή να γίνει επανασηραγγοποίηση της φλέβας. Η πλειονότητα των θρόμβων σχηματίζεται στα στελέχη της γαστροκνημίας, εκ των οποίων οι περισσότεροι λύονται στις επόμενες 72 ώρες ή παραμένουν αυστηρά εντοπισμένοι. Περίπου 20% των αρχικών θρόμβων επεκτείνονται κεντρικά, ακολουθώντας την αιματική ροή. Οι θρόμβοι αυτοί στα μείζονα φλεβικά στελέχη έχουν αρχικά χαλαρή πρόσφυση στο τοίχωμα, γεγονός που επιτρέπει την απόσπασή τους και την πρόκληση εμβολισμού/εμβολής (2). Ο όρος πνευμονική εμβολή (ΠΕ) περιλαμβάνει τον εμβολισμό του πνευμονικού αγγειακού δικτύου από οποιασδήποτε μορφής θρόμβο. Το συχνότερο αίτιο της εμβολής στο δίκτυο της πνευμονικής αρτηρίας είναι θρόμβοι αίματος που αποσπώνται από διάφορα σημεία της φλεβικής κυκλοφορίας. Οι θρόμβοι αυτοί είναι αποτέλεσμα ασυμπτωματικών ή μη θρομβώσεων των φλεβών των κάτω άκρων, της πυέλου, φλεβικών κλάδων ή και του στελέχους της κάτω κοίλης φλέβας. Σπάνια, η πνευμονική εμβολή οφείλεται σε θρομβώσεις των φλεβών των άνω άκρων ή σε θρόμβους στο δεξιό κόλπο ή τη δεξιά κοιλία. Ο παραμένων θρόμβος ή επανασηραγγούται ή προκαλεί απόφραξη στο φλεβικό στέλεχος όταν αναπτυχθεί ινώδες (2). Θανατηφόρος πνευμονική εμβολή χαρακτηρίζεται όταν η εμβολή έχει 19

20 προξενήσει ως πρωταρχική αιτία τον θάνατο του πάσχοντος (Bullingham et al Br J Anaesth). Σε περίπου 70% των ασθενών με ΠΕ συνυπάρχει ΕΒΦΘ όταν χρησιμοποιηθούν ευαίσθητες διαγνωστικές μέθοδοι (3). H πνευμονική εμβολή παραμένει η τρίτη συχνότερη αιτία θανάτου στα νοσοκομεία. Το 1/3 των θανάτων αυτών συμβαίνει μέσα στα πρώτα 30 λεπτά. Επιπλέον αποτελεί τη συνηθέστερη αιτία οξείας πνευμονικής υπέρτασης. Σημαντική πνευμονική υπέρταση συμβαίνει όταν το μεγαλύτερο μέρος της πνευμονικής αγγειακής κοίτης έχει αποφραχθεί. Ήπια πνευμονική υπέρταση διαπιστώνεται σε ασθενείς με μικρού βαθμού πνευμονική εμβολή (απόφραξη της πνευμονικής κυκλοφορίας μικρότερη του 25%). Υποτροπιάζουσες μικρές πνευμονικές εμβολές οδηγούν σε προοδευτικά εξελισσόμενη βαρύτατη πνευμονική υπέρταση κακής πρόγνωσης (4). Δεν υπάρχει μέχρι και σήμερα μέθοδος που να εξουδετερώνει και να εκμηδενίζει την πιθανότητα ΕΒΦΘ και ΠΕ μετά από βαριά χειρουργική επέμβαση. Πολλές μέθοδοι έχουν μελετηθεί κατά καιρούς και έχει αναφερθεί για κάποιες από αυτές μείωση του ποσοστού των επιπλοκών. 1-1 Επιδημιολογία Η θρομβοεμβολική νόσος (ΘΕΝ) αποτελεί σοβαρή και δυνητικά θανατηφόρα διαταραχή. Η πνευμονική εμβολή (ΠΕ) ευθύνεται για το 10% των θανάτων σε νοσηλευόμενους ασθενείς σε νεκροτομικές μελέτες (5,6). Δημοσιεύσεις του αναφέρουν και επισπεύδουν την προσοχή στην προφύλαξη της ΦΘΕΝ στους χειρουργικούς ασθενείς. Αναφέρουν ποσοστά πνευμονικής εμβολής ως αιτία μετεγχειρητικού θανάτου στο 7% και ποσοστό 33% των ασθενών χωρίς μετεγχειρητική προφύλαξη σε βαριές επεμβάσεις όπως αρθροπλαστικές ισχίου (Bullingham et al Br J Anaesth). Από το 2001 αναγνωρίστηκε η αναγκαιότητα θρομβοπροφύλαξης στους κατάλληλους νοσηλευόμενους ασθενείς ως πρωταρχικό μέτρο προφύλαξης στην κλινική πράξη (7). Το 2003 στις ΗΠΑ υπολογίστηκε ότι η συχνότητά της ΦΘΕΝ στο γενικό πληθυσμό είναι περιπτώσεις/ /έτος (8). Επίσης το 2003 καταγράφηκε οτι περισσότεροι άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από ΠΕ παρά από τα τροχαία 20

21 ατυχήματα, τον καρκίνο του μαστού και το σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) μαζί (9). Το 2007 δημοσιεύτηκε μελέτη που έγινε σε ασθενείς, σε περισσότερα από 200 νοσοκομεία σε όλες τις πολιτείες των ΗΠΑ και βρέθηκε ότι μόλις το ένα τρίτο των ασθενών ελάμβανε την κατάλληλη θρομβοπροφύλαξη (10). Στον Καναδά σε μελέτη 4000 ασθενών, το ποσοστό αυτό έφτασε μόλις το ένα έκτο (11). Και στην Ευρώπη όμως η ΦΘΕΝ αποτελεί μείζον πρόβλημα δημόσιας υγείας. Το 2007 δημοσιεύτηκε ότι στις χώρες της Ευρώπης ασθενείς πάσχουν ετησίως από ΕΒΦΘ, ασθενείς πάσχουν από ΠΕ, και από μεταθρομβωτικό σύνδρομο. Οι αριθμοί αυτοί αντιστοιχούν σε 148 επεισόδια ΕΒΦΘ και 95 επεισόδια ΠΕ ανά κατοίκους ετησίως. Υπολογίστηκε ότι ο ετήσιος αριθμός των θανάτων που σχετίζονται με τη ΦΘΕΝ ανέρχεται σε και αντιστοιχεί στο 12% των συνολικών θανάτων στις χώρες αυτές. Το 63% των επεισοδίων της ΦΘΕΝ παρατηρείται κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των ασθενών. Το 93% των θανάτων που συμβαίνουν ετησίως και σχετίζονται με τη ΦΘΕΝ είναι αποτέλεσμα αιφνίδιας ΠΕ ή μη διαγνωσμένης ΕΒΦΘ. Μόνο το 7% των θανάτων που σχετίζονται με τη ΦΘΕΝ είχε ορθά διαγνωσθεί (12). Στη μελέτη ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk of Venous Thrombosis in the Acute Hospital Care setting) η οποία δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Lancet το 2008, βρέθηκε ότι από τους ασθενείς που νοσηλεύονταν σε 358 νοσοκομεία από 32 χώρες, το 52% ήταν σε υψηλό κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης αλλά μόνο οι μισοί από αυτούς (περίπου το 60% των χειρουργικών ασθενών και το 40% των παθολογικών) ελάμβαναν θρομβοπροφύλαξη. Σε ό,τι αφορά τη χώρα μας στη μελέτη αυτή συμμετείχαν ασθενείς και το συμπέρασμα που προέκυψε ήταν ότι για το 70% των ασθενών που κινδύνευαν να χάσουν τη ζωή τους από φλεβική θρομβοεμβολή δεν είχε ληφθεί μέριμνα (13). Aπό τα δεδομένα αυτά προκύπτει ότι η θρομβοπροφύλαξη στους νοσηλευόμενους ασθενείς είναι ανεπαρκής και η ΦΘΕΝ υποτιμημένη από τους κλινικούς ιατρούς σε παγκόσμιο επίπεδο. 1-2 Παθογένεια Το 1856 ο Rudolf Virchow διατύπωσε τη θεωρία της παθογενετικής τριάδας της φλεβικής θρόμβωσης (1)(Σχήμα 4). 21

22 1. Βλάβη του ενδοθηλίου. 2. Διαταραχές της αιματικής ροής. 3. Διαταραχές της πηκτικότητας. H βλάβη του ενδοθηλίου έχει σαν αποτέλεσμα την αποκόλληση των ενδοθηλιακών κυττάρων και κατά συνέπεια την έκθεση του ιστικού παράγοντα και άλλων υπενδοθηλιακών συστατικών στο αίμα, φαινόμενα που πυροδοτούν την πήξη του αίματος. Ειδικά στους ασθενείς που υποβάλλονται σε επέμβασεις ολικής αρθροπλαστικής ισχίου (ΟΑΙ) και σε άλλες ορθοπαιδικές επεμβάσεις, ως παράγοντες πρόκλησης ενδοθηλιακής βλάβης ενοχοποιούνται η κάκωση της κοινής μηριαίας φλέβας από τους ορθοπαιδικούς χειρισμούς κατά τη διάρκεια της επέμβασης (14) και η βλαπτική επίδραση της θερμότητας που παράγεται από τον πολυμερισμό του τσιμέντου (15). Σχήμα 4. Η Τριάδα του Virchow (Paul A. Kyrle. Blood. 2009, Aug 6;114(6):1138-9). Οι διαταραχές αιματικής ροής αφορούν στους παράγοντες που μπορεί να προκαλέσουν φλεβική στάση. Η φλεβική στάση έχει ως αποτέλεσμα τη μη έγκαιρη 22

23 απομάκρυνση χαλαρών αθροίσεων των αιμοπεταλίων, τη μειωμένη κάθαρση των ενεργοποιημένων παραγόντων πήξης και την αύξηση της συγκέντρωσής τους, συνθήκες που ευνοούν το σχηματισμό θρόμβου. Επιπλέον η επιβράδυνση της φλεβικής ροής ευθύνεται για τη μη έγκαιρη προσέλευση των φυσικών αναστολέων που είναι απαραίτητοι για την εξουδετέρωση των παραπάνω προπηκτικών παραγόντων και την αύξηση της γλοιότητας του αίματος. Φλεβική στάση συμβαίνει κατά τις διάφορες χειρουργικές επεμβάσεις, ευνοεί τη φλεβοθρόμβωση (16,17) και μπορεί να είναι αποτέλεσμα της θέσης του σκέλους κατά τη διάρκεια τους (15). Η μείωση της ροής του αίματος είναι μεγαλύτερη στις περιφερικές φλέβες και ιδιαίτερα στις κνημιαίες. Ειδικότερα στους ορθοπαιδικούς ασθενείς κατά τη διάρκεια της ολικής αρθροπλαστικής του γόνατος (ΟΑΓ) η φλεβική στάση προκαλείται από τη θέση του γόνατος σε κάμψη και υπεξάρθρημα κατά τη διάρκεια της επέμβασης αλλά και από τη χρήση ίσχαιμου περίδεσης (18). Σε ό,τι αφορά την υπερπηκτικότητα, περιλαμβάνονται όλοι εκείνοι οι παράγοντες που δημιουργούν προδιάθεση για θρόμβωση. Κατά τη διάρκεια μιας χειρουργικής επέμβασης, εξαιτίας του τραυματισμού των ιστών απελευθερώνεται ιστικός παράγοντας αλλά και άλλοι παράγοντες πήξης οι οποίοι αργούν να απομακρυνθούν από τις περιοχές με φλεβική στάση. Παρατηρείται μεγάλη αύξηση της συγκέντρωσης του παράγοντα VIII και σημαντική άνοδο των επιπέδων του ινωδογόνου, ενώ ο χρόνος μερικής ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (aptt) είναι ελαττωμένος. Το ενδοθήλιο λόγω της υποξαιμίας που προξενείται ελευθερώνει χημειοτακτικούς παράγοντες των αιμοπεταλίων και των λευκοκυττάρων που ευοδώνουν τους μηχανισμούς πήξης. Επιπλέον η χειρουργική επέμβαση καθεαυτή μειώνει την ινωδολυτική δραστηριότητα (19). Η τελευταία συνοδεύεται από μειωμένη παραγωγή και απελευθέρωση του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, γρήγορη απομάκρυνσή του από την κυκλοφορία, με αποτέλεσμα την έλλειψη του πλασμινογόνου, και την αύξηση της αντιπλασμίνης. Έχει διαπιστωθεί ότι μετά από μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, τα επιπέδα της αντιθρομβίνης ΙΙΙ ελαττώνονται, γεγονός που αποδίδεται στην αυξημένη κατανάλωσή της, λόγω της τοπικής ενδαγγειακής πήξης (20). Η μείωση των επιπέδων της αντιθρομβίνης III στο πλάσμα είναι μεγαλύτερη μετά από ΟΑΙ, σε σχέση με συνήθεις επεμβάσεις κοιλίας, με συνέπεια την υψηλή επίπτωση της φλεβοθρόμβωσης μετά από ΟΑΙ (21). Στη χειρουργική του ισχίου ο συνδυασμός στάσης-υπερπηκτικότητας, σχετίζεται με φλεβοθρόμβωση της γαστροκνημίας και κατανέμεται εξίσου στα δύο κάτω άκρα (14,16). 23

24 Επιπλέον και οι 3 συνιστώσες της τριάδας του Virchow (22) επηρεάζονται από τη γενική αναισθησία που χρησιμοποιείται κατά τις χειρουργικές επεμβάσεις και προδιαθέτει σε θρόμβωση. Η γενική αναισθησία έχει σοβαρές επιπτώσεις σε ό,τι αφορά τη φλεβική ροή των κάτω άκρων, κυρίως μειώνοντας αυτή. 1-3 Παράγοντες κινδύνου Παράγοντες κινδύνου για φλεβο-θρομβοεμβολικό επεισόδιο αποτελούν: η ηλικία, η παχυσαρκία, η ακινητοποίηση, η παράλυση των κάτω άκρων, το ιστορικό προηγούμενου θρομβοεμβολικού επεισοδίου, η κακοήθης νόσος και η θεραπεία της, το τραύμα, η χειρουργική επέμβαση, η αναισθησία, η εγκυμοσύνη και η λοχεία, οι ορμονικές θεραπείες, ο κεντρικός φλεβικός καθετήρας, και η θρομβοφιλία (κληρονομική ή επίκτητη) (23,24,25)(Πίνακας 1). Πίνακας 1. Παράγοντες κινδύνου ΦΘΕΝ (CHEST 2008). Αναλυτικότερα, σε ό,τι αφορά την ηλικία, η συχνότητα της ΦΘΕΝ είναι μεγαλύτερη στους ηλικιωμένους σε σχέση με τα παιδιά και τους νέους ενήλικες. 24

25 Πιθανές εξηγήσεις είναι η μειωμένη κινητικότητα, η αυξημένη συχνότητα νοσημάτων που προδιαθέτουν σε θρομβοεμβολική νόσο, η μειωμένη αντίληψη της αφυδάτωσης, ο μειωμένος μυϊκός τόνος, και η γήρανση των φλεβικών βαλβίδων που χαρακτηρίζουν τα ηλικιωμένα άτομα. Συγκεκριμένα η συχνότητα εμφάνισης θρομβοεμβολικού επεισοδίου σε άτομα <15 ετών είναι <5 ανά /έτος, ενώ στα άτομα άνω των 80 ετών η συχνότητα αυξάνει στα ανά /έτος(~0,5% /έτος) (8). Η παχυσαρκία αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για τη φλεβική θρόμβωση. Αν και δεν είναι γνωστός ο μηχανισμός με τον οποίο συμβάλλει στην ανάπτυξη αυτής, έχουν βρεθεί διαταραχές της αιμόστασης όπως είναι η αύξηση του ινωδογόνου και η ελάττωση της ινωδολυτικής δραστηριότητας (4). Η ακινητοποίηση και η παράλυση των κάτω άκρων, αυξάνουν τον κίνδυνο της στάσης και επομένως της θρόμβωσης. Και οι δύο καταστάσεις επιδρούν στη λειτουργία των μυών της κνήμης που είναι οι κύριοι ρυθμιστές της φλεβικής επαναφοράς του αίματος στο δεξιό κόλπο. Η παραπληγία αυξάνει τον κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης κατά 10 φορές (26). Μελετώντας το ποσοστό υποτροπής σε ασθενείς με ιστορικό προηγούμενου φλεβο-θρομβοεμβολικού επεισοδίου, βρέθηκε ότι είναι 10,1% στους πρώτους 6 μήνες, 12,9% μετά από 1 έτος, και 30,4% μετά από 10 χρόνια (27). Έχει υπολογιστεί ότι το ρίσκο επανεμφάνισης θρομβοεμβολικού επεισοδίου είναι 3% για κάθε χρόνο σε ασθενείς με παροδικούς παράγοντες κινδύνου (όπως είναι μια πρόσφατη χειρουργική επέμβαση) (3). Σε ασθενείς με κακοήθη νόσο, ο κίνδυνος φλεβοθρόμβωσης είναι 6-7 φορές υψηλότερος συγκριτικά με τους υπόλοιπους ασθενείς (28). Ο καρκίνος του γαστρεντερικού και ο καρκίνος του παγκρέατος σχετίζονται με τον υψηλότερο κίνδυνο θρομβοεμβολικού επεισοδίου (29). Σχετικά με τη θεραπεία της κακοήθειας και τον κίνδυνο θρομβοεμβολικού επεισοδίου, έχει βρεθεί ότι η χημειοθεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο αυτό κατά 2,2 φορές, ενώ η ορμονοθεραπεία κατά 1,6 φορές (30). Σε υψηλότερο κίνδυνο βρίσκονται και οι ασθενείς με κακοήθη νόσο υπό ακτινοθεραπεία καθώς και αυτοί που λαμβάνουν αντιαγγειογενετικούς παράγοντες (23). Ασθενείς με τραύμα μπορεί να παραμείνουν ακινητοποιημένοι για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα. Η φλεβική στάση, οι κυκλοφορούντες προπηκτικοί 25

26 παράγοντες που προέρχονται από τους τραυματισμένους ιστούς και το ενδοθήλιο επάγουν μια κατάσταση υπερπηκτικότητας. Ο κίνδυνος φλεβοθρόμβωσης στους νέους ασθενείς με πολύ μικρό τραύμα είναι 4% ενώ στους ασθενείς με πολλαπλά τραύματα και παρατεταμένη ακινητοποίηση προσεγγίζει το 63% (24). Σε πολυτραυματίες και σε ασθενείς με μείζον τραύμα ο κίνδυνος ΕΒΦΘ είναι 40-80%, ενώ η πνευμονική εμβολή αποτελεί την τρίτη κατά σειρά συχνότητας αιτία θανάτου. Σε πολύ υψηλό κίνδυνο για ΕΒΦΘ βρίσκονται και οι ασθενείς με οξεία κάκωση νωτιαίου μυελού (60-80%), με κατάγματα κάτω άκρων, καθώς και αυτοί με κάταγμα λεκάνης (23,24,25). Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, μπορούν να ταξινομηθούν σε χαμηλού, μετρίου, υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου για την εκδήλωση ΕΒΦΘ ή ΠΕ. Χαμηλού κινδύνου είναι οι ασθενείς μετά από μικρής βαρύτητας χειρουργική επέμβαση, και ηλικία μικρότερη των 40 ετών, χωρίς κλινικούς παράγοντες κινδύνου. Μετρίου κινδύνου είναι οι ασθενείς ηλικίας ετών χωρίς κλινικούς παράγοντες κινδύνου ή οι ασθενείς οποιασδήποτε ηλικίας που υποβάλλονται σε μικρής βαρύτητας χειρουργική επέμβαση και έχουν επιπλέον παράγοντες κινδύνου. Υψηλού κινδύνου είναι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ηλικίας μεγαλύτερης του 60 ου έτους ή ασθενείς ηλικίας ετών που έχουν επιπλέον παράγοντες κινδύνου. Πολύ υψηλού κινδύνου είναι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση και έχουν πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε επέμβαση αρθροπλαστικής ισχίου ή γόνατος, αλλά και ασθενείς με κάταγμα ισχίου ή κάκωση σπονδυλικής στήλης ή μείζον τραύμα (25). Στην ορθοπαιδική δεν υπάρχει σαφής καθορισμός των εννοιών μικρής, μέτριας και μεγάλης βαρύτητας χειρουργικών επεμβάσεων. Αντίθετα στις υπόλοιπες χειρουργικές ειδικότητες, μικρής βαρύτητας επεμβάσεις ορίζονται οι επεμβάσεις με χρονική διάρκεια χειρουργικού χρόνου μικρότερη των 45 λεπτών, με εξαίρεση τις ενδοκοιλιακές επεμβάσεις, και μεγάλης βαρύτητας οι επεμβάσεις με διάρκεια χειρουργικού χρόνου πάνω από 45 λεπτά, συμπεριλαμβανομένου των ενδοκοιλιακών επεμβάσεων (26). Ο τύπος και η έκταση της επέμβασης, έχουν διαφορετικές επιπτώσεις στις αιμοδυναμικές παραμέτρους και στη θρόμβωση. Η ροή του αίματος έχει διαπιστωθεί ότι μετά από ολική αρθροπλαστική γόνατος παραμένει ελαττωμένη για 6 ημέρες ενώ μετά από ολική αρθροπλαστική ισχίου για πάνω από 6 εβδομάδες (31). Ο κίνδυνος ΕΒΦΘ χωρίς θρομβοπροφύλαξη για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες 26

27 γυναικολογικές και ουρολογικές χειρουργικές επεμβάσεις είναι 15-40%, ενώ για αυτούς που υποβάλλονται σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις όπως το κάταγμα ισχίου, ή αρθροπλαστική ισχίου και γόνατος, ο κίνδυνος είναι σε ποσοστό 40-60% (23)(Πίνακας 2). Ο τύπος της αναισθησίας αποτελεί έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου για ΕΒΦΘ στους χειρουργικούς ασθενείς. Έχει διαπιστωθεί ότι σε απουσία φαρμακευτικής θρομβοπροφύλαξης ο κίνδυνος ΕΒΦΘ είναι μικρότερος μετά από ραχιαία/επισκληρίδιο αναισθησία συγκριτικά με αυτόν μετά από γενική αναισθησία. Αντίθετα όταν χορηγείται φαρμακευτική θρομβοπροφύλαξη η προστατευτική αυτή επίδραση της περιοχικής αναισθησίας είναι λιγότερο εμφανής (23). Πίνακας 2. Συχνότητα εμφάνισης ΕΒΦΘ σε παθολογικούς και χειρουργικούς ασθενείς χωρίς θρομβοπροφύλαξη (CHEST 2008). Kατά την κύηση, παρατηρούνται αυξημένες συγκεντρώσεις των παραγόντων πήξεως (I,VII,VIII,IX,X,XI,και XII), αυξημένη αντίσταση στην πρωτείνη C, ελαττωμένες συγκεντρώσεις της πρωτεΐνης S και της αντιθρομβίνης, και ελαττωμένη δραστηριότητα του ινωδολυτικού συστήματος. Για τους λόγους αυτούς η κύηση αυξάνει τον κίνδυνο της φλεβοθρόμβωσης κατά 3-5 φορές (32). Κατά την περίοδο της λοχείας η γυναίκα διατρέχει τον υψηλότερο κίνδυνο. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνει 27

28 ακόμη περισσότερο στις παχύσαρκες γυναίκες άνω των 35 ετών, με ιστορικό άνω των 3 κυήσεων, και στην καισαρική τομή (24). Η ορμονική θεραπεία με αντισυλληπτικά χάπια, αυξάνει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικού επεισοδίου κατά 4 φορές. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος τον πρώτο χρόνο χρήσης τους. Τόσο το οιστρογόνο όσο και το προγεστερινοειδές συμβάλλουν στον κίνδυνο ΕΒΦΘ, αν και το τελευταίο χορηγούμενο μόνο του συμβάλλει λιγότερο στην ΕΒΦΘ. Ο μηχανισμός που σχετίζεται με τη δημιουργία αυτής της κατάστασης υπερπηκτικότητας είναι η αύξηση των επιπέδων ορισμένων παραγόντων πήξεως (VII,IX,X,XII,XIII), η ελάττωση των φυσικών ανασταλτών πήξεως (Pr C,PrS,AT) και η επίκτητη αντίσταση στην πρωτείνη C (APC-resistance) (33). Η ορμονική υποκατάσταση που χορηγείται σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με σκοπό την πρόληψη της στεφανιαίας νόσου, της οστεοπόρωσης, αλλά και την ανακούφιση από τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης, αυξάνει τον κίνδυνο ΕΒΦΘ κατά 2-4 φορές. Η από του στόματος χορήγηση συνδέεται με αυξημένο σχετικό κίνδυνο σε σχέση με τη διαδερμική (33). O κίνδυνος εμφάνισης ΦΘΕΝ στους ασθενείς που φέρουν κεντρικό φλεβικό καθετήρα ή βηματοδότη υπολογίζεται ότι είναι στο 9% (34). Επιπλέον παράγοντες που ευθύνονται για επίκτητη θρομβοφιλία είναι: η επίκτητη ανεπάρκεια των φυσικών αναστολέων πήξεως, το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, η παροξυντική νυχτερινή αιμοσφαιρινουρία, η διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (DIC), η θρομβοπενία από ηπαρίνη (HIT/HITT), τα μυελουπερπλαστικά σύνδρομα, το νεφρωσικό σύνδρομο, η νοσηλεία, η οξεία παθολογική νόσος, η οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, τα φλεγμονώδη νοσήματα, οι φαρμακευτικοί παράγοντες που διεγείρουν την ερυθροποίηση, και άλλες καταστάσεις/παθήσεις που ευνοούν τη θρόμβωση (23,24,25,34). Σχετικά με την κληρονομική θρομβοφιλία, οι συνήθεις μοριακές βλάβες αφορούν στη μετάλλαξη του παράγοντα πήξεως V (Leiden) (~55%), στη μετάλλαξη του μορίου της προθρομβίνης (Prothrombin G20210A) (~20%), στη συγγενή ανεπάρκεια του παράγοντα πήξεως VIII (~10%), και στη συγγενή ανεπάρκεια των φυσικών ανασταλτών της πήξεως. Στην τελευταία περίπτωση περιλαμβάνονται: η συγγενής ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης (~2-5%), της πρωτείνης C (~2-5%) και της πρωτείνης S (~2-5%) (35). H μετάλλαξη του παράγοντα πήξεως V (Leiden) που είναι η συνηθέστερη αιτία κληρονομικής θρομβοφιλίας, αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης 28

29 θρομβοεμβολικής νόσου στην περίπτωση της ετεροζυγωτίας 4-10 φορές, ενώ στην περίπτωση της ομοζυγωτίας φορές (36,37). 1-4 Συμπτωματολογία και διάγνωση Η κλινική εικόνα της ΕΒΦΘ μπορεί να είναι ασυμπτωματική ιδίως όταν εντοπίζεται στις φλέβες της γαστροκνημίας. Άλγος και οίδημα στην γαστροκνημία είναι τα πιο συχνά συμπτώματα της νόσου. Το άλγος της γαστροκνημίας έχει ευαισθησία 75-91% και ειδικότητα 3-87% για την διάγνωση της ΕΒΦΘ, ενώ για το οίδημα η ευαισθησία είναι 35-97% και η ειδκότητα 8-88%. Σε περιπτώσεις παραμελημένης λαγονομηριαίας θρόμβωσης έχουμε τις χαρακτηριστικές κλινικές εικόνες της λευκής επώδυνης φλεγμονής, της κυανής επώδυνης φλεγμονής και της φλεβικής γάγγραινας. Κατά την αντικειμενική εξέταση, τα ευρήματα στην περίπτωση της ΕΒΦΘ συνήθως δεν είναι πολλά ούτε παθογνωμονικά. Η αυξημένη θερμοκρασία και η ερυθρότητα του δέρματος (σε 30-40% των ασθενών), η διαπίστωση του οιδήματος (88%), η ευαισθησία κατά την πίεση της γαστροκνημίας (56%) και το σημείο Homans (ευαισθησία της γαστροκνημίας κατά την βίαιη ραχιαία κάμψη του αντίστοιχου άκρου ποδός σε 15% των ασθενών) είναι τα σημαντικότερα σημεία. Το κλινικό μοντέλο εκτίμησης της πιθανότητας ΕΒΦΘ του Wells φαίνεται στον πίνακα 3. Πρόκειται για ένα σύστημα βαθμολόγησης που περιλαμβάνει 10 κλινικά χαρακτηριστικά. Βαθμός 2 σημαίνει ότι είναι πιθανή η ΕΒΦΘ, ενώ βαθμός 1 σημαίνει ότι είναι απίθανη η ΕΒΦΘ. Εναλλακτικά βαθμός <1 σημαίνει χαμηλή πιθανότητα ΕΒΦΘ, 1-2 μέτρια, και >2 υψηλή (38). Κατά τον εργαστηριακό έλεγχο της ΕΒΦΘ ο προσδιορισμός των προϊόντων αποδόμησης του ινώδους (D-Dimers) είναι μια δοκιμασία με πολύ μεγάλη ευαισθησία (97%) και μικρή ειδικότητα (35,2%). Τα D-Dimers έμμεσα υποδηλώνουν πρόσφατη δραστηριότητα του συστήματος πήξης και η διαγνωστική τους χρησιμότητα στη θρομβοεμβοεμβολική νόσο έγκειται στην υψηλή αρνητική προγνωστική αξία τους. Όταν η δοκιμασία είναι αρνητική (D-Dimers < 500 ng/ml) μπορεί να αποκλείσει την ΕΒΦΘ ιδιαίτερα σε ασθενείς με χαμηλή κλινική πιθανότητα, οπότε περαιτέρω απεικονιστικός έλεγχος δεν κρίνεται απαραίτητος. Αντίθετα όταν η δοκιμασία είναι θετική δεν μπορεί να επιβεβαιώσει την ΕΒΦΘ. Αυξημένα D-Dimers δεν ανευρίσκονται μόνο σε περίπτωση θρομβοεμβολικού επεισοδίου αλλά και σε πλήθος 29

30 άλλων παθολογικών καταστάσεων όπως σε ασθενείς με πρόσφατη χειρουργική επέμβαση, τραύμα, αιμορραγία, σήψη, κακοήθεια καθώς και σε φυσιολογικές συνθήκες όπως είναι η αυξημένη ηλικία του ατόμου και η κύηση. Τα δεδομένα αυτά δικαιολογούν τη χαμηλή θετική προγνωστική αξία της εξέτασης στην ΕΒΦΘ. Γι αυτό όταν τα D-Dimers είναι θετικά και η κλινική πιθανότητα μέτρια ή υψηλή, ο απεικονιστικός έλεγχος επιβάλλεται (38,39,40,41,42). Πίνακας 3. Κλινικό μοντέλο εκτίμησης της πιθανότητας ΕΒΦΘ του Wells. O απεικονιστικός έλεγχος της ΕΒΦΘ περιλαμβάνει τη φλεβογραφία, την πληθυσμογραφία, τη δοκιμασία ραδιενεργού ινωδογόνου, το έγχρωμο υπερηχογράφημα, την αξονική φλεβογραφία, τη μαγνητική φλεβογραφία και το σπινθηρογράφημα. Οι τρείς πρώτες δοκιμασίες έχουν μόνο ιστορική σημασία πλέον. Το έγχρωμο υπερηχογράφημα συνιστάται ως η αρχική απεικονιστική δοκιμασία για τη διάγνωση της ΕΒΦΘ γιατί είναι μη επεμβατική, εύκολα διαθέσιμη, μπορεί να γίνει και στο κρεβάτι του ασθενούς, δεν παρουσιάζει επιπλοκές, είναι φθηνή, έχει υψηλή 30

31 ευαισθησία (89-100%) και ειδικότητα (86-100%) για τη συμπτωματική φλεβική θρόμβωση. Τα μειονεκτήματά του είναι ότι έχει μικρότερη ευαισθησία στην θρόμβωση των κνημιαίων φλεβών (75%) και ότι η χρήση του περιορίζεται όταν υπάρχουν επίδεσμοι και γύψος. Η αξονική φλεβογραφία είναι μια εξέταση με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα στη θρόμβωση των λαγόνιων και μηριαίων φλεβών, ενώ η μαγνητική φλεβογραφία παρουσιάζει μεγάλη αξιοπιστία στη διάγνωση της θρόμβωσης των κεντρικών φλεβικών σκελών και στην κάτω κοίλη φλέβα. Το σπινθηρογράφημα έχει μεγάλη διαγνωστική αξία στην οξεία θρόμβωση (43). Σε ασθενείς με κλινική εικόνα συμβατή με θρόμβωση θα πρέπει αρχικά να προσδιοριστεί η πιθανότητα ΕΒΦΘ σύμφωνα με τον πίνακα 3. Εν συνεχεία ο διαγνωστικός αλγόριθμος που χρησιμοποιείται για την ΕΒΦΘ φαίνεται στο σχήμα 5 (38). Σχήμα 5. Διαγνωστικός αλγόριθμος ΕΒΦΘ, χρησιμοποιώντας την κλινική πιθανότητα, τη δοκιμασία D-Dimers, και το έγρωμο υπερηχογράφημα. Η κλινική εικόνα της πνευμονικής εμβολής περιλαμβάνει δύσπνοια, πλευριτικό άλγος, αιμόπτυση και σπανιότερα βήχα, εφίδρωση και συγκοπή. Από την κλινική εξέταση μπορεί να έχουμε ταχύπνοια, ταχυκαρδία, πυρετό, κυάνωση, διαταραχές στο 31

32 ΗΚΓ, υπόταση και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Το κλινικό μοντέλο εκτίμησης της πιθανότητας πνευμονικής εμβολής του Wells φαίνεται στον πίνακα 4 (38). Πρόκειται για ένα σύστημα βαθμολόγησης που περιλαμβάνει 7 παραμέτρους. Βαθμός >4 σημαίνει ότι η πνευμονική εμβολή (ΠΕ) είναι πιθανή, ενώ βαθμός 4 σημαίνει ότι η πνευμονική εμβολή είναι απίθανη. Εναλλακτικά η πιθανότητα ΠΕ είναι χαμηλή όταν ο βαθμός είναι <2, μέτρια όταν είναι 2-6 και υψηλή όταν είναι >6 (38). Ο εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος που διενεργείται για τη διάγνωση της ΠΕ περιλαμβάνει: ακτινογραφία θώρακος, ΗΚΓ, αέρια αίματος, βιοχημικές εξετάσεις, υπερηχογράφημα καρδίας, σπινθηρογράφημα αερισμού/αιμάτωσης, πνευμονική αρτηριογραφία, αξονική τομογραφία και μαγνητική τομογραφία (44). Πίνακας 4. Κλινικό μοντέλο εκτίμησης της πιθανότητας ΠΕ του Wells. Σύμφωνα με μελέτες, ο συνδυασμός της χαμηλής κλινικής πιθανότητας με αρνητικά D-dimers σχεδόν αποκλείει την ΠΕ. H αγγειογραφία, το σπινθηρογράφημα, η αξονική και η μαγνητική τομογραφία, είναι εξετάσεις που μπορούν να θέσουν ή να αποκλείσουν τη διάγνωση. Εξέταση αναφοράς είναι η πνευμονική αρτηριογραφία (ΠΑ). Η εξέταση είναι επεμβατική, ακριβή και απαιτεί εξειδικευμένο προσωπικό. Επιπλέον το αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει εντελώς τη διάγνωση της ΠΕ. Το 32

33 σπινθηρογράφημα αερισμού-αιμάτωσης των πνευμόνων ήταν η μη επεμβατική εξέταση εκλογής για αρκετά χρόνια. Όταν η δοκιμασία είναι αρνητική, ουσιαστικά αποκλείει την ΠΕ (45)(Σχήμα 6). Η αξονική πνευμονική αγγειογραφία (ΑΠΑ), σε πολλά κέντρα είναι πλέον η πρώτη απεικονιστική εξέταση που γίνεται για τη διάγνωση της ΠΕ. Είναι μη επεμβατική και εύκολα διαθέσιμη (46). Σε μια πρόσφατη μεταανάλυση η συνολική ευαισθησία και ειδικότητα ήταν 86% και 93,7% αντίστοιχα (47). Ο συνδυασμός χαμηλής κλινικής πιθανότητας, αρνητικών D-dimers και ΑΠΑ, κατά κανόνα αποκλείει την ΠΕ. Τέλος η μαγνητική αγγειογραφία έχει μεγαλύτερη ευαισθησία για τα μικρότερα έμβολα, αλλά είναι ακριβή και λιγότερο διαθέσιμη από την ΑΠΑ. Σχήμα 6. Διαγνωστικός αλγόριθμος ΠΕ του Wells, χρησιμοποιώντας την κλινική πιθανότητα, τη δοκιμασία D-Dimer, το σπινθηρογράφημα αερισμού/αιμάτωσης (VQ) και το έγχρωμο υπερηχογράφημα (US). 33

34 1-5 Η ανάγκη πρόληψης της θρομβοεμβολικής νόσου στους ορθοπαιδικούς ασθενείς. Η θρομβοεμβολική νόσος είναι μια σοβαρή μετεγχειρητική επιπλοκή που συμβαίνει συχνά σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες ορθοπαιδικές επεμβάσεις (ολικές αρθροπλαστικές ισχίου και γόνατος, χειρουργική αποκατάσταση καταγμάτων της περιοχής του ισχίου). Η αναγνώριση των ασθενών αυτών ως ομάδα ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΕΒΦΘ (κυρίως στις μεγάλες φλέβες των κάτω άκρων) και ΠΕ, αλλά και η χρήση θρομβοπροφύλαξης, αποτελεί ρουτίνα από τους κλινικούς ιατρούς τα τελευταία είκοσι χρόνια (23,48). Η επίπτωση της διαπιστωμένης με φλεβογράφημα ΕΒΦΘ είναι 42-57% και της ΠΕ 0,9-28% για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ολική αρθροπλαστική ισχίου (ΟΑΙ), ενώ για αυτούς που υποβάλλονται σε ολική αρθροπλαστική γόνατος (ΟΑΓ) ο κίνδυνος ανέρχεται στο 85% για την ΕΒΦΘ και 1,5-10% για την ΠΕ. Τα περισσότερα επεισόδια ΘΕΝ συμβαίνουν μετά την έξοδο των ασθενών από το νοσοκομείο και ο κίνδυνος παραμένει υψηλός για τουλάχιστο δύο μήνες μετά τη χειρουργική επέμβαση. Η θανατηφόρος ΠΕ παρ ότι είναι πλέον λιγότερο συχνή λόγω της χρήσης θρομβοπροφύλαξης, ωστόσο μπορεί να συμβεί ως αποτέλεσμα εξέλιξης ΕΒΦΘ μερικές φορές ακόμη και αρκετούς μήνες μετά την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο, ενώ μελέτες σε αυτοψίες δείχνουν ότι η διάγνωσή της συχνά τίθεται μόνο μεταθανάτια. Ο μέσος χρόνος εμφάνισης συμπτωματικής ΘΕΝ αναφέρεται ότι είναι 21,5 και 9,7 ημέρες για την ΟΑΙ και ΟΑΓ αντίστοιχα, διαστήματα δηλαδή που είναι μετά το πέρας της νοσηλείας του ορθοπαιδικού ασθενούς (3-4 ημέρες στις ΗΠΑ). Για τους λόγους αυτούς, η αληθής επίπτωση της ΘΕΝ ίσως να μην είναι γνωστή στους χειρουργούς ιατρούς (31). Η ΕΒΦΘ είναι η συχνότερη αιτία επανεισαγωγής στο νοσοκομείο των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε ολική αρθροπλαστική ισχίου. Η αποτυχία πρόληψης της ΘΕΝ δεν αποτελεί όμως μόνο αιτία επανεισαγωγής του ορθοπαιδικού ασθενούς αλλά και αιτία παρατεταμένης νοσηλείας του. Επιπλέον οι δυσμενείς επιπλοκές της ΘΕΝ όπως είναι η πνευμονική υπέρταση, η υποτροπή της θρόμβωσης και το μεταθρομβωτικό σύνδρομο (αφορά τουλάχιστο το 1/3 των ασθενών με ΕΒΦΘ) μπορεί να οδηγήσουν τον χειρουργικό ασθενή σε μακρά περίοδο νοσηρότητας και σε αναπηρία. Έχει υπολογιστεί ότι ο κίνδυνος του μεταθρομβωτικού συνδρόμου που ακολουθεί μια ΕΒΦΘ είναι 24% μετά από 3 χρόνια (3). Εάν συνεκτιμήσουμε και τον ετήσιο αριθμό των θανάτων που σχετίζονται με την ΠΕ και έχει υπολογιστεί ότι στις ΗΠΑ ανέρχεται στους αλλά και τον ετήσιο αριθμό των θανάτων που 34

35 σχετίζονται με την ΕΒΦΘ που στην Ευρώπη αντιστοιχεί στο 12%, συνειδητοποιούμε τη μεγάλη αναγκαιότητα της θρομβοπροφύλαξης των ορθοπαιδικών ασθενών (31,49,50). Η φυσική ιστορία της ΦΘΕΝ έχει μελετηθεί αρκετά τα τελευταία τριάντα έτη (51). Μπορεί να διακριθεί σε ασυμπτωματική ή συμπτωματική αλλά και σε πρώιμη ή όψιμη. Η ασυμπτωματική ΕΒΦΘ είναι η πιο συχνή. Οι περισσότεροι από αυτούς τους θρόμβους δημιουργούνται κατά την πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο, είναι κλινικά σιωπηλοί θρόμβοι, και υποχωρούν αυτόματα χωρίς καμία επιπλοκή. Ωστόσο σε ορισμένους ασθενείς με επιπλέον παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολική νόσο οι θρόμβοι αυτοί μετέπειτα μπορεί να επεκταθούν και να παράγουν συμπτώματα λόγω αγγειακής απόφραξης ή εμβολισμού των πνευμόνων. Η ΕΒΦΘ είναι η αιτία πνευμονικής εμβολής σε ποσοστό 90% των περιπτώσεων (31,52). Η συμπτωματική ΕΒΦΘ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς συμβαίνει πιο συχνά μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο. Οφείλεται είτε σε ασυμπτωματικούς θρόμβους που δημιουργήθηκαν κατά την πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο και επεκτάθηκαν λόγω διακοπής της θρομβοπροφύλαξης ή λόγω της παρουσίας στον ασθενή επιπλέον παραγόντων κινδύνου, είτε σε νέο θρόμβο που δημιουργήθηκε αργότερα, κατά την περίοδο της αποκατάστασης του ασθενούς (31). Σε μια μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αρθροπλαστική ισχίου, το 20% των ασθενών με αρνητικό φλεβογράφημα κατά την έξοδο από το νοσοκομείο, ανέπτυξε ΕΒΦΘ μέσα στις τρείς επόμενες εβδομάδες, διαπιστωμένη με νέο φλεβογράφημα (53). Σε ό,τι αφορά την πρώιμη (κυρίως συμπτωματική) και την όψιμη (κυρίως ασυμπτωματική) ΕΒΦΘ υπάρχει μια αξιοσημείωτη διαφορά στη συχνότητα εμφάνισής τους στους ασθενείς μετά από ΟΑΙ και ΟΑΓ. Έχει υπολογιστεί ότι μετά από ΟΑΓ το ποσοστό ασθενών με όψιμη ΕΒΦΘ είναι 58% ενώ με πρώιμη ΕΒΦΘ 14% (54). Τα αποτελέσματα άλλης μελέτης ανέδειξαν ότι η επίπτωση της όψιμης και πρώιμης ΕΒΦΘ ήταν 47% και 11% αντίστοιχα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ΟΑΓ, ενώ στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ΟΑΙ τα ποσοστά αυτά ήταν 19% και 15% αντίστοιχα (55). Γίνεται επομένως αντιληπτό ότι η επίπτωση της όψιμης ΕΒΦΘ είναι υψηλότερη στους ασθενείς με ΟΑΓ απ ότι σε αυτούς με ΟΑΙ. H κατανόηση της παθογένειας και της φυσικής ιστορίας της ΦΘΕΝ έχει μεγάλη σημασία στη θέσπιση οδηγιών και στην εφαρμογή των κατάλληλων μεθόδων θρομβοπροφύλαξης των ασθενών. Τα διαφορετικά φαινόμενα αιμοδυναμικών διαταραχών και υπερπηκτικότητας που συμβαίνουν μετά από ΟΑΙ και ΟΑΓ ίσως είναι 35

36 η αιτία των διαφορετικών χαρακτηριστικών των θρομβοεμβολικών επεισοδίων που εκδηλώνονται μετά τη χειρουργική επέμβαση σε αυτούς τους ασθενείς (31). Μελέτες αναφέρουν ότι η κατάσταση υπερπηκτικότητας στους ασθενείς μετά από ΟΑΙ παραμένει άνω των 5 εβδομάδων (56). Επιπλέον τα θρομβοεμβολικά επεισόδια στους ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΓ έχει διαπιστωθεί οτι γίνονται κλινικά έκδηλα 11 μέρες νωρίτερα συγκριτικά με εκείνους που υποβάλλονται σε ΟΑΙ, ενώ η διάγνωση στο 1/2 των ασθενών και στα 2/3 αντίστοιχα μετά από ΟΑΓ και ΟΑΙ, τίθεται μετά την έξοδο τους από το νοσοκομείο. Τα διαφορετικά χαρακτηριστικά και η παθογένεια των θρομβοεμβολικών επεισοδίων που ακολουθούν την ΟΑΓ και ΟΑΙ, είναι προφανές ότι θα πρέπει να έχουν αντίκτυπο στη διαφορετική στρατηγική πρόληψής τους. Για παράδειγμα η διάρκεια θρομβοπροφύλαξης για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΓ είναι συντομότερη συγκριτικά με εκείνους που υποβάλλονται σε ΟΑΙ, λόγω του αυξημένου κινδύνου ΘΕΝ που παραμένει για τους δεύτερους για μακρύτερο χρονικό διάστημα (31). Δυστυχώς δεν έχει βρεθεί τρόπος αναγνώρισης των ορθοπαιδικών ασθενών που θα εμφανίσουν θρομβοεμβολικό επεισόδιο. Για το λόγο αυτό συνιστάται η χρήση θρομβοπροφύλαξης σε όλους του ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονες ορθοπαιδικές επεμβάσεις των κάτω άκρων (23). Οι στρατηγικές προφύλαξης από τη ΦΘΕΝ μετά από μείζονες ορθοπαιδικές επεμβάσεις, περιλαμβάνουν φαρμακευτικές και μηχανικές μεθόδους. Η πιστή εφαρμογή τους είναι ουσιώδους σημασίας και ελαχιστοποιεί τις δυσμενείς επιπλοκές της χρόνιας αυτής νόσου στους ορθοπαιδικούς ασθενείς (57). Επιπλέον η εφαρμογή της κατάλληλης θρομβοπροφύλαξης μπορεί να συνεισφέρει στη μείωση του οικονομικού κόστους που συνοδεύει τη χρήση της στην κλινική πράξη( 58). 36

37 Κεφάλαιο 2 Μέθοδοι Πρόληψης Θρομβοεμβολικής Νόσου στους Ορθοπαιδικούς Ασθενείς Η προφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών έναντι της ΘΕΝ περιλαμβάνει την αναγνώριση των κινδύνων, την πρώιμη κινητοποίηση, τη μηχανική προφύλαξη και την προφύλαξη με φάρμακα. Η μέθοδος πρόληψης από τη ΘΕΝ θα πρέπει να είναι δραστική, ασφαλής, χωρίς επιπλοκές, εύχρηστη, και οικονομική (24). 2-1 Μηχανικές μέθοδοι Η μηχανική προφύλαξη αποτελούσε την πιο συχνή μέθοδο προφύλαξης από τη ΦΘΕΝ μετά την ηπαρίνη, στο 40% των ασθενών στη μελέτη NCEPOD (24). Οι μηχανικές μέθοδοι αποβλέπουν στην αύξηση της αιματικής ροής και στην άρση ή στη μείωση της φλεβικής στάσης των κάτω άκρων. Δεν αυξάνουν τον κίνδυνο της αιμορραγίας και έχουν απόλυτη ένδειξη στις περιπτώσεις που η χημειοπροφύλαξη αποτελεί αντένδειξη. Ωστόσο είναι γενικώς μέθοδοι λιγότερο αποτελεσματικές από τις φαρμακευτικές μεθόδους που χρησιμοποιούνται για την προφύλαξη των ασθενών από τη ΦΘΕΝ, ιδίως σε ό,τι αφορά την προφύλαξη από την πρώιμη ΕΒΦΘ. Οι μελέτες που αναφέρονται στην εφαρμογή τους, αφορούν μικρούς πληθυσμούς ασθενών και αδυνατούν να καθορίσουν εάν ελαττώνουν ή όχι τον κίνδυνο του θανάτου και της πνευμονικής εμβολής. Επίσης θέματα υλικοτεχνικής φύσης σε συνδυασμό με την ποικιλία των διαθέσιμων στην αγορά συσκευών με διαφορετικές ιδιότητες, δυσχεραίνουν ακόμη περισσότερο την προσπάθειά μας για την εξαγωγή σαφών συμπερασμάτων ως προς την κατεύθυνση αυτή (23,31,57). Τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα της χρήσης των μηχανικών μεθόδων πρόληψης της ΘΕΝ αναγράφονται στον πίνακα 5 (23). Τέσσερις τύποι τέτοιων μεθόδων έχουν αξιολογηθεί: οι ελαστικές κάλτσες, τα φίλτρα κάτω κοίλης φλέβας, οι συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα, και οι αεροθάλαμοι συμπίεσης των φλεβών του άκρου ποδός 37

38 Πίνακας 5. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των μηχανικών μεθόδων πρόληψης της ΦΘΕΝ (CHEST 2008) Ελαστικές κάλτσες Οι ελαστικές κάλτσες διαβαθμισμένης συμπίεσης των κάτω άκρων (ΚΔΣ) (graduated compression stockings, GCS), προορίζονται για την ελάττωση της φλεβικής στάσης στα κάτω άκρα, με δυνατότητα άσκησης διαφορετικής πίεσης στα διάφορα σημεία του σκέλους, προοδευτικά ελαττούμενη από τα περιφερικά προς τα κεντρικά τμήματα του. Αντενδείκνυνται σε περιφερική αρτηριακή νόσο, αρτηριοσκλήρυνση, βαριά περιφερική νευροπάθεια, σε μεγάλο οίδημα κάτω άκρων, σε πνευμονικό οίδημα, σε οίδημα κάτω άκρων λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, σε 38

39 τοπικές δερματικές παθήσεις και λοιμώξεις, σε σοβαρή δυσμορφία κάτω άκρου και σε δείκτη πίεσης doppler μικρότερο από 0,8 (26). Λίγα δεδομένα υπάρχουν μέχρι σήμερα σχετικά με τη μεμονωμένη χρήση των ΚΔΣ συγκρινόμενη με τη μη χρήση προφύλαξης έναντι της ΘΕΝ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα ορθοπαιδικά χειρουργεία. Η χρήση των ΚΔΣ έχει μελετηθεί κατά κύριο λόγο σε συνδυασμό με τη χημειοπροφύλαξη (57). Φαίνεται από μελέτες ότι η χρήση των ελαστικών καλτσών μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της ΕΒΦΘ, χωρίς να έχει ξεκαθαριστεί κατά πόσο μειώνει το ποσοστό εμφάνισης της ΠΕ (59). Μία πρόσφατη μελέτη ανασκόπησης (60) αναγνώρισε 9 προοπτικές μελέτες που περιελάμβαναν διαφορετικές πληθυσμιακές ομάδες ασθενών. Από αυτές μόνο μια μικρή προοπτική μελέτη αφορούσε ορθοπαιδικούς ασθενείς (61). Τα αποτελέσματα όλων αυτών των μελετών απέτυχαν στο να επιβεβαιώσουν ή να αποκλείσουν κάθε είδος επίδρασης (ευνοϊκή ή επιβλαβής) που θα μπορούσε να έχει η χρήση των ΚΔΣ σε ό,τι αφορά την πνευμονική εμβολή. Σύμφωνα με τις οδηγίες του ΝICE (Νational Institute for Health and Clinical Excellence), ο σωστός τρόπος χρήσης των καλτσών διαβαθμισμένης συμπίεσης είναι η εφαρμογή τους από την ημέρα εισαγωγής του ασθενούς, η 24ωρη χρήση τους, και η αφαίρεση τους μόνο για 30 λεπτά την ημέρα. Σε περίπτωση κατά την οποία δεν είναι δυνατή η εφαρμογή των καλτσών μηρού πρέπει να τοποθετούνται οι αντίστοιχες γόνατος. Οι ΚΔΣ (GCS) πρέπει να προσφέρουν συμπίεση 18mm Hg στη μεσότητα της κνήμης και 8 mmhg στο άνω τριτημόριο του μηρού (26) Φίλτρα κάτω κοίλης φλέβας Το φίλτρο κάτω κοίλης φλέβας (φίλτρο ΚΚΦ) (inferior vena cava filter, IVC filter), είναι μια ενδαγγειακή συσκευή η οποία τοποθετείται με σκοπό την αποτροπή της πνευμονικής εμβολής λόγω μετανάστευσης του θρόμβου από την περιφέρεια στις πνευμονικές αρτηρίες, διαμέσου της κάτω κοίλης φλέβας. Τα φίλτρα αυτά έχουν το πλεονέκτημα ότι είναι ελεύθερα αιμορραγικών επιπλοκών και δε χρήζουν εργαστηριακής παρακολούθησης. Έχουν απόλυτη ένδειξη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για πνευμονική εμβολή και αντενδείξεις λήψης αντιπηκτικής αγωγής, σε ασθενείς με επιπλοκές λόγω χορήγησης αντιπηκτικής 39

40 αγωγής, σε περιπτώσεις υποτροπής της πνευμονικής εμβολής παρά τη λήψη αντιπηκτικών φαρμάκων, σε ασθενείς με χρόνια υποτροπιάζουσα πνευμονική εμβολή και πνευμονική υπέρταση και σε πνευμονική εμβολεκτομή. Σε μελέτη ανασκόπησης (62) που περιλαμβάνονταν ασθενείς μετά από τραύμα, παρόλο που το δυνητικό όφελος σχετικά με τη μείωση του κινδύνου της πνευμονικής εμβολής ήταν ουσιαστικό, η βαρύτητα της μελέτης δεν ήταν ισχυρή. Οι επιπλοκές που αναφέρθηκαν αφορούσαν στη θρόμβωση στη θέση τοποθέτησης του φίλτρου ή περιφερικότερα αυτού και στη μετανάστευση του φίλτρου. Σε πρόσφατη μελέτη παρατήρησης (63) ασθενών που υποβλήθηκαν σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις (κυρίως αρθροπλαστικές και επεμβάσεις σπονδυλικής στήλης), οι επιπλοκές που προέκυψαν ήταν περισσότερες σε σχέση με τα πλεονεκτήματα από τη χρήση των φίλτρων, ακόμα και σε ασθενείς με υψηλό ρίσκο ΘΕΝ. Η χρήση των αφαιρούμενων φίλτρων μπορεί να μειώσει σε μεγάλο βαθμό τις επιπλοκές αυτές, αν και η αφαίρεσή τους δεν είναι πάντα τεχνικά εφικτή (23). Σύμφωνα με τις οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Πνευμονολόγων (American College of Chest Physicians, ΑCCP 2012), οι οποίες αφορούν στη θρομβοπροφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών, δε συστήνεται η τοποθέτηση φίλτρου στην κάτω κοίλη φλέβα ως μέτρο πρωταρχικής προφύλαξης από τη ΘΕΝ (57) Συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα Οι συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα (ΣΔΣΑ) (intermittent pneumatic compression devices, IPCDs), είναι απλές και εύκολες στη χρήση. Εφαρμόζονται στα κάτω άκρα και μιμούνται τη φόρτιση. Λειτουργούν μέσω ασκού ο οποίος γεμίζει με αέρα σε 0,4 sec και με πίεση 130 mm Hg. Το γέμισμα του ασκού επαναλαμβάνεται περιοδικά κάθε 20 sec και επιτυγχάνει την ταχεία φλεβική επαναφορά ml αίματος από το επιφανειακό στο εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο. Η ταχεία φλεβική ροή προκαλεί την τυρβώδη ροή μέσα από τις φλεβικές βαλβίδες με αποτέλεσμα τη διάλυση μικρών θρόμβων και την πρόληψη σχηματισμού τους. Επίσης οι διατμηματικές δυνάμεις που ασκούνται στο ενδοθήλιο προκαλούν την απελευθέρωση της ιστικής ορμόνης EDRF (Endothelium Derived Relaxing Factor Nitric Oxide) (64,65). Η χρήση των IPCDs μπορεί να εφαρμοστεί τόσο στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο όσο και στη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης (57). 40

41 Βάσει ανασκόπησης της βιβλιογραφίας, η χρήση των IPCDs ενδείκνυται σε ασθενείς που δεν έχουν περισσότερους από 2 παράγοντες κινδύνου για εκδήλωση ΘΕΝ, σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε επέμβαση by pass στην καρδιά και είναι υπό αγωγή με κλασσική ηπαρίνη ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου σε οξεία φάση σε συνδυασμό με χρήση κλασσικής ηπαρίνης ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους και δεν μπορούν να νοσηλευτούν, σε ασθενείς με ιστορικό εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και χρήση κλασικής ηπαρίνης ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους, σε όλες τις επεμβάσεις αρθροπλαστικής γόνατος σε συνδυασμό με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και σε επιλεγμένους ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο για ΘΕΝ που υποβάλλονται σε ολική αρθροπλαστική ισχίου. Αντενδείξεις στη χρήση τους αποτελούν: η συμφορητική καρδιοπάθεια, η περιφερική αρτηριακή νόσος και η οξεία επιπολής ή εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Σε αντίθεση με τη φαρμακευτική προφύλαξη, το σύστημα διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα έχει το δυνητικό πλεονέκτημα της μείωσης του κινδύνου της ΘΕΝ, χωρίς να συνοδεύεται όμως από τον κίνδυνο των αιμορραγικών επιπλοκών (57). Όπως ισχύει και με τη χρήση των ελαστικών καλτσών, ενώ η ελάττωση του κινδύνου της ΕΒΦΘ από τις συσκευές IPCDs είναι αποδεδειγμένη, η επίδρασή τους στην ελάττωση της συχνότητας της ΠΕ δεν έχει σαφώς καθοριστεί (24). Ένα βασικό μειονέκτημα που σχετίζεται με τη χρήση των IPCDs είναι η αδυναμία συμμόρφωσης και συνεργασίας των ασθενών. Σε μελέτες της λειτουργικότητας των μηχανημάτων αυτών, μετεγχειρητικά εμφανίστηκαν ποσοστά συμμόρφωσης των ασθενών μικρότερα του 50% έως και 19% (57). Επιπλέον η μηχανική αυτή μέθοδος δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς εκτός νοσοκομείου. Η ανάγκη παροχής ενέργειας καθιστά δύσχρηστες τις συσκευές αυτές σε ασθενείς που μετακινούνται. Επίσης η εκπαίδευση του προσωπικού που χειρίζεται τα συστήματα αυτά είναι αναγκαία (57). Νέα συστήματα με φορητή μπαταρία είναι πια διαθέσιμα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ακόμη και μετά την έξοδο των ασθενών από το νοσοκομείο, ενώ σύμφωνα και με μια πρόσφατη μελέτη αναδείχθηκε αυξημένο ποσοστό συμμόρφωσης στη χρήση τους από αυτούς (66). Άλλα μειονεκτήματα που σχετίζονται με τη χρήση των IPCDs είναι υλικοτεχνικής φύσης. Το γεγονός ότι υπάρχει ποικιλία τέτοιων συσκευών με διαφορετικές ιδιότητες καθιστά δύσκολη την εξαγωγή σωστών συμπερασμάτων σχετικά με τα πλεονεκτήματα της χρήσης τους συγκριτικά με άλλες μεθόδους θρομβοπροφύλαξης (57). 41

42 Τα αποτελέσματα συγκριτικών μελετών που αφορούσαν ορθοπαιδικούς ασθενείς με ΟΑΙ και ΟΑΓ, απέτυχαν να αποδείξουν ή να αποκλείσουν την υπεροχή των IPCDs έναντι της αντιπηκτικής αγωγής με ανταγωνιστές βιταμίνης Κ, ως πρός την πρόληψη της ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ σε αυτούς τους ασθενείς (67-70). Δύο πιο πρόσφατες συγκριτικές μελέτες (71,72), εξαιτίας της χαμηλής ποιότητας της μεθοδολογίας τους και της ασάφειας των αποτελεσμάτων τους, απέτυχαν με τη σειρά τους να αποδώσουν κάποιο προβάδισμα στη συνδυαστική προφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών με τις νέες φορητές συσκευές ΙPCDs και φαρμακευτική αγωγή με ασπιρίνη (σε χαμηλή δόση), έναντι της μεμονωμένης χορήγησης ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Η μια μελέτη περιελάμβανε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ (71), ενώ η άλλη ασθενείς τόσο με ΟΑΙ όσο και με ΟΑΓ (72). Η χρήση των IPCDs ως μέθοδος θρομβοπροφύλαξης φαντάζει ελκυστική εξαιτίας της δυνητικής αποτελεσματικότητάς της σε συνδυασμό με τη μη αύξηση του μετεγχειρητικού αιμορραγικού κινδύνου. Σύμφωνα με τις οδηγίες: του Αμερικανικού Κολλεγίου Πνευμονολόγων (ΑCCP 2012), η χρήση των IPCDs συστήνεται: α. ως συμπληρωματικό μέτρο θρομβοπροφύλαξης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε μείζονα ορθοπαιδική επέμβαση και λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή, και β. ως αποκλειστικό μέτρο θρομβοπροφύλαξης μόνο στους ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (57) Αεροθάλαμοι συμπίεσης των φλεβών του άκρου ποδός (αντλίες φλεβικής ροής) Με τους αεροθαλάμους συμπίεσης των φλεβών του άκρου ποδός (ΑΣΦΑ) (venous foot pumps, VFP), επιτυγχάνεται η εξώθηση αίματος από το επιπολής στο εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο με πίεση έως 70 mmhg που ασκείται στη γαστροκνήμια από ειδικούς ασκούς. Έχουν χρήση στα κάτω και άνω άκρα, και είναι λίγες οι κλινικές μελέτες που αφορούν στο θέμα αυτό. Έχει αποδειχθεί ότι: α.μειώνουν δραστικά το οξύ και χρόνιο οίδημα αλλά και το άλγος, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της λειτουργικότητας του σκέλους, και β. μειώνουν σημαντικά το χρόνο νοσηλείας του ασθενούς και τα ποσοστά της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης. Επιπλέον οι αντλίες αυτές είναι πιο δραστικές από την παγοθεραπεία στην αντιμετώπιση του μετατραυματικού οιδήματος και της ενδοδιαμερισματικής πίεσης. Το κυριότερο μειονέκτημά τους είναι η δυσχρηστία τους, διότι είναι θορυβώδεις, πολύωρες στη χρήση τους, δημιουργούν δυσκολία στον ύπνο, αλλά και στη βάδιση του ασθενούς. 42

43 Οι αντλίες φλεβικής ροής του ποδιού και οι συσκευές διαλείπουσας συμπίεσης των κάτω άκρων με αέρα, εμφανίζουν ενδιαφέρον διότι δεν προκαλούν αύξηση του κινδύνου της μετεγχειρητικής αιμορραγίας όπως δύναται να συμβεί με τη χρήση φαρμακευτικής προφύλαξης. Η συμβολή του υγειονομικού προσωπικού στη διασφάλιση της σωστής λειτουργίας τους είναι ουσιώδης: είναι υπεύθυνο για την επιλογή του κατάλληλου μεγέθους της συσκευής, τη σωστή εφαρμογή της, αλλά και για την εκπαίδευση και τη βέλτιστη συμμόρφωση των ασθενών στη χρήση τους (23,57). Το όφελος των συσκευών αυτών μετά από μεμονωμένη χρήση, χωρίς φαρμακευτική προφύλαξη, δεν έχει αποδειχθεί, διότι για το θέμα αυτό υπάρχει περιορισμένη βιβλιογραφική τεκμηρίωση. Ο συνδυασμός τους με φαρμακευτική αγωγή μπορεί να βελτιστοποιήσει τα αποτελέσματα της αγωγής, ελαττώνοντας περαιτέρω τη συχνότητα των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (57). Μια μελέτη ανασκόπησης που αφορούσε ορθοπαιδικούς και άλλους ασθενείς (73), εξέτασε την επίδραση της προσθήκης τέτοιων μηχανικών μεθόδων σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν φαρμακευτική θρομβοπροφύλαξη. Στη συστηματική αυτή μελέτη συμπεριελήφθησαν τέσσερις μελέτες (64,65,74,75), ενώ πιο πρόσφατα προστέθηκε άλλη μια (76). Τα αποτελέσματα των μελετών ανέδειξαν ότι η προσθήκη αυτών των μηχανικών συσκευών ελάττωσε τον κίνδυνο της ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ πάνω από 70%. Ωστόσο λόγω της χαμηλής ποιότητας της μεθοδολογίας τους, αυτή η φαινομενικά μεγάλη ευεργετική επίδραση των μηχανικών συστημάτων θα πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή. Επιπλέον στις μελέτες αυτές, η προσθήκη των μηχανικών συσκευών δεν προκάλεσε αύξηση των αιμορραγικών επιπλοκών (57). Άλλες μελέτες εξέτασαν την αποτελεσματικότητα των ΙPCDs και VFPs στην πρόληψη της ΘΕΝ, συγκριτικά με αυτή της φαρμακευτικής αγωγής με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (ΗΧΜΒ), σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αρθροπλαστικές επεμβάσεις (ισχίου, γόνατος) (77-80). Στην ομάδα των ασθενών που εφαρμόστηκε μόνο ΙPCD/VFP (χωρίς να συνδυάζεται με χημειοπροφύλαξη), ενώ παρατηρήθηκαν λιγότερα περιστατικά με αιμορραγικές επιπλοκές, οι θάνατοι από ΘΕΝ, τα εμβολικά επεισόδια, και τα επεισόδια ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ, ήταν περισσότερα σε σχέση με την ομάδα που ελάμβανε φαρμακευτική προφύλαξη. Οι ανακρίβειες και τα σφάλματα στη μεθοδολογία και αυτών των μελετών δεν κατάφεραν να αποδώσουν με ορθότητα και ακρίβεια τα συγκριτικά αποτελέσματα της χρήσης των μηχανικών μεθόδων έναντι της χημειοπροφυλαξης με ΗΧΜΒ, ωστόσο ενίσχυσαν την προτίμησή των κλινικών ιατρών για την τελευταία (57). Άλλες πάλι μελέτες, εξέτασαν τις μηχανικές μεθόδους IPCDs/VFPs συγκριτικά με τη μη λήψη 43

44 κάποιου μέτρου θρομβοπροφύλαξης. Παρ ότι από τους υπολογισμούς η αποτελεσματικότητα των πρώτων φάνηκε εξαιρετική με τη δυνατότητά τους να ελαττώνουν τον κίνδυνο της ΕΒΦΘ και ΠΕ ακόμη και άνω του 50%, τόσο σε αρθροπλαστικές επεμβάσεις ισχίου και γόνατος, όσο και σε κατάγματα ισχίου, η τεκμηρίωσή τους ήταν αδύναμη (57). 2-2 Φαρμακευτικές μέθοδοι Τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται ως μέσα πρόληψης της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς είναι αντιπηκτικά φάρμακα και αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Οι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες επηρεάζουν δυσμενώς την αιμοπεταλιακή λειτουργικότητα (πρωτογενής αιμόσταση), ενώ οι αντιπηκτικοί παράγοντες δρούν αναστέλλοντας τους παράγοντες που συμμετέχουν στον καταρράκτη της πήξης (δευτερογενής αιμόσταση). Οι τελευταίοι ασκούν την ανασταλτική τους δράση άμεσα ή έμμεσα έναντι μιας ή περισσότερων πρωτεϊνών της πήξης. Από τους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες στους ορθοπαιδικούς ασθενείς ως θρομβοπροφύλαξη χορηγείται μόνο η ασπιρίνη ενώ από τους αντιπηκτικούς παράγοντες χορηγούνται oι ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ, η ηπαρίνη και τα παράγωγά της (ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους και συνθετικός πεντασακχαρίτης Fondaparinux), καθώς και τα νεώτερα αντιπηκτικά που είναι άμεσοι αναστολείς των παραγόντων Χα ή ΙΙα (θρομβίνη) (23,25,57)(Σχήμα 7). 44

45 Σχήμα 7. Τρόπος δράσης των αντιπηκτικών φαρμάκων (Friedman R. Hindawi Publishing Corporation Thrombosis, Volume

46 2-2-1 Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες. Ασπιρίνη_ Η ασπιρίνη αποτελεί έναν οικονομικό, ευρέως διαθέσιμο, από του στόματος χορηγούμενο φαρμακευτικό παράγοντα (57). Από τα τέλη της δεκαετίας του 1980 χορηγείται στην προφύλαξη και θεραπεία της καρδιαγγειακής νόσου και σε ήπια ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια. Το δραστικό συστατικό της είναι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και απορροφάται στο στομάχι και τη νήστιδα. Τα μέγιστα επίπεδά της επιτυγχάνονται περίπου 30 λεπτά μετά τη λήψη της, ενώ υδρολύεται ταχύτατα σε σαλικυλικό στο πλάσμα, στο ήπαρ, στους πνεύμονες, και τα ερυθροκύτταρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ασπιρίνης είναι 15 λεπτά, ενώ του σαλικυλικού είναι δοσοεξαρτώμενος και κυμαίνεται από 2 έως 12 ώρες. Τα σαλικυλικά απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς (1). Η ασπιρίνη οφείλει την αντιαιμοπεταλιακή της δράση στην αναστολή της δράσης της κυκλοοξυγενάσης-1 (cyclooxygenase -1, COX-1) με μη αναστρέψιμη ακετυλίωση. H COX-1 είναι ένα ένζυμο που συμμετέχει στο μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλανδίνες (PGH2), τόσο στα αιμοπετάλια όπου παράγεται θρομβοξάνη Α2 (ΤΧΑ2) με τη βοήθεια του ενζύμου συνθετάση της θρομβοξάνης Α2 (ΤΧΗ-synthase), όσο και στο ενδοθήλιο όπου παράγεται προστακυκλίνη (PGI2) με τη βοήθεια του ενζύμου συνθετάση της προσταγλανδίνης (PGH- synthase). Η ΤΧΑ2 όπως γνωρίζουμε, είναι αγγειοσυταλτική ουσία και επιτείνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (κακή προσταγλανδίνη), ενώ η PGI2 είναι αγγειοδιασταλτική ουσία και αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων (καλή προσταγλανδίνη) (1) (Σχήμα 8)(81). Παρά τη μη ειδική δράση της ασπιρίνης, η δράση της στα αιμοπετάλια είναι εντονότερη από αυτή στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Τα αιμοπετάλια λόγω του ότι στερούνται πυρήνα δεν μπορούν να αντικαταστήσουν την COX-1, και έτσι η παραγωγή θρομβοξάνης Α2 αναστέλλεται σε όλη τη διάρκεια της χορήγησης της ασπιρίνης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα η δραστικότητα των αιμοπεταλίων να επανέρχεται μόνο όταν διακοπεί η χορήγηση της τελευταίας, και εισέλθουν στην κυκλοφορία νέα αιμοπετάλια. Αντίθετα τα εμπύρηνα ενδοθηλιακά κύτταρα μπορούν και αντικαταθιστούν συνεχώς την COX-1, με συνέπεια την έστω και ελαττωμένη συνεχή παραγωγή της προστακυκλίνης (1). Η ασπιρίνη έχει και αντιφλεγμονώδη δράση που οφείλεται στην αναστολή της δράσης του ενζύμου κυκλοοξυγενάση-2 (cyclooxygenase -2, COX-2). H COX-2 είναι μια άλλη ισομορφή της κυκλοοξυγενάσης και παράγεται κατά τη φλεγμονή. Η δράση της ασπιρίνης όμως στην COX-2 προϋποθέτει πολύ μεγαλύτερες συγκεντρώσεις από ό,τι αυτές που απαιτούνται για την αναστολή της COX-1. Έτσι εξηγείται η μεγάλη 46

47 δόση της ασπιρίνης που απαιτείται για να δράσει ως αντιφλεγμονώδες φάρμακο σε αντίθεση με τη μικρή δόση που απαιτείται για να δράσει ως αντιαιμοπεταλιακό (1). Μετά τη διακοπή της ασπιρίνης, η μειωμένη σύνθεση της προστακυκλίνης επανέρχεται πλήρως μέσα σε 1-2 ημέρες, ενώ αντίθετα η φυσιολογική παραγωγή της θρομβοξάνης Α2 αποκαθίσταται μετά από 7 ημέρες, όσος δηλαδή είναι και ο απαιτούμενος χρόνος για την αντικατάσταση των παθολογικών αιμοπεταλίων από νέα, με πλήρη την κυκλοοξυγενάση τους (1). Σχήμα 8. Η δράση της κυκλοοξυγενάσης (COX). Οι παρενέργειες από τη λήψη της ασπιρίνης δεν είναι συχνές, σχετίζονται με τη δόση χορήγησης της και συνίστανται σε μικροαιμορραγίες από το πεπτικό, εκχυμώσεις, επίσταξη, ναυτία, διάρροια, σπανιότερα θρομβοπενία και σπανιότατα εμφάνιση συνδρόμου Reye κυρίως σε παιδιά (1). Η ασπιρίνη και τα άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη της αρτηριακής θρόμβωσης ειδικά στους ασθενείς υψηλού κινδύνου 47

48 (23). Σε ό,τι αφορά την αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης στην πρόληψη της φλεβοθρομβοεμβολικής νόσου υπάρχει μια πληθώρα μελετών που τα συμπεράσματά τους αποτελούν αντικείμενο διαμάχης για τους κλινικούς ιατρούς. Η εύκολη χορήγησή της, το χαμηλό κόστος θεραπείας της, ο χαμηλός κίνδυνος αιμορραγικών επιπλοκών από τη χρήση της, η μη αναγκαία εργαστηριακή παρακολούθηση από τη χορήγησή της, αποτελούν τα κυριότερα πλεονεκτήματά της. Επιπλέον μελέτες απέδειξαν ότι η ασπιρίνη μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο έκτοπης οστεοποίησης. Πρόσφατες μελέτες υποστήριξαν τη χορήγησή της σε χαμηλές δόσεις (75 mg-325 mg) (81). Στις δεκαετίες 1970 και 1980 δημοσιεύτηκε ένας μεγάλος αριθμός μελετών που εξέταζαν τη χρήση της ασπιρίνης σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αρθροπλαστικές επεμβάσεις (ΟΑΙ, ΟΑΓ), αλλά και σε ασθενείς με κατάγματα ισχίου. Οι μελέτες όμως αυτές λόγω προβλημάτων στη μεθοδολογία τους ήταν αναξιόπιστες (57). Τα ίδια προβλήματα είχαν και οι μελέτες που δημοσιεύτηκαν στη δεκαετία του 1990 και πρότειναν τη χρήση της ασπιρίνης ως μέτρο πρόληψης της ΘΕΝ (82,83). Επιπλέον την ίδια δεκαετία δημοσιεύτηκαν και μελέτες που απέδειξαν ότι η ασπιρίνη σαν μέθοδος θρομβοπροφύλαξης είναι κατώτερη έναντι των άλλων διαθέσιμων μεθόδων (84-86). Η μεταγενέστερη πολυκεντρική μελέτη PEP που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Lancet το 2000 δεν κατάφερε να αποδείξει ή να αποκλείσει την ευεργετική επίδραση της ασπιρίνης στη μη θανατηφόρο πνευμονική εμβολή. Η μελέτη αυτή περιελάμβανε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών με ΟΑΙ και κατάγματα ισχίου στους οποίους χορηγήθηκε ασπιρίνη (160 mg για 35 ημέρες) μετεγχειρητικά. Παρότι τα αποτελέσματά της ανέδειξαν δυνατότητα ελάττωσης του κινδύνου της ΕΒΦΘ κατά 28% στην ομάδα ασθενών που έλαβε ασπιρίνη, εξαιτίας της ασάφειάς τους, και των αιμορραγικών επιπλοκών που σημειώθηκαν στους ασθενείς αυτούς, δεν κατάφερε να αποδείξει ότι τα επιθυμητά οφέλη από τη χρήση της ασπιρίνης ήταν περισσότερα από τις ανεπιθύμητες ενέργειες της (87). Σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες των επιστημονικών εταιρειών AAOS (American Academy of Orthopaedic Surgeons) και ACCP (American College of Chest Physicians) για την πρόληψη της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς, σε ό,τι αφορά την ασπιρίνη υπάρχει ομοφωνία στα παρακάτω (88): -Η μεμονωμένη χορήγησή της δεν αποτελεί κατάλληλη μέθοδο θρομβοπροφύλαξης. -Η χρήση της προτείνεται σε συνδυασμό με μηχανικές μεθόδους προφύλαξης μόνο στις εξής περιπτώσεις: α. σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΓ, β. σε ασθενείς 48

49 μετά από χειρουργική αποκατάσταση κατάγματος ισχίου ή ΟΑΙ, στους οποίους αντενδείκνυται η χορήγηση άλλης φαρμακευτικής μεθόδου προφύλαξης. -Οι δυσμενείς αιμορραγικές επιπλοκές από τη λήψη της δεν είναι λιγότερο πιθανές συγκριτικά με τα πιο ισχυρά αντιπηκτικά Ανταγωνιστές της Βιταμίνης Κ Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) ή κουμαρινικά αντιπηκτικά παρεμβαίνουν στη σύνθεση των παραγόντων της πήξης και των φυσικών ανασταλτών, των οποίων η παραγωγή εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ, δηλαδή των παραγόντων II, VII, IX, X, της πρωτεΐνης C (PC ), S (PS) και Z (PZ) (81). H βιταμίνη Κ είναι απαραίτητη για την καρβοξυλίωση του γλουταμινικού οξέος (Glu) των παραπάνω παραγόντων, με επακόλουθο τη μετατροπή του σε γ- καρβοξυγλουταμινικό οξύ (Gla). Η μετατροπή αυτή είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση των παραγόντων πήξης και τη μετάπτωσή τους από την πρόδρομηανενεργή μορφή τους στην ενεργή. Η ιδιότητα της βιταμίνης Κ να καρβοξυλιώνει τις γλουταμινικές ομάδες οφείλεται στο εποξείδιο της βιταμίνης Κ (vitamin K epoxide), δηλαδή στην οξειδωμένη της μορφή. Για να επανέλθει πάλι στην κανονική της μορφή έχει ανάγκη τη βοήθεια του ενζύμου αναγωγάση του εποξειδίου της βιταμίνης Κ (vitamin K epoxide reductase). H αντιπηκτική δράση των κουμαρινικών οφείλεται στην αναστολή της δράσης του ενζύμου αυτού, που έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της μετατροπής της οξειδωμένης μορφής της βιταμίνης Κ. Δρούν επομένως σαν αντιβιταμίνες Κ, παρεμποδίζοντας την καρβοξυλίωση των παραγόντων πήξης και δημιουργώντας αδρανείς πρωτείνες που δεν μπορούν να συνδεθούν με τη φωσφολιπιδική επιφάνεια. Οι μερικώς καρβοξυλιωμένες και αποκαρβοξυλιωμένες πρωτείνες που παράγονται και εκκρίνονται από το ήπαρ ως αποτέλεσμα τηςταντιπηκτικής αγωγής αναφέρονται με τον όρο PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence) (1) (Σχήμα 9). Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά χορηγούνται από το στόμα, απορροφώνται ταχύτατα από το γαστρεντερικό μέσα σε 1-2 ώρες, κυκλοφορούν στο αίμα συνδεδεμένα με λευκωματίνη, μεταβολίζονται στο ήπαρ και διέρχονται τον πλακούντα (1). Στην Ελλάδα το πιο σύνηθες κουμαρινικό σκεύασμα που χρησιμοποιείται είναι η νικουμαλόνη ή ακενοκουμαρόλη (nicoumalone ή acenocoumarol-sintrom ), 49

50 αλλά το φάρμακο αναφοράς της κατηγορίας αυτής στη διεθνή βιβλιογραφία είναι η βαρφαρίνη (warfarin-panwarfin) (26). H βαρφαρίνη ανακαλύφθηκε το 1921, χρησιμοποιείται ως τρωκτικοκτόνο από το 1940, και σαν αντιπηκτικό χορηγείται από το 1950 και μετά (81). Η ακενοκουμαρόλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 10 ώρες, ενώ η βαρφαρίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 40 ώρες. Η μεγαλύτερη διάρκεια δράσης και η μεγάλη σταθερότητα που εμφανίζει η τελευταία κατά τη χορήγησή της, θα μπορούσε να αποτελεί λόγο προτίμησής της από την πρώτη. Σε ορισμένες γερμανόφωνες χώρες της Ευρώπης χρησιμοποιείται το κουμαρινικό σκεύασμα φενπροκουμόνη (phenprocoumon), με διάρκεια δράσης ακόμη μεγαλύτερη (χρόνος ημίσειας ζωής 144 ώρες). Η αντιπηκτική δράση των κουμαρινικών εξαρτάται από το χρόνο ημίσειας ζωής των βιταμινο-κ εξαρτώμενων παραγόντων.έχει υπολογιστεί ότι η δραστικότητα του παράγοντα VII και της πρωτείνης C μηδενίζεται ταχύτατα (χρόνος ημίσειας ζωής περίπου 5 ώρες), ενώ των υπολοίπων σταδιακά (χρόνοι ημίσειας ζωής από ώρες). Η ολοκλήρωση της αντιπηκτικής τους δράσης απαιτεί τουλάχιστον 4 ημέρες, όσο περίπου είναι η ημιπερίοδος ζωής του παράγοντα II (προθρομβίνη), δηλαδή του παράγοντα με τη μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής (1). Σχήμα 9: Ο κύκλος της Βιταμίνης Κ. 50

51 Ο εργαστηριακός έλεγχος της αντιπηκτικής αγωγής με κουμαρινικά γίνεται με το χρόνο προθρομβίνης (PT-prothrombin time). O Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συνιστά τα αποτελέσματα του PT να εκφράζονται με το διεθνή δείκτη ομαλοποίησης (INR- international normalized ratio). Φυσιολογικές τιμές INR θεωρούνται τιμές 1,0 (+0,1/-0,1), ενώ τιμή INR >4,5 εγκυμονεί κίνδυνο αιμορραγίας και INR >6,0 άμεσο κίνδυνο αιμορραγίας (1). Για τη θρομβοπροφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών στους οποίους χορηγούνται κουμαρινικά, συστήνεται η επίτευξη τιμής INR μεταξύ 2 και 3, με τιμή στόχο το 2,5 (25). Όταν επιτυγχάνεται τιμή ΙΝR μεταξύ 2 και 3 η αποτελεσματικότητα των ΑΒΚ στην πρόληψη της ΘΕΝ είναι ίδια με αυτή της ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους και της κλασικής ηπαρίνης σε χαμηλές δόσεις, και ο αιμορραγικός κίνδυνος μικρότερος συγκριτικά με τις τελευταίες (81). Μικρότερη τιμή INR μπορεί να μην παρέχει την απαραίτητη προστασία έναντι της ΘΕΝ, ενώ φαίνεται απίθανο να μειώνει τον κίνδυνο της αιμορραγίας. Η αρχική δόση του ΑΒΚ θα πρέπει να χορηγείται είτε το βράδυ πριν τη χειρουργική επέμβαση είτε το βράδυ μετά από αυτή. Με την τακτική αυτή ο στόχος του INR είναι επιτεύξιμος την 3 η μετεγχειρητική ημέρα (25). Σε μια μελέτη που περιελάμβανε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ και ΟΑΓ, η χορήγηση ΑΒΚ σε δοσολογία βάσει νομογράμματος, απλοποίησε τη χρήση βαρφαρίνης σε αυτούς (23). Ωστόσο μια άλλη μελέτη που περιελάμβανε πάλι ασθενείς με αρθροπλαστικές επεμβάσεις στους οποίους χορηγήθηκε προφυλακτική αγωγή με βαρφαρίνη σε δοσολογία σύμφωνα με το ίδιο νομόγραμμα, μόνο στο 19% επιτεύχθηκε τιμή στόχος στο INR την τέταρτη μετεγχειρητική ημέρα, που ήταν κατά μέσο όρο η μέρα εξόδου τους από το νοσοκομείο (23). Σε άλλη μελέτη με ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε επεμβάσεις ΟΑΙ και ΟΑΓ στους οποίους χορηγήθηκαν ΑΒΚ ως θρομβοπροφύλαξη, διαπιστώθηκε ότι την 4 η μετεγχειρητική ημέρα (χρονικό διάστημα με αυξημένο κίνδυνο ΘΕΝ) δεν είχε επιτευχθεί η επιθυμητή τιμή INR σε ποσοστό 83% των ασθενών. Στο χρονικό διάστημα των ημερών θρομβοπροφύλαξης μόνο το 1/3 των ασθενών είχε INR 2-3. Για τους ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη αυτή φάνηκε ξεκάθαρα ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της ΘΕΝ ήταν ισχυρά εξαρτημένος από την τιμή του INR, ώστε στις περιπτώσεις που δεν είχε επιτευχθεί τιμή INR >2 ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος 4 έως 5 φορές (81). Όταν απαιτείται γρηγορότερη αντιπηκτική δράση, αρχικά γίνεται συγχορήγηση των ΑΒΚ με κλασσική ηπαρίνη ή ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους για διάστημα 7-10 ημερών και στη συνέχεια εφόσον σταθεροποιηθεί η επιθυμητή τιμή INR η χορήγηση της ηπαρίνης διακόπτεται (1). Η εργαστηριακή παρακολούθηση με τη μέτρηση του INR μετά την έναρξη της αγωγής με ΑΒΚ γίνεται καθημερινά μέχρι να σταθεροποιηθεί σε τιμές μεταξύ 2 έως 3. Ακολούθως γίνεται 2 έως 3 φορές την εβδομάδα για τις επόμενες μία έως 2 51

52 εβδομάδες, και στη συνέχεια ακόμη λιγότερο συχνά ανάλογα με τη σταθερότητα των αποτελεσμάτων. Όταν το INR παραμείνει σταθερό, οι έλεγχοι μπορεί να μειωθούν σε συχνότητα και να γίνονται σε μεσοδιαστήματα έως και 4 εβδομάδων. Εάν απαιτηθεί τροποποίηση της δόσης, ο κύκλος επαναλαμβάνεται μέχρι να επιτευχθεί εκ νέου μια σταθερή αντιπηκτική ανταπόκριση (26). Η κυριότερη ένδειξη χορήγησής των ΑΒΚ είναι η εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση. Επίσης ενδείκνυται σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, και στους ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και υψηλό κίνδυνο για εμβολές (89). Το μεγαλύτερο πλεονέκτημά τους είναι η καθυστερημένη έναρξη δράσης η οποία επιτρέπει την ανάπτυξη χειρουργικής αιμόστασης. Επιπλέον υπάρχει η δυνατότητα συνέχισης της θρομβοπροφυλακτικής αυτής αγωγής από τους ασθενείς στο σπίτι, όταν δηλαδή εξέλθουν από το νοσοκομείο (25). Απόδειξη της αποτελεσματικότητάς των ΑΒΚ στη θρομβοπροφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών αποτελούν τα συμπεράσματα 8 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που περιελάμβαναν 700 περίπου ασθενείς με κάταγμα ισχίου. Σύμφωνα με αυτές κατά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων ομάδας ασθενών που ελάμβαναν ΑΒΚ και αυτών που δεν έλαβαν καμία θρομβοπροφύλαξη, στους πρώτους παρατηρήθηκε ελάττωση του σχετικού κινδύνου της ΕΒΦΘ κατά 55%, της ΠΕ κατά 80% αλλά και μείωση της θνητότητας. Ωστόσο παρατηρήθηκε και αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου στους ασθενείς υπό αγωγή με ΑΒΚ (περιγράφησαν επεισόδια αιματουρίας,αιματέμεσης, εσωτερικής αιμορραγίας). Τα αποτελέσματα αυτά (χαρακτηρίστηκαν ως μέτριας ποιότητας), ανέδειξαν πως αγωγή ημερών με ΑΒΚ θα οδηγούσε σε 18 λιγότερα επεισόδια ΘΕΝ και 7 περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια ανά 1000 ασθενείς (57). H σχέση μεταξύ δόσης των κουμαρινικών και επιμήκυνσης του ΙΝR είναι περίπλοκη και συχνά απρόβλεπτη. Η ανταπόκριση των ασθενών σε αυτά ποικίλλει. Η γενετική ποικιλομορφία (CYP 2C9 και VKORC1), οι μεταβολές στο διαιτολόγιο που σχετίζονται με την πρόσληψη της βιταμίνη Κ (λήψη τροφών πλούσιων σε βιταμίνη Κ, αποκλειστικά χορτοφάγοι), η σύγχρονη λήψη αλκοόλης, η ηλικία και το βάρος του ασθενούς, καθώς και αλληλεπιδράσεις με παθολογικές καταστάσεις και φάρμακα (είτε γιατί μεταβάλλουν τη φαρμακοκινητική τους, είτε γιατί μεταβάλλουν την ομοιόσταση της βιταμίνης Κ), δημιουργούν δυσκολίες, και καθιστούν πολύπλοκη την εποπτεία των ασθενών σε ό,τι αφορά τη χορήγηση της σωστής δοσολογίας και την προσαρμογή της στις συνήθειες τους, τόσο κατά τη νοσηλεία τους, όσο και κατά την παρακολούθησή τους μετά στο σπίτι. Έχει διαπιστωθεί πως φάρμακα όπως: οι 52

53 κινολόνες, η τριμεθοπρίμη/σουλφομεθοξαζόλη, και τα αντιμυκητιασικά ενισχύουν τη δράση των ΑΒΚ, ενώ άλλα όπως: η φαινυντοϊνη, η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη, και η φαινοβαρβιτάλη αναστέλλουν τη δράση τους (81). Επιπλέον είναι αναγκαία η συχνή εργαστηριακή παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Η καθυστερημένη έναρξη και παύση της δράσης των ΑΒΚ σε συνδυασμό με τα παραπάνω μειονεκτήματα, την έλλειψη συνεργασίας των ασθενών, το στενό θεραπευτικό εύρος, αλλά και τη χαμηλότερη αποτελεσματικότητά τους συγκριτικά με τη χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους, οδήγησαν στην εγκατάλειψη της χρήσης τους ως μέσο θρομβοπροφύλαξης από τους Ευρωπαίους (25). Η χορήγησή των ΑΒΚ αντενδείκνυται σε ασθενείς με εγκεφαλική θρόμβωση ή περιφερικές αρτηριακές αποφράξεις, σε ασθενείς με παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια που πάσχουν όμως και από σοβαρή υπέρταση, σε ασθενείς με αιμορραγική διάθεση, θρομβοπενία, εγκεφαλική αιμορραγία, ενεργό γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος, πάθηση του πεπτικού συστήματος επικίνδυνη για αιμορραγία, ανεπάρκεια βιταμίνης Κ, σοβαρή νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα σαλικυλικά (89). Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια των κουμαρινικών αντιπηκτικών είναι η αιμορραγία που μπορεί να εμφανιστεί σε διάφορα μέρη του σώματος (89). Η ηλικία των ασθενών >75 ετών, οι ηπατικές παθήσεις, οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα, μπορούν να αυξήσουν περαιτέρω τον αιμορραγικό κίνδυνο από τη χρήση τους (81). Ιδιαίτερα σοβαρά είναι τα αιμορραγικά επεισόδια που προκαλούν νευροπάθεια από συμπίεση, όπως λ.χ. η νευροπάθεια από συμπίεση του μηριαίου ύστερα από αιμορραγία, το αιμοπερικάρδιο, η αιμορραγία του πεπτικού συστήματος, η ενδοφθάλμια, η ενδοπνευμονική, η ενδοκρανιακή αιμορραγία, και το σύνδρομο διαμερίσματος. Η συχνότητα μεγάλης αιμορραγίας είναι περίπου 2% ενώ η συχνότητα εγκεφαλικής αιμορραγίας υπολογίζεται στο 0,1-0,5% (1). Επίσης αναφέρονται αλωπεκία, δερματίτιδα, νέκρωση ιστών, αύξηση τρανσαμινασών (89). Σπάνια επιπλοκή αποτελεί η νέκρωση του δέρματος από εκτεταμένη θρόμβωση των φλεβιδίων και των τριχοειδών, λόγω ταχείας ελάττωσης της PC ή της PS (φυσικοί αναστολείς της πήξης του αίματος) σε σχέση με τους άλλους βιταμινο-κ εξαρτώμενους παράγοντες κατά την έναρξη της θεραπείας. Η επιπλοκή αυτή είναι συχνότερη σε ετεροζυγώτες με ανεπάρκεια της PC και σπανιότερα της PS, και αποτελεί σοβαρό επιχείρημα για όσους χρησιμοποιούν μικρές αρχικές δόσεις στη χορήγηση κουμαρινικών. Απροσδόκητη επιπλοκή είναι ένα νέο θρομβωτικό επεισόδιο, ιδίως όταν η δόση εφόδου είναι μεγάλη και συνυπάρχει ανεπάρκεια της 53

54 PC (ελάττωση της PC) (1). Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με την έναρξη της θεραπείας με ΑΒΚ μετεγχειρητικά. Από τα παραπάνω διαφαίνεται η αναγκαιότητα της εξατομίκευσης της δοσολογίας χορήγησής τους, αλλά και της εκπαίδευσης των ασθενών και της συμμόρφωσής τους σε ό,τι αφορά τις συνήθειές τους, τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο και τη συνεχή παρακολούθησή τους από τους κλινικούς ιατρούς, με σκοπό την αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών των ΑΒΚ και την αξιοποίηση της αποτελεσματικότητάς τους στην πρόληψη της ΘΕΝ (90). Η θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας των ΑΒΚ ανάλογα με την τιμή του INR και την ύπαρξη ή όχι ενεργού αιμορραγίας περιλαμβάνει τα εξής μέτρα: ελάττωση της δόσης ή παράλειψη αυτής, διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής, επανέναρξη της θεραπείας όταν το INR έχει επανέλθει εντός θεραπευτικών επιπέδων προσαρμόζοντας κατάλληλα τη δόση, χορήγηση βιταμίνης Κ, φρέσκου καταψυγμένου πλάσματος (FFP), προθρομβινικού συμπλέγματος, ακόμη και ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa. Ιδανική δόση έναρξης δεν υπάρχει για όλους τους ασθενείς. Σύμφωνα με τις οδηγίες του ΑCCP 2008 σε ό,τι αφορά τον τρόπο χορήγησης των ΑΒΚ, συνιστάται έναρξη με δόσεις μεταξύ 1 έως 5mg για τις πρώτες 1 έως 2 μέρες, στη συνέχεια σταδιακή αύξηση ή μείωση της δόσης σύμφωνα με το INR, και κλινική συνεκτίμηση των παραμέτρων του ασθενούς (ηπατική λειτουργία, διατροφικές συνήθειες, σύγχρονη χορήγηση φαρμάκων). Σχετικά με το κόστος της θεραπείας των από του στόματος χορηγούμενων ΑΒΚ, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι αν και το κόστος αγοράς της βαρφαρίνης είναι χαμηλότερο από αυτό των παρεντερικώς χορηγούμενων αντιπηκτικών, το συνολικό κόστος της εξάμηνης θεραπευτικής χορήγησής τους είναι υψηλότερο. Έτσι το αρχικό οικονομικό όφελος αγοράς των ΑΒΚ μπορεί να «ακυρωθεί» από έναν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΝ και ένα υψηλότερο εξάμηνο κόστος θεραπείας (90). Συμπερασματικά η προφυλακτική αγωγή με ΑΒΚ παραμένει σταθερή επιλογή για πολλές ορθοπαιδικές επεμβάσεις. Η αποτελεσματικότητά τους δεν μπορεί να αμφισβητηθεί, αλλά ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγικών επιπλοκών, η αναγκαιότητα συνεχούς εργαστηριακού ελέγχου, οι απρόβλεπτες και ποικίλες αλληλεπιδράσεις τους, και η αδυναμία συμμόρφωσης των ασθενών στις οδηγίες των κλινικών γιατρών για την επίτευξη τιμών του INR εντός των θεραπευτικών ορίων, καθιστούν τη χρήση τους προβληματική (81). Επιπλέον μελέτες έχουν δείξει ότι δεν είναι τόσο 54

55 αποτελεσματικά στη μείωση του κινδύνου ΕΒΦΘ όσο τα αντιπηκτικά που χορηγούνται παρεντερικώς. Τελικά οι ΑΒΚ παρότι είναι από του στόματος χορηγούμενα αντιπηκτικα, είναι λιγότερο βολικα από τα παρεντερικώς χορηγούμενα (90) Μη κλασματοποιημένη (κλασική) ηπαρίνη Η κλασική ηπαρίνη είναι ένας όξινος πολυσακχαρίτης και ειδικότερα μια γλυκοζαμινογλυκάνη που εξάγεται κυρίως από εντερικό βλεννογόνο χοίρου. Αποτελείται από επαναλαμβανόμενες μονάδες δισακχαριτών αλλά και πεντασακχαριτών, γεγονός που προσδίδει μεγάλη ετερογένεια στο μόριό της. Έτσι, είναι γνωστή και ως μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (UH-unfractionated heparin), σε αντίθεση με τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους που προέρχονται από την κλασματοποίηση της. Οι ιδιότητες της ηπαρίνης διακρίνονται σε αυτές που σχετίζονται και σε αυτές που δε σχετίζονται με την αιμόσταση (1). Η κλασική ηπαρίνη έχει αντιθρομβωτική δράση η οποία οφείλεται στη σύνδεση της με την αντιθρομβίνη (ΑΤ), δια μέσου της οποίας επιτυγχάνει την αδρανοποίηση της θρομβίνης (IΙa) και του παράγοντα Χa (1). Η πεντασακχαριδική αλληλουχία της UH δεσμευόμενη από την ΑΤ, επιταχύνει την αναστολή των παραγόντων IIa και Xa κατά 1000 φορές. Κάθε πεντασακχαρίτης αναστέλλει τη δράση του παράγοντα Χa απλά δεσμευόμενος με την ΑΤ (η ηπαρίνη αντιδρά έμμεσα με τον Χa), ενώ για την αδρανοποίηση της θρομβίνης απαιτείται σύνδεση της ηπαρίνης με τη θρομβίνη και την ΑΤ σε τριμερές σύμπλεγμα (91)(Σχήμα 10). Επιπλέον το σύμπλεγμα ηπαρίνης/ατ αδρανοποιεί και τους παράγοντες XIIa, XIa, IXa, οι οποίοι είναι λιγότερο ευαίσθητοι στη δράση του συγκριτικά με τους IΙa και Χa. Στην αντιθρομβωτική δράση της UH περιλαμβάνεται και η δυνατότητα επαγωγής της έκκρισης του TFPI (tissue factor pathway inhibitor, αναστολέας της εξωγενούς οδού) από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, που έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της προπηκτικής δραστικότητας του συμπλέγματος TF/FVIIa (1). 55

56 Σχήμα 10. Η δράση της κλασικής ηπαρίνης: ενισχύει εξίσου την αντι-xa και την αντι-iia δράση της αντιθρομβίνης (Becker D, Anesth Prog.2013 Summer; 60(2): 72 80). Οι ιδιότητες της κλασικής ηπαρίνης που δε σχετίζονται με την αιμόσταση περιλαμβάνουν: α. την ικανότητα σύνδεσής της με τον παράγοντα vοn Willebrand και τα αιμοπετάλια μέσω πολύπλοκου μηχανισμού και αναστολής της λειτουργικότητας αυτών, β. τη σύνδεση της με τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα, γ. τη δυνατότητα αύξησης της αγγειακής διαπερατότητας, δ. την αναστολή του πολλαπλασιασμού των λείων μυϊκών ινών των αγγείων, αλλά και ε. την επίδραση της στην ανάπτυξη των οστεοβλαστών (αναστολή) και οστεοκλαστών (επαγωγή) (1). To μόριο της κλασικής ηπαρίνης είναι ετερογενές, με μοριακό βάρος από 5 έως 57 KDa και με ημιπερίοδο ζωής από 60 έως 90 λεπτά. Δε διαπερνά τον πλακούντα, μεταβολίζεται στο ήπαρ, και από τα προϊόντα αποδομής ένα μέρος αποβάλλεται από τα ούρα, ενώ το μεγαλύτερο μέρος αποδομείται από τα μακροφάγα του ήπατος (1). Στην κυκλοφορία συνδέεται με διάφορες πρωτεΐνες του πλάσματος, με αποτέλεσμα η βιοδιαθεσιμότητά της και η ανταπόκριση των ασθενών σε αυτή να είναι μη προβλέψιμες. Οι προτιμώμενοι τρόποι χορήγησης της κλασικής ηπαρίνης είναι η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση (νατριούχος ηπαρίνη) ή υποδόρια (ασβεστιούχος ηπαρίνη). Η ασβεστιούχος ηπαρίνη έχει αποσυρθεί από την κυκλοφορία. Η δράση της μετά την ενδοφλέβια χορήγηση είναι άμεση, ενώ σε υποδόρια η μέγιστη διάρκεια δράσης συμβαίνει 3 ώρες μετά, και διαρκεί 12 ώρες. Η συνεχής IV χορήγηση εμφανίζει καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα σε σχέση με την υποδόρια (89). Οι ενδείξεις χορήγησής της είναι θεραπευτικές και προφυλακτικές. Η θεραπευτική της χρήση ενδείκνυται σε ΕΒΦΘ, ΠΕ, οξεία περιφερική αρτηριακή απόφραξη, σε μερικές περιπτώσεις διάχυτης ενδοαγγειακής πήξης, σε ασταθή 56

57 στηθάγχη, και σε μη θρομβολυμένο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου (89). Αν και η UH είναι διαθέσιμη από το 1930, μελέτες το 1970 απέδειξαν ότι με τη χρήση της μπορεί να προληφθεί η ΘΕΝ και η θανατηφόρος ΠΕ στους ασθενείς που υποβάλλονταν σε χειρουργικές επεμβάσεις (90). Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη ως μέθοδος προφύλαξης έναντι της ΘΕΝ χρησιμοποιήθηκε ευρέως στο Ηνωμένο Βασίλειο και μελετήθηκε για πολλά χρόνια. Είναι αποτελεσματική στην πρόληψη της ΕΒΦΘ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επεμβάσεις μέτριου αλλά και υψηλού κινδύνου για την εκδήλωση της. Από μελέτες βρέθηκε ότι η χορήγησή της σε χειρουργικούς ασθενείς μείωσε τον κίνδυνο ΕΒΦΘ κατά 64%. Στις ίδιες μελέτες τα επεισόδια πνευμονικής εμβολής και θανατηφόρας πνευμονικής εμβολής μειώθηκαν επίσης (24). Από το 1970 έως το 1980 πλήθος τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών εξέτασαν την αποτελεσματικότητά της ως μέτρο θρομβοπροφύλαξης συγκριτικά με τη μη λήψη θρομβοπροφύλαξης (57). Μια πιο πρόσφατη μελέτη ανασκόπησης (60) εξέτασε 57 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 7000 περίπου ασθενείς (χειρουργικοί και μη χειρουργικοί). Από αυτές, οι 12 αφορούσαν ορθοπαιδικούς ασθενείς με ΟΑΙ και κατάγματα ισχίου. Τα αποτελέσματα από τη χρήση της κλασικής ηπαρίνης ανέδειξαν μείωση του σχετικού κινδύνου της ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ κατά 58%, και της ΠΕ κατά 31%, ενώ η επίδρασή της στη συνολική θνητότητα ήταν μικρή ή μηδαμινή. Επίσης παρατηρήθηκε μια τάση αύξησης του αιμορραγικού κινδύνου. Συμπερασματικά σύμφωνα με τις μελέτες αυτές, η προφυλακτική χορήγηση της UH θα μπορούσε να οδηγήσει σε 13 λιγότερα θρομβοεμβολικά επεισόδια και σε 4 περισσότερα αιμορραγικά επεισόδια ανά 1000 ασθενείς. Καταστάσεις όπου αντενδείκνυται η χημειοπροφύλαξη με ηπαρίνη είναι: η υπέρταση, το ανεύρυσμα, το ιστορικό πεπτικού έλκους, οι οισοφαγικοί κιρσοί, η θρομβοπενία, η αιμορραγική διάθεση, η ενδοκαρδίτιδα, η πλευρίτιδα, η υπερευαισθησία στην ηπαρίνη, και η περιοχική αναισθησία (24). Μια από τις σημαντικότερες επιπλοκές της είναι η αυξημένη αιμορραγική διάθεση μετεγχειρητικά (24), η οποία μπορεί να αναστραφεί ταχέως με τη χορήγηση θειικής πρωταμίνης (ειδικό αντίδοτο) (89). Άλλες επιπλοκές της είναι η οστεοπόρωση (εξαιτίας της επίδρασής της στην ανάπτυξη οστεοβλαστών και οστεοκλαστών), η θρομβοπενία (HIT), η αύξηση των τρανσαμινασών, η κροταφική αλλωπεκία, οι αλλεργικές αντιδράσεις (1, 92). Η θρομβοπενία από ηπαρίνη (HIT), συμβαίνει σε ποσοστό 0,3% των ασθενών στους οποίους χορηγείται προφυλακτικά ηπαρίνη από εντερικό βλεννογόνο χοίρου (92). 57

58 Για τον εργαστηριακό έλεγχο της αντιπηκτικής αγωγής με κλασική ηπαρίνη, ως δοκιμασία επιλογής θεωρείται ο ενεργοποιημένος χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (activated partial thromboplastin time aptt). H έκφραση του αποτελέσματος δίνεται σε εύρος φυσιολογικών τιμών με στόχο να είναι φορές η τιμή του μάρτυρα (1). Η συνιστώμενη προφυλακτική δόση χορήγησης για την UH είναι 5000u σε 8ωρη ή 12ωρη έγχυση. Μια μεταανάλυση στην οποία συμμετείχαν χειρουργικοί ασθενείς ανέδειξε ότι η 8ωρη χορήγηση της συγκριτικά με τη 12ωρη είναι πιο αποτελεσματική, χωρίς παράλληλα να αυξάνει τον αιμορραγικό κίνδυνο (24) Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους Οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ΗΧΜΒ) (Low Molecular Weight Heparin-LMWH) προέρχονται από την κλασματοποίηση της κλασικής ηπαρίνης. Παρασκευάζονται με ενζυμικό, χημικό ή φυσικό αποπολυμερισμό, ενώ παραμένουν και αυτές μια μεγάλη ετερογενής ομάδα, έτσι ώστε κάθε ΗΧΜΒ θα πρέπει κλινικά να αντιμετωπίζεται διαφορετικά. Το μοριακό τους βάρος κυμαίνεται από 3,6-6,7 kda (1). Oι ΗΧΜΒ δεσμεύουν και επιταχύνουν τη δράση της ΑΤ III, ενισχύοντας την αναστολή των παραγόντων πήξης Xa και IIa (81). Εξαιτίας του μικρού μήκους των LMWH συγκριτικά με την κλασική ηπαρίνη, η θρομβίνη δεν έχει τη δυνατότητα να μετακινηθεί κατά μήκος της αλυσίδας τους και επομένως δεν μπορεί να συναντήσει και να συνδεθεί με την αντιθρομβίνη (ΑΤ). Έτσι οι LMWH έχουν ως κύρια την αντι-χa δράση και ως δευτερεύουσα την αντιθρομβινική δράση (αντι-iia), σε αντίθεση με την κλασική ηπαρίνη που αναστέλλει εξίσου τις δράσεις των Χa και IIa (1) (Σχήμα 11)(91). Η αναλογία της αντι-χa/αντι-iia δράσης διαφέρει μεταξύ των διαθέσιμων LMWH και θεωρείται ότι σχετίζεται με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους. Όσο μεγαλύτερη είναι η αντι-χa δράση τους τόσο μεγαλύτερη η αποτελεσματικότητά τους. Η αναλογία αντι-χa/αντι-ιιa της δράσης των LMWH κυμαίνεται μεταξύ 2:1 έως 4:1, ενώ στην περίπτωση της κλασσικής ηπαρίνης είναι 1:1. Τα δεδομένα αυτά ίσως αποτελούν ένδειξη ότι η αντιθρομβωτική δράση των LMWH είναι υψηλότερη συγκριτικά με αυτή της UH χωρίς να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας (90). Επιπλέον στις αντιπηκτικές ιδιότητες των LMWH περιλαμβάνεται και η απελευθέρωση του αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (ΤFPI) (1). 58

59 Οι κύριες ενδείξεις χορήγησής των ΗΧΜΒ είναι η πρόληψη των φλεβικών θρομβώσεων και γενικά των θρομβοεμβολικών επιπλοκών. Επίσης ενδείκνυται η χρήση τους στην πρόληψη δημιουργίας πηγμάτων στην εξωσωματική κυκλοφορία κατά την αιμοκάθαρση, αλλά και στην αντιμετώπιση της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού (non Q) εμφράγματος του μυοκαρδίου (89). Η αποτελεσματικότητα των ΗΧΜΒ στην πρόληψη της θρομβοεμβολικής νόσου συγκριτικά με τη μη λήψη θρομβοπροφύλαξης, μελετάται ήδη από τα μέσα της δεκαετίας του 1980 μέχρι σήμερα. Σειρά μελετών κατά τη δεκαετία του 1990 απέδειξαν την κλινική αξία τους στην ελάττωση του κινδύνου της ΘΕΝ (90)(Πίνακας 6). Σχήμα 11. Η δράση των LMWH: ενισχύουν περισσότερο την αντι-χa δράση σε σχέση με την αντι-ιιa δράση της αντιθρομβίνης (Becker D, Anesth Prog.2013 Summer; 60(2): 72 80). Πίνακας 6. Η συχνότητα της ΕΒΦΘ μετά από προφυλακτική αγωγή με ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ασπιρίνη), ΗΧΜΒ, και βαρφαρίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε ΟΑΙ, ΟΑΓ (90). Αντενδείξεις στη χορήγηση των ΗΧΜΒ αποτελούν: οι σοβαρές διαταραχές πηκτικότητας με εξαίρεση τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, το ιστορικό εγκεφαλικής αιμορραγίας, η ενεργή εγκεφαλική αιμορραγία, η μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, το 59

60 ενεργό πεπτικό έλκος. Επιπλέον η χορήγησή τους θα πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, σε προηγηθείσα θρομβοπενία από την ίδια ή άλλη ηπαρίνη, σε περιπτώσεις βλαβών που κινδυνεύουν να αιμορραγήσουν, αλλά και σε πρόσφατη εγχείρηση στον εγκέφαλο ή το νωτιαίο μυελό (89). Επίσης αντενδείκνυνται σε ασθενείς που φέρουν μόνιμο καθετήρα σπονδυλικής στήλης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση των LMWH είναι: η αιμορραγία, ιδιαίτερα αν συνυπάρχουν και άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες (αυξάνει ο κίνδυνος σε ταυτόχρονη χορήγηση ασπιρίνης, ΜΣΑΦ, τικλοδιπίνης, αντιπηκτικών από του στόματος), το επίμονο αιμάτωμα του χειρουργικού τραύματος, η πάρεση του ισχιακού νεύρου μετεγχειρητικά λόγω του αιματώματος, η θρομβοπενία, η οστεοπόρωση, η νέκρωση του δέρματος, οι αλλεργικές εκδηλώσεις, η αύξηση των τρανσαμινασών (81,89). Συνήθως δεν απαιτείται έλεγχος της αποτελεσματικότητας τους. Ο εργαστηριακός έλεγχος γίνεται με μέτρηση της αντι-xa δραστικότητας και είναι απαραίτητος μόνο στις εξής περιπτώσεις: σε νεφρική ανεπάρκεια, στην εγκυμοσύνη, στα παιδιά, σε ασθενείς με σωματικό βάρος >90 Kg και <50 Kg, καθώς και σε περιπτώσεις που η διάρκεια θεραπείας είναι >5 ημερών (23). Για τις ΗΧΜΒ δεν υπάρχει αντίδοτο. Σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών χορηγούνται θειική πρωταμίνη και ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa. Οι ΗΧΜΒ μπορούν να χορηγηθούν μία ή δυο φορές ημερησίως με υποδόρια έγχυση, και αυτές που κυκλοφορούν σήμερα στην Ελλάδα είναι: η δαλτεπαρίνη νατριούχος (Fragmin), η ενοξαπαρίνη νατριούχος (Clexane), η ναδροπαρίνη ασβεστούχος (Fraxiparine), η τινζαπαρίνη νατριούχος (Innohep) και η βεμιπαρίνη νατριούχος (Ivor). Οι ΗΧΜΒ δε θα πρέπει να χορηγούνται σε διάστημα <4h από την έξοδο του επισκληρίδιου καθετήρα. Εξαιτίας της γρήγορης έναρξης δράσης τους, η έναρξη της χορήγησής τους θα πρέπει να γίνεται μετά το πέρας 12h από τη διενέργεια νευροαξονικής αναισθησίας, με σκοπό την αποφυγή επισκληρίδιου αιματώματος και νευρολογικών επιπλοκών (81). Τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα χορήγησής τους αναγράφονται στον πίνακα 7 (26). 60

61 Πίνακας 7. Συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα των ΗΧΜΒ που κυκλοφορούν στην Ελληνική αγορά. Συγκριτικά με την κλασική ηπαρίνη, οι ΗΧΜΒ συνδέονται λιγότερο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και το αγγειακό ενδοθήλιο, με αποτέλεσμα να έχουν καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα σε υποδόρια χορήγηση, πιο προβλέψιμη απάντηση, μακρύτερο χρόνο ημίσειας ζωής, δεν απαιτούν εργαστηριακή παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης, ενώ σχετίζονται με λιγότερα επεισόδια θρομβοπενίας από ηπαρίνη (HIT) (81,90). Επιπλέον οι ΗΧΜΒ έχουν μικρότερη επίδραση στην αιμοπεταλιακή δραστηριότητα σε σχέση με την UH και θα αναμενόταν να επηρεάζουν λιγότερο την αιμόσταση και την αιμορραγία (93). Οι ΗΧΜΒ έχουν μεγαλύτερο χρόνο δράσης, και μια ή δύο ημερήσιες δόσεις είναι αποτελεσματικές στην πρόληψη της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (94,95). Παλαιότερες μετααναλύσεις από συγκριτικές μελέτες των ΗΧΜΒ και των κλασσικών ηπαρινών κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι ΗΧΜΒ μπορούν να μειώσουν ακόμα περισσότερο 61

62 τον κίνδυνο της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης ενώ παράλληλα διαπίστωσαν ότι και τα ποσοστά της πνευμονικής εμβολής μπορούν να μειωθούν σημαντικά, εξίσου σε χειρουργικά αλλά και ορθοπαιδικά περιστατικά (96-99). Σε ό,τι αφορά τη μετεγχειρητική αιμορραγία, φάνηκε από μελέτες ότι δεν αποτελεί ιδιαίτερο προβληματισμό μιας και η χρήση των ΗΧΜΒ δεν εμφάνισε υψηλότερα ποσοστά σε σχέση με την κλασική ηπαρίνη (97,99,100). Ωστόσο πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση προς την ίδια κατεύθυνση, στην οποία συμμετείχαν > ασθενείς (χειρουργικοί και μη χειρουργικοί), περιέλαβε 64 μελέτες στις οποίες ασθενείς είχαν υποβληθεί σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις (αρθροπλαστικές, χειρουργική ισχίου). Τα αποτελέσματα ανέδειξαν υπεροχή των LMWH στην ελάττωση του σχετικού κινδύνου της πρώιμης ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ συγκριτικά με την UH, και η αποτελεσματικότητά τους ήταν παρόμοια σε όλες τις κατηγορίες των ορθοπαιδικών ασθενών. Η τάση ελάττωσης του κινδύνου της ΠΕ από τη χρήση των LMWH φάνηκε μόνο στους ασθενείς με ΟΑΙ, ενώ τα συνολικά αποτελέσματα απέτυχαν να αποδείξουν ή να αποκλείσουν την ευεργετική επίδρασή τους στην πρόληψη της ΠΕ. Επιπλέον παρατηρήθηκε μια τάση ελάττωσης του κινδύνου μαζικής αιμορραγίας στους ασθενείς με ΟΑΙ υπό αγωγή με ΗΧΜΒ, αλλά όχι σε όλες τις μελέτες. Συμπερασματικά, φάνηκε ότι η προφυλακτική αγωγή με ΗΧΜΒ μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΝ σε μεγαλύτερο ποσοστό από ότι η αγωγή με UH χωρίς παράλληλα να αυξάνει περισσότερο τον μετεγχειρητικό αιμορραγικό κίνδυνο (57). Διάφορες τυχαιοποιημένες μελέτες εξέτασαν τη σύγκριση της αποτελεσματικότητας των ΗΧΜΒ και των ΑΒΚ σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ορθοπαιδικές επεμβάσεις ΟΑΙ και ΟΑΓ (57). Οι μελέτες αυτές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η αγωγή με ΗΧΜΒ είναι πιο αποτελεσματική από αυτή με ΑΒΚ στη μείωση των επεισοδίων ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ μετεγχειρητικά, ενώ τα συγκριτικά αποτελέσματα σχετικά με τα ποσοστά εμφάνισης επεισοδίων ΠΕ και αιμορραγικών επιπλοκών ήταν ασαφή. Άλλη μεγάλη μελέτη (101) με μέτριας ποιότητας αποτελέσματα που εξέτασε τη χρήση παρατεταμένης διάρκειας προφύλαξης με ΗΧΜΒ συγκριτικά με τη χορήγηση ΑΒΚ σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε επεμβάσεις ΟΑΙ ανέδειξε ότι: κατά τη θρομβοπροφύλαξη με ΑΒΚ, ο κίνδυνος σοβαρών αιμορραγικών επιπλοκών είναι μεγαλύτερος σε σχέση με αυτόν από τη χορήγηση ΗΧΜΒ, χωρίς παράλληλα να εμφανίζεται κάποιο προβάδισμα στη μείωση των επεισοδίων ασυμπτωματικής ΕΒΦΘ. Επιπλέον από τα συγκριτικά αποτελέσματα μιας τυχαιοποιημένης πολυκεντρικής μελέτης (102) στην οποία συμμετείχαν 349 ασθενείς, φάνηκε ότι στην ομάδα ασθενών που ελάμβαναν warfarin τα θρομβοεμβολικά επεισόδια ήταν πιο συχνά (2,52 φορές) από αυτά της ομάδας που 62

63 ελάμβανε Εnoxaparin (ΗΧΜΒ), ενώ στα επεισόδια αιμορραγικών επιπλοκών δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά (παρότι ήταν λιγότερα στην πρώτη ομάδα). Συγκριτικές μελέτες της αποτελεσματικότητας των ΗΧΜΒ και της ασπιρίνης στην πρόληψη της ΘΕΝ κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι οι ΗΧΜΒ είναι πιο αποτελεσματικές (57). Τα μέλη του Αμερικανικού Κολλεγίου Πνευμονολόγων (ΑCCP 2012) (57) σε ό,τι αφορά τους ορθοπαιδικούς ασθενείς και την προφυλακτική χρήση ΗΧΜΒ κατέληξαν στα ακόλουθα συμπεράσματα: -H προφυλακτική χορήγηση ΗΧΜΒ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΙ και ΟΑΓ οδηγεί σε μείωση του κινδύνου ΕΒΦΘ σε ποσοστό περίπου 50%. Μάλιστα συμπέραναν ότι σε διάστημα τριών μηνών από το πέρας της χειρουργικής επέμβασης, για τους ασθενείς που λαμβάνουν εκτεταμένη θρομβοπροφύλαξη με ΗΧΜΒ, ο κίνδυνος της ΘΕΝ είναι τόσο μειωμένος που προσεγγίζει τα ίδια επίπεδα με εκείνα προ της επέμβασης αυτής. -Η αποτελεσματικότητα των ΗΧΜΒ στην ελάττωση του κινδύνου της ΠΕ, δεν έχει αποδειχθεί ούτε έχει αποκλειστεί. -Η επιβλαβής επίδραση της θρομβοπροφύλαξης με ΗΧΜΒ στην αύξηση των επεισοδίων μαζικής αιμορραγίας μετεγχειρητικά, επίσης δεν έχει αποδειχθεί ούτε έχει αποκλειστεί. -Για την πρόληψη της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΙ, ΟΑΓ, αλλά και σε χειρουργική αποκατάσταση κατάγματος ισχίου, ανεξάρτητα από την ταυτόχρονη εφαρμογή συσκευών IPCD ή το χρονικό διάστημα της θεραπείας, συστήνεται ότι η χορήγηση LMWH πρέπει να προτιμάται από τα άλλα διαθέσιμα φαρμακευτικά μέσα θρομβοπροφύλαξης. Επιπλέον για τους ασθενείς με ΟΑΙ, ΟΑΓ ή κάταγμα ισχίου, οι οποίοι πρόκειται λάβουν ΗΧΜΒ, συστήνεται η έναρξη της χορήγησής τους είτε προεγχειρητικά σε διάστημα μεγαλύτερο των 12 ωρών (και όχι μέσα στο τελευταίο 4ωρο) είτε μετεγχειρητικά πάλι μετά από διάστημα μεγαλύτερο των 12 ωρών (και όχι μέσα στο πρώτο 4ωρο) (57). Εν κατακλείδι οι ΗΧΜΒ παραμένουν εξαιρετική επιλογή στην κατεύθυνση της πρόληψης της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς, εξαιτίας του συνδυασμού της μεγάλης αποτελεσματικότητάς τους και του χαμηλού κινδύνου αιμορραγικών 63

64 επιπλοκών από τη χρήση τους (81,90,103). Μέχρι πρόσφατα αποτελούσαν το gold standard της αντιπηκτικής προφυλακτικής αγωγής (103). Η εκτεταμένης διάρκειας θρομβοπροφύλαξη με ΗΧΜΒ ελαττώνει τη συχνότητα της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς, ωστόσο η υποδόρια χορήγησή τους οδηγεί σε προβλήματα συμμόρφωσης (103,104,105) Συνθετικός πεντασακχαρίτης (Fondaparinux) Το Fondaparinux είναι ένας συνθετικός ολιγοσακχαρίτης δεύτερης γενιάς που δρά εκλεκτικά στον παράγοντα Xa μέσω της ΑΤ. Η εκλεκτική σύνδεση του Fondaparinux με την ΑΤ αυξάνει σε μεγάλο βαθμό τη συγγένειά της για τον παράγοντα Xa ενισχύοντας την ανασταλτική της δράση σε αυτόν. Η δομή του βασίζεται στην ελάχιστη πεντασακχαριδική αλληλουχία της κλασικής ηπαρίνης και των ΗΧΜΒ που δεσμεύει την ΑΤ. Το μικρό μήκος της αλυσίδας του δεν επιτρέπει την αδρανοποίηση της θρομβίνης, επιτυγχάνοντας ειδική αντι-xa δράση περίπου 700 U/mg (81)(Σχήμα 12). Σχήμα 12. Η δράση του Fondaparinux: ενισχύει αποκλειστικά την αντι-xa δράση της αντιθρομβίνης (Becker D, Anesth Prog.2013 Summer; 60(2): 72 80). Σε ό,τι αφορά τις φαρμακοκινητικές του ιδιότητες, ο συνθετικός πεντασακχαρίτης απορροφάται μετά από υποδόρια χορήγηση, φθάνει σε μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε 2-3 ώρες, έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (18 ώρες περίπου), γι αυτό και μπορεί να χορηγηθεί σε μία ημερήσια δόση, ενώ αποβάλλεται από τους νεφρούς (23). 64

65 Το Fondaparinux εγκρίθηκε από την Ευρωπαϊκή ένωση το 2005 ως φαρμακευτικό μέσο πρόληψης της ΘΕΝ μετά από μείζονες ορθοπαιδικές επεμβάσεις (105) και θεωρείται ότι η αποτελεσματικότητά του είναι εξαιρετική (81). Αν και παράγωγο της ηπαρίνης, λόγω του ότι είναι εκλεκτικός έμμεσος αναστολέας ενός μόνο παράγοντα πήξης (Xa), ο μηχανισμός δράσης του διαφέρει από τα άλλα ηπαρινοειδή: τη μη κλασματοποιημένη κλασική ηπαρίνη και τις ΗΧΜΒ (παράγωγά της ηπαρίνης) (Σχήμα 13). Παρουσιάζει λιγότερες αλληλεπιδράσεις με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και τα άλλα μόρια του πηκτικού μηχανισμού, αυξάνοντας την προβλεψιμότητα της αντιπηκτικής του δράσης συγκριτικά με την κλασική ηπαρίνη και τους ΑΒΚ (81,105). Επίσης έχει αποδειχθεί ασφαλής η χορήγησή του σε ασθενείς με θρομβοπενία από ηπαρίνη (ΗΙΤ) (81). Στις συνιστώμενες δόσεις δεν επηρεάζει σημαντικά τους χρόνους ΡΤ και aρττ, γι αυτό και οι δείκτες αυτοί δεν είναι κατάλληλοι να χρησιμοποιηθούν στα πλαίσια της παρακολούθησης της αγωγής του. Τα επίπεδα του μπορεί να μετρηθούν με τη μέτρηση της αντι-xa δραστικότητας, ωστόσο ο εργαστηριακός έλεγχος με σκοπό την παρακολούθηση της δράσης του και προσαρμογή της δόσης δεν είναι απαραίτητος (1). Η χρήση του περιορίζεται λόγω του τρόπου χορήγησής του (υποδόρια), μιας και δημιουργούνται προβλήματα συμμόρφωσης από τους ασθενείς (105). Επιπλέον επειδή απoβάλλεται από του νεφρούς, θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης (cc) < 50ml/min, ενώ αντενδείκνυται σε αυτούς με cc <30ml/min επειδή ενδέχεται να αυξήσει τις αιμορραγικές επιπλοκές. (81). Mε προσοχή θα πρέπει να χορηγείται και σε ασθενείς με αυξημένη αιμορραγική διάθεση, καθώς και σε αυτούς με Σ.Β <50Kg (81). Επίσης η ασφάλειά του στους ασθενείς που φέρουν μόνιμους επισκληρίδιους καθετήρες λαμβάνοντας μετεγχειρητική αναλγησία, δεν έχει ακόμη αποδειχθεί (23,25). Ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση του αποτελούν: η αιμορραγία από το χειρουργικό τραύμα ή από διάφορα όργανα, η αναιμία, η θρομβοπενία, η πορφύρα, οι διαταραχές των ηπατικών ενζύμων και σπανιότερα: oι πεπτικές διαταραχές, ο ίλιγγος, η ζάλη, η κεφαλαλγία, η υπόταση, τα εξανθήματα, ο κνησμός και άλλες αλλεργικές εκδηλώσεις (89). Το Fondaparinux δεν έχει αντίδοτο (105) και σε περιπτώσεις σοβαρής αιμορραγίας χορηγείται πλάσμα ή ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (26). 65

66 Σχήμα 13. Η δράση του Fondaparinux συγκριτικά με τα άλλα ηπαρινοειδή (μη κλασματοποιημένη κλασική ηπαρίνη και ΗΧΜΒ). (Becker D, Anesth Prog Summer; 60(2): 72 80). Από τα αποτελέσματα συγκριτικής μελέτης καταγμάτων ισχίου 3 ομάδων ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε προφυλακτικά Fondaparinux για 6-8 ημέρες, Fondaparinux για ημέρες, και placebo, δεν παρουσιάστηκε στατιστικά σημαντική διαφορά σε ό,τι αφορά την αποτελεσματικότητά τους στην πρόληψη των επεισοδίων ΠΕ. Επιπλέον από τη χρήση του Fondaparinux δεν αποδείχθηκε ούτε αποκλείστηκε τόσο η ευεργετική επίδρασή του στην πρόληψη της συμπτωματικής ΕΒΦΘ, όσο και η οποιαδήποτε επίδρασή του στο ποσοστό της συνολικής θνητότητας. Τα αιμορραγικά επεισόδια που αναφέρθηκαν στους ασθενείς που έλαβαν Fondaparinux σε συνδυασμό με τα παραπάνω αποτελέσματα κατέστησαν τη 66

67 χρήση του λιγότερο ελκυστική, μιας και το καθαρό οφέλος από τη χορήγησή του φάνηκε πολύ μικρό (106). Η πλειοψηφία των μελετών που αφορούν στην αποτελεσματικότητα του Fondaparinux στην πρόληψη της ΘΕΝ, είναι συγκριτικές με τις ΗΧΜΒ, λόγω της ομοιότητάς τους (81). Μια μεταανάλυση (107) 4 πολυκεντρικών τυχαιοποιημένων διπλών-τυφλών μελετών σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ, ΟΑΓ, και σε χειρουργική αποκατάσταση καταγμάτων ισχίου, ανέδειξε ότι όταν το Fondaparinux χορηγείται (25 mg υποδόρια 1 φορά/ημέρα) μετά την πάροδο τουλάχιστο 6ωρών από το ορθοπαιδικό χειρουργείο, μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης της ΘΕΝ μέχρι την 11 η ημέρα και σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικά με την ΗΧΜΒ Enoxaparin (υποδόρια 40mg 1 φορά/ημέρα ή 30mg 2 φορές/ημέρα). Σε ό,τι αφορούσε τη θανατηφόρα ΠΕ, δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στις 2 ομάδες των ασθενών. Ωστόσο παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική αύξηση των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν Fondaparinux. Τα ποσοστά θνητότητας ήταν χαμηλά και παρόμοια για τα δύο φαρμακευτικά σκευάσματα. Τα συμπεράσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από τα αποτελέσματα μιας άλλης προοπτικής τυχαιοποιημένης διπλής-τυφλής μελέτης (108) στην οποία συμμετείχαν 1049 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΓ. Και στη μελέτη αυτή παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μείωση των θρομβοεμβολικών επεισοδίων μέχρι την 11 η ημέρα κατά τη σύγκριση του Fondaparinux με το Enoxaparin, αναδεικνύοντας τη σαφή υπεροχή του πρώτου. Επιπλέον παρατηρήθηκε ότι στην ομάδα ασθενών που είχε χορηγηθεί Fondaparinux ήταν περισσότερες οι σοβαρές αιμορραγικές επιπλοκές. Μια μελέτη εξέτασε τη σχέση μεταξύ του αιμορραγικού κινδύνου και της χρονικής περιόδου έναρξης της αγωγής με Fondaparinux σε ορθοπαιδικούς ασθενείς. Διαπιστώθηκε ότι ο αιμορραγικός κίνδυνος ήταν σημαντικά υψηλότερος στους ασθενείς που έλαβαν την πρώτη δόση του πεντασακχαρίτη μέσα στο πρώτο 6ωρο από τη χειρουργική επέμβαση σε σχέση με αυτούς που την έλαβαν μετά από το πρώτο 6ωρο. Αυτή η επίδραση φάνηκε εντονότερα στους ασθενείς με Σ.Β < 50Κg, ηλικία >75 ετών, καθώς και σε αυτούς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (109). Παρά τις όποιες διαφωνίες μεταξύ των επιστημόνων, οι περισσότεροι συμφωνούν στην καταλληλότητα της έναρξης της αγωγής με Fondaparinux σε διάστημα >6-8 ωρών μετεγχειρητικά (81). Σύμφωνα με τις οδηγίες της ΑCCP 2008 (23), η συνιστώμενη δόση χορήγησης του Fondaparinux στη θρομβοπροφύλαξη των ορθοπαιδικών ασθενών 67

68 είναι 2,5 mg άπαξ ημερησίως σε υποδόρια έγχυση, ξεκινώντας 6-24 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση. Συμπερασματικά αν και το Fondaparinux είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό στην πρόληψη της ΘΕΝ, οι μετεγχειρητικές αιμορραγικές επιπλοκές από τη χρήση του μας προβληματίζουν (81) Νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά Οι περιορισμοί που αναφέρθησαν στη χορήγηση των ανωτέρω αντιπηκτικών είναι διαπιστωμένοι μετά από πλήθος μελετών και δημιουργούν προβλήματα στην κλινική πράξη. Όπως προειπώθηκε, οι ΑΒΚ μειονεκτούν λόγω της αργής έναρξης και παύσης της δράσης τους, του στενού θεραπευτικού εύρους τους, της ανάγκης για συχνή παρακολούθηση του INR, των αλληλεπιδράσεων με τροφές και φάρμακα, και της γενετικής ποικιλομορφίας στο μεταβολισμό τους. Η κλασική ηπαρίνη μειονεκτεί λόγω της παρεντερικής χορήγησης, της ποικίλης βιοδιαθεσιμότητας, της απρόβλεπτης αντιπηκτικής δράσης, και λόγω των επιπλοκών της: HIT, οστεοπόρωση, αιμορραγία. Οι ΗΧΜΒ μειονεκτούν λόγω της παρεντερικής χορήγησής τους, αλλά και των επιπλοκών τους: HIT, οστεοπόρωση, κίνδυνος αιμορραγίας ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Τέλος το Fondaparinux μειονεκτεί λόγω της υποδόριας χορήγησής του και των αιμορραγικών μετεγχειρητικών επιπλοκών του (23,25,57). Οι περιορισμοί αυτοί οδήγησαν στην εντατικοποίηση των ερευνών στην κατεύθυνση εύρεσης νέων αντιπηκτικών παραγόντων που να μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα, να έχουν προβλέψιμη φαρμακοκινητική δράση και επομένως αντιπηκτικό αποτέλεσμα, χωρίς να απαιτούν προσαρμογή της δόσης τους και τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση. Καρποί των ερευνών αυτών είναι τα νεώτερα από του στόματος αντιπηκτικά: ο άμεσος αναστολέας της θρομβίνης (ΙΙa) (Dabigatran), και οι άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Χa (Rivaroxaban και Apixaban). Oι ενδείξεις χορήγησής τους φαίνονται στον πίνακα 8 (110). Oι διαφορές τους σε σχέση με τα παλαιότερα αντιπηκτικά συνοψίζονται στα εξής: είναι εξ ολοκλήρου συνθετικά, χωρίς συστατικά ζωικής προέλευσης και δρούν αναστέλλοντας άμεσα έναν μόνο παράγοντα πήξης με αποτέλεσμα περισσότερο προβλέψιμες δράσεις. Οι πιο σημαντικές ιδιότητές τους αναγράφονται στον πίνακα 9 (110). 68

69 Πίνακας 8. Οι ενδείξεις χορήγησης των νεώτερων αντιπηκτικών. Πίνακας 9. Οι πιο σημαντικές ιδιότητες των νεώτερων αντιπηκτικών. Οι γενικότεροι κανόνες που ισχύουν για τους αντιπηκτικούς αυτούς παράγοντες είναι: α. η χρήση τους πρέπει να περιορίζεται αυστηρά στις εγκεκριμένες ενδείξεις, β. οι τυχόν αλληλεπιδράσεις τους με άλλα φάρμακα πρέπει να ελέγχονται με ιδιαίτερη προσοχή πριν από την έναρξη της αγωγής, γ. η παρακολούθηση του αντιπηκτικού τους αποτελέσματος δεν είναι αναγκαία λόγω της προβλέψιμης δράσης τους, δ. οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς από τους κλινικούς ιατρούς για την εκτίμηση: i) του βαθμού συμμόρφωσης των ασθενών στη χρήση τους, ii) της νεφρικής λειτουργίας, αλλά και iii) του κινδύνου αιμορραγίας τους, και ε. η συμβολή της συμμόρφωσης των ασθενών στη χρήση τους είναι σημαντική για την επίτευξη 69

70 του βέλτιστου και ασφαλέστερου αποτελέσματος (επιθυμητό αντιπηκτικό αποτέλεσμα με τις λιγότερες δυνατές επιπλοκές) (Πίνακας 10)(110). Οι κατευθυντήριες οδηγίες τoυ ACCP 2012 περιλαμβάνουν συστάσεις σχετικά με τη χρήση των νεώτερων αντιπηκτικών: Dabigatran Rivaroxaban και Apixaban, στην πρόληψη της ΘΕΝ ορθοπαιδικών ασθενών μετά από ΟΑΙ και ΟΑΓ (57). Μέχρι σήμερα η κλινική εμπειρία με αυτούς τους παράγοντες είναι σχετικά περιορισμένη, ιδίως για το Apixaban και χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να καθορίσουν τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια στη χορήγησή τους, να πιστοποιήσουν τις ανεπιθύμητες δράσεις τους αλλά και τους παράγοντες που απαιτούνται για την αναστροφή αυτών των δράσεων (105). Πίνακας 10. Σημαντικοί γενικοί κανόνες για τη χρήση των νεώτερων αντιπηκτικών. 70

71 2-2-6 Α. Dabigatran Etexilate (Pradaxa) Το Dabigatran είναι ένας καινούριος από του στόματος εκλεκτικός άμεσος αναστολέας της θρομβίνης (57,111). Το Μάρτιο του 2008 εγκρίθηκε από τον Ε.Μe.A (Εuropean Medicines Agency) η χορήγηση του φαρμάκου ως μέσο θρομβοπροφύλαξης στις ορθοπαιδικές επεμβάσεις ΟΑΙ και ΟΑΓ, και κυκλοφορεί στην Ελλάδα από τον Ιούνιο του 2008 (26). Το 2010 εγκρίθηκε από τον FDA (Food and Drug Administration) η χορήγησή του σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για την πρόληψη του εμφράγματος (57,111). Το Dabigatran ως εκλεκτικός άμεσος αναστολέας της θρομβίνης (IIa), δεν απαιτεί συμπαράγοντα για τη δράση του (112)(Σχήμα 14). Το γεγονός αυτό τον διαφοροποιεί από τους έμμεσους αναστολείς των παραγόντων πήξης (ηπαρίνη και τα παραγωγά της) που πρέπει να σχηματίσουν ένα σύμπλεγμα με την αντιθρομβίνη του πλάσματος ώστε να επιταχύνουν την ανασταλτική της δράση εναντίον των παραγόντων Xa ή και IIa. (113). Σε αντίθεση με τα ηπαρινοειδή που αναστέλλουν μόνο την ελεύθερη θρομβίνη, το Dabigatran αναστέλλει τόσο την ελεύθερη όσο και τη συνδεδεμένη με το θρόμβο θρομβίνη (112). Αυτό συμβαίνει γιατί ενώ η συνδεδεμένη θρομβίνη είναι σχετικώς προστατευμένη από τη δράση της αντιθρομβίνης και επομένως από τα ηπαρινοειδή, είναι εύκολα προσβάσιμη στους άμεσους αναστολείς της (114). Επιπλέον το Dabigatran εμποδίζει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων που επάγεται από τη θρομβίνη, αλλά όχι αυτή που επάγεται από το αραχιδονικό οξύ, το κολλαγόνο και τη διφωσφορική αδενοσίνη (115). Το Dabigatran είναι ένα μικρό συνθετικό μόριο 471,5 d που εξαιτίας της υψηλής πολικότητας αλλά και της λιποφοβικότητάς του δεν μπορεί να απορροφηθεί από το έντερο. Χρειάστηκε λοιπόν η σύνθεση ενός απορροφήσιμου προφαρμάκου του Dabigatran Etexilate που χορηγείται από το στόμα με τη μορφή κάψουλας. Κάθε κάψουλα περιέχει ποικιλία μικρών σφαιριδίων καθένα από τα οποία έχει σαν πυρήνα το ταρταρικό οξύ και περίβλημα το φάρμακο. Με τον τρόπο αυτό δημιουργείται ένα όξινο μικροπεριβάλλον που διευκολύνει την απορρόφησή του στο γαστρεντερικό σωλήνα (112). Κατά την απορρόφησή του, αυτό το εστεροποιημένο λιπόφιλο προφάρμακο υδρολύεται από εστεράσες και μετασχηματίζεται γρήγορα στην ενεργή χημική ένωση Dabigatran (116). Η μέγιστη συγκέντρωση του Dabigatran στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγησή του, αλλά μπορεί να καθυστερήσει λόγω της ταυτόχρονης λήψης φαγητού (111,112), ενώ ελαττώνεται πάνω από το 70% αυτής μετά από 4-6 ώρες από την κατάποσή του. Έχει ταχεία έναρξη δράσης, και χρόνο ημίσειας ζωής που κυμαίνεται από ώρες. Η 71

72 συγκέντρωση του στο πλάσμα είναι δοσοεξαρτώμενη και απαιτείται διάστημα 2-3 ημερών για να αποκτήσει σταθερά επίπεδα ( ). Το Dabigatran Etexilate δε μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 ή τις οξειδορεδουκτάσες, ενώ αποτελεί υπόστρωμα της κυτταρικής P-γλυκοπρωτεΐνες (P-gp) (112,120). Η βιοδιαθεσιμότητά του είναι χαμηλή, έχει διαπιστωθεί πως είναι καλύτερη σε χαμηλό ph και υπολογίζεται ότι είναι περίπου 3-7% όταν η κάψουλα καταποθεί άθικτη (119). Το 35% του Dabigatran είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ανεξάρτητα από τη συγκέντρωσή του ( ). Σχήμα 14. Η δράση του Dabigatran. (Michael Ganetsky. Journal of Medical Toxicology. December 2011, Volume 7,Issue 4, pp ). Η απορρόφηση του Dabigatran Etexilate απαιτεί όξινο μικροπεριβάλλον. Αλλαγές στο ph του στομάχου επηρεάζουν την απορρόφησή του. Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (πραζόλες) που δίδονται ως θεραπεία καταστολής της γαστρικής οξύτητας και έχουν σαν αποτέλεσμα την αύξηση του ph του στομάχου, επηρεάζουν 72

73 δυσμενώς την απορρόφησή του, ελαττώνουν τη διαλυτότητα και τη βιοδιαθεσιμότητά του, και προκαλούν μικρές μεταβολές στη μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου χωρίς όμως κλινική σημασία (118). Επίσης αλλαγές στο ph του στομάχου μπορεί να προκαλέσουν διάφορες τροφές και το μετεγχειρητικό περιβάλλον. Έχει παρατηρηθεί ότι με την πρόσληψη λιπαρού γεύματος υψηλής θερμιδικής αξίας παρατείνεται ο χρόνος που χρειάζεται για να αποκτήσει το φάρμακο τη μέγιστη συγκέντρωσή του (Cmax) στο πλάσμα (αντί για 2 ώρες απαιτούνται 4) χωρίς όμως να επηρεάζεται η τιμή της Cmax και η συνολική έκθεση του ατόμου στο φάρμακο (121). Επιπλέον διαπιστώθηκε ότι η απορρόφηση του Dabigatran Etexilate επηρεαζόταν και από τη χρονική στιγμή της χορήγησης της πρώτης δόσης. Σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ υπολογίστηκε πως η απορρόφηση του φαρμάκου ήταν μικρότερη όταν η πρώτη δόση χορηγούταν 4-8 ώρες μετά την επέμβαση συγκριτικά με εκείνη κατά την οποία η πρώτη δόση χορήγησης ήταν 2-10 μέρες μετά την επέμβαση (122). Φάρμακα που αναστέλλουν ή ενισχύουν τη δράση της κυτταρικής P-γλυκοπρωτεΐνες (P-gp) για την οποία όπως αναφέρθηκε το Dabigatran αποτελεί υπόστρωμα, μπορούν να επηρεάσουν με τη σειρά τους την απορρόφηση του φαρμάκου (123). Παράδειγμα επαγωγέα της P-gp, αποτελεί η ριφαμπικίνη η οποία ελαττώνει τη Cmax του Dabigatran στο 67%, με αποτέλεσμα την ελάττωση της αντιπηκτικής του δράσης σε περίπτωση συγχορήγησής τους (111,112,120). Αντίθετα, οι αναστολείς της P-gp αυξάνουν την αντιπηκτική δράση του Dabigatran. Παράδειγματα τέτοιων αναστολέων αποτελούν η αμιωδαρόνη, η βεραπραμίλη, η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη (112,120). Οι δύο πρώτες προκαλούν μέτρια αύξηση της αντιπηκτικής δράσης του Dabigatran που όμως μπορεί να γίνει σημαντική σε περίπτωση μεγάλης ηλικίας του ατόμου και σε νεφρική ανεπάρκεια. Οι δύο τελευταίες προκαλούν πολύ μεγάλη αύξηση στην αντιπηκτική δράση του Dabigatran και ο κίνδυνος σοβαρών αιμορραγικών επιπλοκών είναι πολύ μεγάλος, με αποτέλεσμα να αντενδείκνυται η συγχορήγησή τους (124). Εξαιτίας του ότι το Dabigatran Etexilate δε μεταβολίζεται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450, σε περίπτωση συγχορήγησής του με ατροβαστατίνη ή δικλοφενάκη (υποστρώματα για τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450) δεν παρατηρούνται κλινικά σημαντικές αλλαγές στην αποτελεσματικότητα του (125,126). Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία το 80% του Dabigatran αποβάλλεται από τους νεφρούς κατά την ούρηση (110). Ωστόσο σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια λόγω της ελαττωμένης κάθαρσης κρεατινίνης (cc) αυξάνεται ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ώρες (111) και επομένως η έκθεση των ασθενών σε μεγάλες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα. Η εξάρτηση της συγκέντρωσης του 73

74 φαρμάκου από τη νεφρική λειτουργία φάνηκε στη μελέτη που συμπεριέλαβε ορθοπαιδικούς ασθενείς με ΟΑΙ και ΟΑΓ: η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) του Dabigatran Etexilate υπολογίστηκε στα 100 ng/ml μετά από χορήγηση δόσης 150 mg σε ασθενείς με τιμή cc >90 ml/min. Για την ίδια δόση φαρμάκου η Cmax υπολογίστηκε στα 140 ng/ml, 180 ng/ml και 240 ng/ml, σε ασθενείς με τιμή cc ml/min, ml/min και <40 ml/min αντίστοιχα (122,127). Αντιθέτως η ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία επηρεάζει σε μικρό βαθμό τη φαρμακοκινητική του Dabigatran Etexilate (128). Εκτός από τη δόση χορήγησης και τη νεφρική λειτουργία, η ηλικία αποτελεί έναν επιπλέον παράγοντα που επηρεάζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Η παρατήρηση ότι τα ηλικιωμένα άτομα εκτίθενται σε αυξημένες συγκεντρώσεις του Dabigatran Etexilate συγκριτικά με τα νεότερα, εξηγήθηκε από το δεδομένο της συσχέτισης της πτώσης της τιμής της cc λόγω της φυσιολογικής έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας με την αύξηση της ηλικίας (112). Όπως θα αναμενόταν το Dabigatran ως άμεσος αναστολέας της θρομβίνης παρατείνει το χρόνο προθρομβίνης (PT), το χρόνο μερικής ενεργοποιημένης θρομβοπλαστίνης (aptt), το χρόνο εκαρίνης (ECT) και το χρόνο θρομβίνης (TCT) (129). Η επίδραση του Dabigatran στους χρόνους πήξεως: aptt, PT, TCT, και ECT κατά τη χορήγησή του σε κλιμακωτά αυξανόμενες δόσεις, μελετήθηκε σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με ΟΑΙ και ΟΑΓ. Τα αποτελέσματα των μελετών ανέδειξαν δοσοεξαρτώμενη παράταση του aptt, PT, TCT, και ECT. Για τους PT, TCT, και ECT, παρατηρήθηκε γραμμική αύξηση της τιμής τους με την αύξηση της δόσης του φαρμάκου, ενώ για τον aptt η αύξηση ήταν μη γραμμική, και σε υψηλές δόσεις >200 mg παρατηρήθηκε επιπέδωση της καμπύλης (117,129). Τα ίδια συμπεράσματα προέκυψαν και από τη μελέτη BISTRO (122) στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με ΟΑΙ και ΟΑΓ: με την αύξηση της δόσης του Dabigatran παρατηρήθηκε γραμμική αύξηση του ECT αλλά όχι του aptt. Οι χρόνοι aptt και PT δεν είναι ευαίσθητοι δείκτες εργαστηριακής παρακολούθησης της αντιπηκτικής δράσης του Dabigatran, ούτε μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ακριβή εκτίμηση των επιπέδων του φαρμάκου (111,112). Ωστόσο παράταση του aptt >90 δευτερόλεπτα ίσως υποδεικνύει υπερδοσολογία, ενώ τιμές μεταξύ του εύρους των δευτερολέπτων υποδεικνύουν το βέλτιστο αποτέλεσμα της αντιπηκτικής αγωγής (110). Οι χρόνοι πήξεως ΤCΤ και ECT αμφότερα επιδεικνύουν γραμμική απόκριση στις συγκεντρώσεις του Dabigatran στον ορό, είναι δείκτες με επαρκή ευαισθησία και παρέχουν την πιο ακριβή εκτίμηση του βαθμού της αντιπηκτικής δράσης του (111,112). Ωστόσο ο χρόνος θρομβίνης είναι ένας υπερευαίσθητος δείκτης της δράσης του Dabigatran (112). Ο χρόνος εκαρίνης ως πιο ειδικός δείκτης για τους 74

75 άμεσους αναστολείς της θρομβίνης, αποτελεί έναν πολλά υποσχόμενο δείκτη που παρέχει πιο ακριβή μέτρηση της έντασης του αντιπηκτικού αποτελέσματος του Dabigatran, αλλά δεν είναι διαθέσιμος (111,112,120). Δεν υπάρχουν ενδείξεις σχετικά με τα πιθανά κλινικά οφέλη της εργαστηριακής παρακολούθησης της αγωγής με Dabigatran, δεδομένου ότι κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητά του κατά τη χορήγησή του σε προτυποποιημένες δόσεις, χωρίς να εξετάσουν τα κλινικά αποτελέσματα της χρήσης του σε σχέση με τα επίπεδα του φαρμάκου ή τις μετρήσεις των πηξιολογικών μεθόδων (112). Αν και βασικές αρχές της φαρμακολογίας συστήνουν εργαστηριακή παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης των φαρμάκων που απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών, όπως σε ηλικιωμένα άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία (130), φαίνεται απίθανη η οποιαδήποτε κλινική χρησιμότητα της εργαστηριακής παρακολούθησης του Dabigatran ως έλεγχος ρουτίνας (131). Παρά το γεγονός ότι όλα τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν αναπτυχθεί με το πλεονέκτημα της μη αναγκαιότητας εργαστηριακής παρακολούθησης λόγω της προβλέψιμης αντιπηκτικής τους δράσης, δοκιμασίες για την εκτίμηση των επιπέδων των φαρμάκων αυτών ίσως θα ήταν χρήσιμες στις εξής περιπτώσεις: α. σε περίπτωση μείζονος αιμορραγίας για να διαπιστωθεί αν το αίτιο πρόκλησης της είναι τα υψηλά επίπεδα του αντιπηκτικού φαρμάκου ή άλλη αιτιολογία, β. σε περίπτωση εμφάνισης θρομβοεμβολικού επεισοδίου παρά την προφυλακτική αγωγή με Dabigatran, γ. πριν από κάποιες χειρουργικές επεμβάσεις (π.χ., νευροχειρουργικές, καρδιοχειρουργικές) και δ. σε υποψία υπερδοσολογίας του φαρμάκου (112, 120). Στις περιπτώσεις του καθορισμού της αιτίας ενός επεισοδίου μείζονος αιμορραγίας και μιας επικείμενης επείγουσας χειρουργικής επέμβασης, ένας φυσιολογικός TCT θα μπορούσε να αποκλείσει την παρουσία του Dabigatran στο πλάσμα (112, 120). Σε ό,τι αφορά την προτιμώμενη δοσολογία του Dabigatran και τις κλινικά σημαντικές επιδράσεις της ηλικίας, του φύλου, και της νεφρικής λειτουργίας στην αποτελεσματικότητα και στην ασφάλεια της χρήσης του, λίγα είναι τα επαρκή στοιχεία που παρέχονται μέχρι σήμερα από αναλύσεις υποομάδων μεγάλων κλινικών μελετών. Έτσι η επιλογή μεταξύ των διαθέσιμων δοσολογικών σχημάτων πρέπει να στηρίζεται σε ατομικές αποφάσεις, με σκοπό την επίτευξη της επιθυμητής ισορροπίας μεταξύ της αποτελεσματικότητας και του κινδύνου αιμορραγίας. Για παράδειγμα, μία χαμηλότερη δόση ίσως να πρέπει να προτιμάται για ηλικιωμένους ασθενείς με ήπια έως μέτρια μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Η πιθανή επίδραση της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας στα αποτελέσματα των δοκιμασιών της πήξης του αίματος σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν 150 mg Dabigatran Εtexilate, 75

76 εξετάστηκε από τη μελέτη BISTRO Ι. Από τις μετρήσεις φάνηκε ότι η μέγιστη αύξηση της τιμής του aptt και του ECT ήταν μεγαλύτερη σε άτομα με ήπια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας συγκριτικά με την ομάδα των ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ενώ ήταν ακόμη μεγαλύτερη σε άτομα με μέτρια έκπτωση και πολύ μεγαλύτερη σε άτομα με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Έτσι όσο πιο σημαντική ήταν η μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης τόσο πιο μεγάλο αντίκτυπο είχε στην παράταση των aptt και ECT (127,132). Τα αποτελέσματα αυτά τονίζουν την ανάγκη αποφυγής της χορήγησης του Dabigatran Etexilate σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, αλλά και τη σημασία της συναξιολόγησης της νεφρικής λειτουργίας όταν εξετάζεται η επιλογή του σωστού δοσολογικού σχήματος. Επιπλέον, στην επιλογή θα πρέπει να συνεκτιμώνται και οι γνωστές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα οι οποίες προαναφέρθησαν (112). Βάσει κλινικών μελετών και φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών του Dabigatran ο Ε.Μe.A συστήνει τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα για την προφύλαξη από τη ΘΕΝ των ορθοπαιδικών ασθενών που υποβάλλονται σε ΟΑΙ και ΟΑΓ: α. χορήγηση Dabigatran σε δόση 220 mg άπαξ ημερησίως, με πρώτη δόση χορήγησης άμεσα μετεγχειρητικά (1-4 ώρες μετά την επέμβαση) στο μισό της δόσης (110 mg), και β. μειωμένη χορήγηση Dabigatran σε δόση 150 mg άπαξ ημερησίως, με πρώτη δόση χορήγησης άμεσα μετεγχειρητικά (1-4 ώρες μετά την επέμβαση) στο μισό της δόσης (75 mg) για τους ασθενείς με ηλικία >75 ετών, για αυτούς που έχουν cc:30-50 ml/min ή για όσους είναι ταυτόχρονα υπό αγωγή με αμιωδαρόνη ή βεραπραμίλη (112). Η συνιστώμενη συνολική διάρκεια χορήγησης του είναι ημέρες για την OAI και 10 ημέρες για την ΟΑΓ (26). Ο μεγαλύτερος δυνητικός κίνδυνος από τη χορήγηση του Dabigatran Etexilate είναι η αιμορραγία. Σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ και ΟΑΓ ο κίνδυνος μείζονος αιμορραγίας ήταν μικρός κατά τη διάρκεια της χορηγούμενης θρομβοπροφύλαξης με Dabigatran Etexilate και παρόμοιος με αυτόν της προφυλακτικής αγωγής με ενοξαπαρίνη. Τα αιμορραγικά επεισόδια που εμφανίστηκαν σχετίζονταν με το χειρουργικό τραύμα. Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα περιέλαβε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε αρθροπλαστικές επεμβασεις και στους οποίους χορηγήθηκε θρομβοπροφύλαξη με Dabigatran Etexilate. Τα αποτελέσματά της κατέληξαν στα ακόλουθα συμπεράσματα: η χρήση του Dabigatran οδήγησε α. σε σημαντική αύξηση του ποσοστού αιμορραγίας από το το χειρουργικό τραύμα και β. σε παράταση της νοσηλείας των ασθενών (133). Τον αυξημένο κίνδυνο μετεγχειρητικών αιμορραγικών επιπλοκών από τη χρήση του νέου αυτού φαρμάκου, ανέδειξε και μια άλλη μελέτη που κατέληξε στο συμπέρασμα του αμφιλεγόμενου ρόλου του Dabigatran στη θρομβοπροφύλαξη 76

77 των ορθοπαιδικών ασθενών μετά από ΟΑΙ και ΟΑΓ (134). Η δυσπεψία είναι μια σταθερά αναφερόμενη ανεπιθύμητη επίδραση του Dabigatran Etexilate. Μέχρι σήμερα καμία μελέτη δεν έχει καταγράψει δυσανάλογη αύξηση των επιπέδων των ηπατικών ενζύμων ή κλινικά σημαντική ηπατική δυσλειτουργία ως παρενέργεια του φαρμάκου αυτού (112). Αν και υπάρχουν έμμεσες αποδείξεις που ενοχοποιούν το Dabigatran ότι επιδρά ευνοϊκά στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων, στην προσπάθεια συσχέτισής του με οξείες εκδηλώσεις στεφανιαίας νόσου (ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακός θάνατος) στις μελέτες που περιλαμβάνονταν ορθοπαιδικοί ασθενείς τα επεισόδια αυτά ήταν σπάνια και δεν αποδώθηκε κάποια ευθύνη στη χρήση του φαρμάκου αυτού (112). Σε περίπτωση που απαιτείται αναστροφή της δράσης του Dabigatran όπως για παράδειγμα στην περίπτωση εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας ή υποψίας υπερδοσολογίας, ή όταν απαιτείται η διενέργεια επείγουσας χειρουργικής επέμβασης, ή επείγουσας επεμβατικής εξέτασης (για διαγνωστικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς) σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το νέο φάρμακο, η κλινική εμπειρία είναι μικρή και οι κατευθυντήριες οδηγίες ανεπαρκείς. Οι γνώσεις μας πάνω στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Dabigatran παρέχουν μόνο ενδείξεις σχετικά με το πόσο διάστημα απαιτείται για να πάψουν οι επιδράσεις του φαρμάκου μετά τη διακοπή του και πριν από μια χειρουργική επέμβαση. Η μέτρηση του TCT ή aptt ίσως έχει θετική συμβολή στην εκτίμηση της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran. Σε περίπτωση μείζονος αιμορραγίας εκτός από την άμεση διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου, η κλινική διαχείριση της επιπλοκής αυτής απαιτεί και σειρά άλλων μέτρων όπως άμεση αντικατάσταση του όγκου πλάσματος και των ερυθρών, επείγουσα εκτίμηση για τον καθορισμό της αιτίας, και τυχόν τοπικά μέτρα περιορισμού της αιμορραγίας (πίεση, καυτηριασμός, ράμματα, ή άλλες παρεμβάσεις). Επιπλέον, επιβοηθητικό μέτρο είναι και η διατήρηση επαρκούς διούρησης. Σε ό,τι αφορά τη χρήση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος στον έλεγχο της αιμορραγίας, θα πρέπει να χορηγείται μόνο όταν υπάρχει τεκμηριωμένη διαταραχή της πήξης που προκαλεί αναστολή της φυσιολογικής θρομβογένεσης. Το Dabigatran δεν έχει αντίδοτο. Ωστόσο μια προσέγγιση προς την κατεύθυνση αυτή που χρησιμοποιεί ένα μονοκλωνικό αντίσωμα βρίσκεται υπό εξέλιξη (135). Εφόσον ενοχοποιηθεί για την εκδήλωση της αιμορραγικής επιπλοκής, η διαχείριση της παραμένει εμπειρική. Μελέτες in vitro σε ζωικά μοντέλα δείχνουν ότι ο ανασυνδυασμένος παράγοντα VIIa ή το σύμπλεγμα προθρομβίνης μπορούν να παρακάμψουν την αντιπηκτική επίδραση των υψηλών συγκεντρώσεων του Dabigatran. Άλλη μελέτη επισημαίνει ότι με την αιμοκάθαρση μπορεί να απομακρυνθεί το 62% του κυκλοφορούντος Dabigatran 77

78 εντός 2 ωρών και το 68% εντός 4 ωρών, ενώ ιn vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η έγκαιρη χορήγηση ενεργού άνθρακα θα μπορούσε να προσφέρει στη μείωση της απορρόφησης του Dabigatran Etexilate (112,129). Μια πρόσφατη δημοσίευση περιστατικού θανατηφόρας αιμορραγίας του γαστρεντερικού σε γυναίκα 75 ετών που έλαβε προφυλακτική αγωγή με Dabigatran Etexilate μετά από ΟΑΙ και δεν ήταν δυνατή η αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης του φαρμάκου ώστε να ελεγθεί η αιμορραγία, προβλημάτισε ιδιαίτερα την επιστημονική κοινότητα σχετικά με τη χρήση του Dabigatran και το μειονέκτημα της έλλειψης αντίδοτου (136). Απόλυτες αντενδείξεις στη χορήγηση του Dabigatran αποτελούν ασθενείς με ενεργό αιμορραγία ή αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο ή ιστορικό σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας στο ίδιο το φάρμακο. Στο ένθετο της συσκευασίας του φαρμάκου τονίζεται ότι ο κίνδυνος αιμορραγίας από το φάρμακο αυξάνει όταν γίνεται συγχορήγησή του με άλλο αντιπηκτικό ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες, όπως βαρφαρίνη, ασπιρίνη, και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ). Ωστόσο, η ανάλυση κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ, όπου το Dabigatran χρησιμοποιήθηκε για τη θρομβοπροφύλαξη ασθενών μετά από ορθοπαιδικές χειρουργικές επεμβάσεις, δεν έδειξαν αύξηση στον αριθμό των συμβάντων μείζονος αιμορραγίας κατά τη συγχορήγησή του με ασπιρίνη ή ΜΣΑΦ. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες που να τεκμηριώνουν την ασφάλεια του Dabigatran κατά τη χορήγησή του σε εγκύους, στο θηλασμό και σε παιδιά (111). Επιπλέον η χρήση του αντενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι φέρουν ρινογαστρικό σωλήνα (μέσω του οποίου τρέφονται και λαμβάνουν τη φαρμακευτική τους αγωγή) αλλά και σε αυτούς που φέρουν γαστροστομία ή εντεροστομία (120). Επιπρόσθετα, η χρήση του Dabigatran δεν συνιστάται σε ασθενείς που φέρουν μόνιμο επισκληρίδιο καθετήρα (με σκοπό τη χορήγηση αναλγησίας). Σε αυτούς η πρώτη δόση του Dabigatran θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 2 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα, ενώ θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για την πιθανή εκδήλωση νευρολογικής σημειολογίας και συμπτωμάτων (105). Το Dabigatran αντενδείκνυται επίσης σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml / min), σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία ή ηπατική νόσο που επηρεάζει σημαντικά τον πηκτικό μηχανισμό και το προσδόκιμο της επιβίωσής τους, κολπική μαρμαρυγή βαλβιδικής αιτιολογίας, σε αυτούς που φέρουν προσθετικές καρδιακές βαλβίδες και χρειάζεται να λάβουν αντιπηκτική αγωγή, αλλά και σε αυτούς που είναι ταυτόχρονα υπό θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (110,137). 78

79 Διάφορες μελέτες εξέτασαν τη χρήση του Dabigatran συγκριτικά με τις ΗΧΜΒ. Τέσσερις μελέτες συμπεριέλαβαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ και ΟΑΓ και στους οποίους χορηγήθηκε Dabigatran σε δοσολογία 150 και 220 mg (από το στόμα μια φορά άπαξ/ημέρα, ξεκινώντας 1-4 ώρες μετεγχειρητικά με το μισό της δόσης) και Εnoxaparin είτε σε σχήμα 40 mg (υποδόρια μια φορά άπαξ/ημέρα, ξεκινώντας το βράδυ πρό της επέμβασης) είτε σε σχήμα 30 mg (δύο φορές/ημέρα ξεκινώντας ώρες μετεγχειρητικά). Η διάρκεια της θρομβοπροφύλαξης κυμάνθηκε από 10 μέχρι 15 ημέρες για τις ΟΑΓ, και μέχρι ημέρες για τις ΟΑΙ. Οι δύο από τις μελέτες συνέκριναν και τα δύο δοσολογικά σχήματα του Dabigatran με το δοσολογικό σχήμα των 40 mg ημερησίως Εnoxaparin σε ΟΑΙ και ΟΑΓ (138,139). Η τρίτη μελέτη ήταν συγκριτική των δύο δοσολογικών σχημάτων του Dabigatran και του Εnoxaparin στο σχήμα των 30 mg δύο φορές/ημέρα σε ΟΑΓ (140), ενώ η τέταρτη μελέτη ήταν συγκριτική μεταξύ μόνο του δοσολογικού σχήματος των 220 mg Dabigatran και 40 mg ημερησίως Εnoxaparin σε ΟΑΙ (141). Σε όλες τις μελέτες προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της προφυλακτικής αγωγής με τα φάρμακα αυτά στα διάφορα δοσολογικά σχήματα, υπολογίστηκε το ποσοστό των συνολικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (τα επεισόδια συμπτωματικής εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής), των θανάτων από οποιαδήποτε αιτία, ενώ καταγράφησαν και όλα τα αιμορραγικά επεισόδια (ήπια έως πολύ σοβαρά). Και τα δύο προφυλακτικά δοσολογικά σχήματα του Dabigatran ήταν παρόμοιας αποτελεσματικότητας (δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά) με την ενοξαπαρίνη των 40 mg σε ολικές αρθροπλαστικές ισχίου και γόνατος (138,139), αλλά το καθένα ήταν λιγότερο αποτελεσματικό συγκριτικά με τη χορήγηση Εnoxaparin στο σχήμα των 30 mg δύο φορές ημερησίως μετά από ολική αρθροπλαστική γόνατος (140). Ωστόσο στην περίπτωση αυτή, η μικρότερη ελάττωση των επεισοδίων ΕΒΦΘ που παρατηρήθηκε συγκριτικά με αυτή από το Εnoxaparin, αντισταθμίστηκε από τα λιγότερα αιμορραγικά επεισόδια που εμφανίστηκαν στις ομάδες που χορηγήθηκε Dabigatran (140). Η συγκριτική μελέτη μεταξύ των 220 mg Dabigatran και των 40 mg ημερησίως Εnoxaparin σε ΟΑΙ κατέληξε και αυτή σε μη στατιστικώς σημαντική διαφορά της αποτελεσματικότητάς τους (141). Τα αποτελέσματα για το Dabigatran ήταν παρόμοια σε όλες τις μελέτες. Συμπερασματικά, τα συγκριτικά αποτελέσματα που αφορούσαν τόσο στην αποτελεσματικότητα των σκευασμάτων Dabigatran και Εnoxaparin στην πρόληψη της ΘΕΝ, όσο και στις αιμορραγικές επιπλοκές από τη χρήση τους, ήταν παρόμοια. Ωστόσο η μακρόχρονη εμπειρία που έχουμε σχετικά με τη χρήση των ΗΧΜΒ, αποδίδει προβάδισμα στη χορήγησή τους (57,142). Σε άλλη μελέτη εξετάστηκε η αποτελεσματικότητα και οι αιμορραγικές επιπλοκές από την προφυλακτική χορήγηση 79

80 του Dabigatran σε δόση 150 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς >75 ετών με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΓ, συγκριτικά με την ΗΧΜΒ Εnoxaparin. Τα αποτελέσματα ανέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα των δύο αντιπηκτικών φαρμάκων και λιγότερα επεισόδια μείζονος αιμορραγίας στην ομάδα ασθενών που χορηγήθηκε το Dabigatran (143). Συμπερασματικά το Dabigatran αποτελεί μια από του στόματος εναλλακτική λύση στα παρεντερικώς χορηγούμενα αντιπηκτικά φάρμακα (LMWH και Fondaparinux). Σε σύγκριση με την από του στόματος χορηγούμενη βαρφαρίνη (ανταγωνιστής βιταμίνης K), που χρησιμοποιείται ευρέως στις ΗΠΑ, το Dabigatran έχει τη δυνατότητα να παρέχει μια σειρά από οφέλη, συμπεριλαμβανομένων τη γρήγορη έναρξη δράσης, την απουσία αλληλεπιδράσεων με τροφές και τις λίγες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, την απουσία κινδύνου θρομβοπενίας, και τέλος την προβλέψιμη αντιπηκτική δράση που καταργεί την ανάγκη για τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση (144,145) Β. Rivaroxaban (Xarelto) Το Rivaroxaban είναι ένας εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa και έχει ήδη εγκριθεί σε πολλές χώρες, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (1 Ιουλίου του 2011), για την πρόληψη της θρομβοεμβολικής νόσου στους ορθοπαιδικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργικές επεμβάσεις ολικής αρθροπλαστικής ισχίου και γόνατος. Αποτελεί το πρώτο φάρμακο στην κατηγορία των από του στόματος άμεσων αναστολέων του παράγοντα Χα που διατέθηκαν στην αγορά. Ο Ε.Με.Α. επέτρεψε την κυκλοφορία του το Σεπτέμβριο του 2008 και στην Ελλάδα κυκλοφορεί από το Μάρτιο του 2009 (26,112,146) Η αντιπηκτική δράση του Rivaroxaban οφείλεται στην εκλεκτική αναστρέψιμη αναστολή του παράγοντα Xa (147)(Σχήμα 15). Έχει βρεθεί ότι η επιλεκτικότητα του για τον Xa είναι φορές μεγαλύτερη από αυτή των άλλων πρωτεασών της σερίνης (148). Λόγω του μικρού μορίου του (το μοριακό βάρος είναι 436 g/mol) μπορεί να αναστείλει όχι μόνο τον ελεύθερο παράγοντα Χα, αλλά και το σύμπλοκο προθρομβινάσης και το συνδεδεμένο με το θρόμβο παράγοντα Χα (149,150). Αυτή η σειρά των δραστηριοτήτων είναι μοναδική για μικρούς, άμεσους αναστολείς, μιας και ο παράγοντας Χα λόγω του ότι είναι ενσωματωμένος στο σύμπλοκο προθρομβινάσης, είναι προστατευμένος από την ανασταλτική δράση της 80

81 αντιθρομβίνης και επομένως από τα αντιπηκτικά που ασκούν τη δράση τους μέσω αυτής (έμμεσοι αναστολείς του παράγοντα Χα - ηπαρινοειδή). Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa από το Rivaroxaban εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη συγκέντρωση του φαρμάκου (149). Tο νέο αυτό αντιπηκτικό φάρμακο έχει γρήγορη έναρξη δράσης και in vitro επιδρά ανασταλτικά στο σχηματισμό του θρόμβου, ενώ δεν έχει καμία επίδραση στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων που επάγεται από τη θρομβίνη ή το κολλαγόνο ή τη διφωσφορική αδενοσίνη (112). Πειραματικά μοντέλα σε ζώα απέδειξαν τη δοσοεξαρτώμενη μείωση του σχηματισμού του θρόμβου από το Rivaroxaban (112). Σχήμα 15. Η δράση του Rivaroxaban (Stacy Z. P&T. January Vol. 38 No. 1). 81

82 Το Rivaroxaban είναι λιπόφιλο μόριο ελάχιστα διαλυτό σε οργανικούς διαλύτες και σχεδόν αδιάλυτο στο νερό. Το 92-95% της συγκέντρωσής του στο πλάσμα είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες (κυρίως με την αλβουμίνη) (110). Στο μεταβολισμό του φαρμάκου συμμετέχουν στον ίδιο βαθμό και τα τα δύο ένζυμα: CYP3A4, CYP2J2, ενώ το ίδιο αποτελεί και υπόστρωμα για τη δράση της P-gp (110,112). To Rivaroxaban μεταβολίζεται στο ήπαρ, απεκκρίνεται κυρίως (67%) μέσω των νεφρών, ενώ το υπόλοιπο στα κόπρανα (110). Έχει πολύ καλή βιοδιαθεσιμότητα % και φτάνει στη μέγιστη συγκέντρωση του (Cmax) στο πλάσμα μετά από περίπου 2-4 ώρες (110,151). Η μέγιστη ανασταλτική δράση του έναντι του παράγοντα Χα υπολογίστηκε ότι είναι περίπου 3 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση, η οποία συσχετίστηκε με το χρόνο που απαιτείται για να κορυφωθεί η συγκέντρωση του στο πλάσμα (2-4 ώρες) (152). Ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι μέχρι και 12 ώρες σε ηλικιωμένους ασθενείς, και έως 9 ώρες σε νεαρά υγιή άτομα (153). Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες είναι δοσοεξαρτώμενες (153). Μελέτες που αφορούσαν τόσο νεαρά άτομα όσο και υγιή ηλικιωμένα (γυναίκες και άντρες), κατέληξαν σε παρόμοια συμπεράσματα σχετικά με αυτές τις ιδιότητες του φαρμάκου: με την αύξηση της δόσης του Rivaroxaban αυξάνει τόσο η συγκέντρωσή του στο πλάσμα, όσο και η αντι-xa δράση του ακολουθώντας γραμμική συσχέτιση, ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο φύλων. Παράλληλα παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη παράταση των χρόνων πήξης aptt, PT και του HEPTEST (112). Μελέτες που εξέτασαν την επίδραση διαφορετικών δόσεων του Rivaroxaban σε άτομα με χαμηλό, φυσιολογικό σωματικό βάρος (ΣΒ) αλλά και σε υπέρβαρα, διαπίστωσαν ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν ελαφρώς μικρότερες στα υπέρβαρα άτομα (>120 kg), ενώ ήταν έως 24% υψηλότερες στα άτομα με χαμηλό σωματικό βάρος (<50 Kg)(154). Δύο τυχαιοποιημένες μελέτες φάσεις ΙΙ (155,156) στις οποίες συμμετείχαν ορθοπαιδικοί ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε μείζονες ορθοπαιδικές χειρουργικές επεμβάσεις, επιβεβαίωσαν τις δοσοεξαρτώμενες φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του Rivaroxaban και επιπλέον διαπίστωσαν αύξηση στη συγκέντρωση του φαρμάκου με την ελάττωση της κάθαρσης της κρεατινίνης. Η απορρόφηση του φαρμάκου γίνεται κυρίως στο στομάχι (120). Ωστόσο οι μεταβολές στο ph του στομάχου δεν έχουν καμία επίδραση σε αυτή. Έτσι φάρμακα όπως η ρανιτιδίνη ή κατηγορίες αντιόξινων φαρμάκων, δεν επηρεάζουν τη φαρμακοδυναμική ή τις συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσμα (157). Το CYP3A4 παίζει κεντρικό ρόλο στον οξειδωτικό μεταβολισμό του Rivaroxaban. Επομένως φάρμακα που αναστέλλουν ή επάγουν το CYP3A4 έχουν τη δυνατότητα 82

83 να αλληλεπιδρούν με το Rivaroxaban. Ωστόσο, μόνο τα φάρμακα που δρούν ως ισχυροί αναστολείς ταυτόχρονα του CYP3A4 και της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, έχει διαπιστωθεί ότι προκαλούν σημαντική μείωση της κάθαρσης του φαρμάκου, προκαλώντας έτσι μια σημαντική αύξηση στη συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Στα φάρμακα αυτά περιλαμβάνονται οι αζόλες (αντιμυκητιασικά) και οι αναστολείς πρωτεασών του HIV (112). Η ταυτόχρονη χορήγηση του Rivaroxaban με την κετοκοναζόλη (400 mgάπαξ ημερησίως) ή με το Ritonavir (600 mg δύο φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,7 φορές της μέσης Cmax του Rivaroxaban, αλλά και σε σημαντικές επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξεως (158). Έτσι, η χρήση του Rivaroxaban σε ασθενείς που λαμβάνουν κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ή οποιονδήποτε αναστολέα πρωτεασών του HIV δεν συνιστάται (112). Φάρμακα που αναστέλλουν ισχυρά μόνο το CYP3A4 ή μόνο την P-γλυκοπρωτεΐνη όπως η κλαριθρομυκίνη και η ερυθρομυκίνη, οδηγούν σε αύξηση της Cmax του Rivaroxaban. Έτσι απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν γίνεται συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων (112). Από την άλλη πλευρά, μειωμένες συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσμα μπορεί να προκληθούν όταν συγχορηγούνται ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4. Σε αυτούς περιλαμβάνονται η ριφαμπικίνη, η φαινυντοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και η φαινοβαρβιτάλη (112). Η συγχορήγηση του Rivaroxaban με υποστρώματα είτε του CYP3A4 ή της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, όπως ατορβαστατίνη, διγοξίνη, ή μιδαζολάμη, δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις (159,160). Tα αποτελέσματα της αλληλεπίδρασης του Rivaroxaban με την ασπιρίνη κατά την ταυτόχρονη χορήγηση τους, ελέγχθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη (161) στην οποία συμμετείχαν υγιείς άνδρες ηλικίας μεταξύ 18 και 55 ετών που χωρίστηκαν σε 3 ομάδες. Στην πρώτη ομάδα χορηγήθηκε μόνο ασπιρίνη, στη δεύτερη μόνο Rivaroxaban, ενώ στην τρίτη ομάδα χορηγήθηκε Rivaroxaban σε συνδυασμό με ασπιρίνη. Τα μέγιστα επίπεδα της αναστολής του παράγοντα Χα και η μέγιστη παράταση του PT, aptt, και το HepTest ήταν παρόμοια στις δύο τελευταίες ομάδες. Αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων μετά από διέγερση με κολλαγόνο παρατηρήθηκε μόνο στην πρώτη και στην τρίτη ομάδα (όχι στην ομάδα που έλαβε μόνο Rivaroxaban). Στην τρίτη ομάδα η αναστολή ήταν μεγαλύτερη. Το ίδιο διαπιστώθηκε και με το χρόνο ροής (ΒΤ): στην ομάδα που χορηγούταν μόνο Rivaroxaban ήταν φυσιολογικός, και στις άλλες δύο παρατεταμένος, αλλά η μεγαλύτερη παράταση σημειώθηκε στην ομάδα που συγχορηγήθηκε Rivaroxaban και ασπιρίνη. Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του Rivaroxaban δεν μεταβλήθηκαν με τη συγχορήγηση της ασπιρίνης. Οι συνέπειες της αλληλεπίδρασης του Rivaroxaban κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του με ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο (ΜΣΑΦ) εξετάστηκε επίσης σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη που συμμετείχαν υγιή 83

84 άτομα ηλικίας μεταξύ 18 και 45 ετών (162). Τα αποτελέσματα της μελέτης ανέδειξαν ότι η μέγιστη αναστολή του παράγοντα Χa και τα ανώτατα όρια παράτασης του PT, aptt, και HepTest ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν Rivaroxaban ή Rivaroxaban και ναπροξένη (ΜΣΑΦ) ταυτόχρονα. Ο ΒΤ αυξήθηκε σημαντικά από τη συνδυασμένη χρήση του Rivaroxaban με ναπροξένη, σε σύγκριση με τη μεμονωμένη χρήση Rivaroxaban, ενώ για τη Cmax η αύξηση που παρατηρήθηκε κατά το συνδυασμό ήταν μικρή. Σε ό,τι αφορά την αλληλεπίδραση του Rivaroxaban με την τροφή, από μια μελέτη (157) φάνηκε ότι η απορρόφησή του παρουσίασε μια μέτρια αύξηση μετά τη χορήγηση της τροφής, με προκύπτουσα αύξηση στις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του παραμέτρους. Επιπλέον το είδος της τροφής (υψηλή σε λιπαρά / υδατάνθρακες) δεν είχε διαφορετική επίδραση στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους του φαρμάκου. Σε ό,τι αφορά τις εργαστηριακές δοκιμασίες, o χρόνος ροής και η συσσώρευση των αιμοπεταλίων δεν επηρεάζονται από το Rivaroxaban (161,163). Το Rivaroxaban προκαλεί δοσοεξαρτώμενη παράταση του PT, του aptt, και του HEPTEST, (163,164). Ο PT είναι πιο ευαίσθητος από τον aptt (112). Το προβλέψιμο φαρμακολογικό προφίλ του Rivaroxaban επιτρέπει τη χορήγηση του σε συγκεκριμένη δόση χωρίς την ανάγκη για τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση ή για προσαρμογές της δόσης. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις, όπως α. σε υποψία υπερδοσολογίας, β. σε περίπτωση απροσδόκητων επεισοδίων αιμορραγίας, γ. όταν πρέπει να γίνει αξιολόγηση της συμμόρφωσης των ασθενών στη χρήση του φαρμάκου, δ. όταν απαιτείται να αξιολογηθεί η αλληλεπίδραση του Rivaroxaban με άλλα φάρμακα σε περίπτωση συγχορήγησής τους, ή ε. όταν πρέπει να εκτιμηθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, όπου η δυνατότητα μια διαθέσιμης εργαστηριακής δοκιμασίας για ακριβή ποσοτικό προσδιορισμό της αντιπηκτικής δραστηριότητας του φαρμάκου θα ήταν πολύτιμη (112). Η αξία της παρακολούθησης του ΡΤ σε ασθενείς που λαμβάνουν Rivaroxaban δεν έχει επιβεβαιωθεί (147). Αν και το Rivaroxaban παρατείνει τον PT, αυτή η επίδραση διατηρείται για πολύ μικρό χρονικό διάστημα (147). Επίσης έχει παρατηρηθεί ότι σε κάποιες περιπτώσεις που οι συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσμα ήταν κλινικά σημαντικές, η παράταση του PT ήταν πολύ μικρή (147). Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης του Rivaroxaban και του PT ποικίλλει ανάλογα με το αντιδραστήριο θρομβοπλαστίνης που χρησιμοποιείται από το εργαστήριο (156,164). Σε αντίθεση με τους ΑΒΚ, η μεταβλητότητα αυτή δεν εξαλείφεται με τη μετατροπή των τιμών του PT σε τιμές INR (International Normalized Ratio) (147). Ετσι σε κάποιους τύπους 84

85 αντιδραστηρίων θρομβοπλαστίνης η παράταση του PT δεν είναι δοσοεξαρτώμενη (112). Συμπερασματικά ούτε ο PT (που εκφράζεται είτε σε δευτερόλεπτα είτε σε τιμές INR), ούτε ο aptt θα πρέπει να χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση της αντιπηκτικής δράσης του Rivaroxaban (112). Tα αποτελέσματα του HEPTESΤ κατέληξαν σε πολλές περιπτώσεις σε παράδοξες απαντήσεις (112). Οι δοκιμασίες που χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της αντι-xa δραστικότητας κατά την εργαστηριακή παρακολούθηση της αγωγής με ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους δεν έδωσαν αξιόπιστα αποτελέσματα (112). Eν κατακλείδι, μέχρι σήμερα δεν υπάρχει διαθέσιμη εργαστηριακή δοκιμασία που να συνιστάται για την παρακολούθηση της αγωγής με Rivaroxaban ή για την προσαρμογή της δόσης με βάση τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν σε αυτή (112). Το Rivaroxaban έχει εγκριθεί σε πολλές χώρες για την πρόληψη της ΘΕΝ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ΟΑΙ και ΟΑΓ με βάση τα αποτελέσματα των τεσσάρων κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ ( ). Για την ένδειξη αυτή, η εγκεκριμένη δόση είναι 10 mg άπαξ μία φορά την ημέρα και μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή. Η αρχική δόση θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 6 έως 10 ώρες μετά την επέμβαση (ολόκληρη). Η συνιστώμενη διάρκεια της προφυλακτικής αγωγής με Rivaroxaban είναι 35 ημέρες για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΙ και 12 ημέρες για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΓ (169). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban έχει αξιολογηθεί σε τέσσερις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ( ), στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ και ΟΑΓ (Πίνακας 11)(151). Και οι τέσσερις ήταν τυχαιοποιημένες διπλές-τυφλές μελέτες. Η υπεύθυνη ομάδα μελέτης των τεσσάρων αυτών κλινικών μελετών ήταν η RECORD (Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism). Προκειμένου να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban, σε κάθε μελέτη προσδιορίστηκε η συχνότητα εμφάνισης των θρομβοεμβολικών επεισοδίων: ΕΒΦΘ (ασυμπτωματικής και συμπτωματικής), ΠΕ (θανατηφόρα και μη θανατηφόρα), αλλά και των θανάτων από οποιαδήποτε αιτία. Σε ό,τι αφορά την ασφάλεια του Rivaroxaban, σε κάθε μελέτη εξετάστηκε η συχνότητα των συμβάντων μείζονος αιμορραγίας αλλά και των κλινικά σημαντικών μη μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων. Ως μείζονα αιμορραγία ορίστηκε η αιμορραγία που προκάλεσε το θάνατο του ασθενούς, που αφορούσε ένα κρίσιμο όργανο, που απαιτούσε επανεπέμβαση, ή ήταν κλινικά εμφανής με πτώση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον 2 g / dl 85

86 ή απαιτούσε μετάγγιση τουλάχιστον 2 μονάδων αίματος. Στα επεισόδια μείζονος αιμορραγίας δεν περιλαμβάνονταν η αιμορραγία του χειρουργικού τραύματος, εκτός αν αυτό απαιτούσε επανεπέμβαση. Ως κλινικά σημαντική μη μείζονα αιμορραγία ορίστηκε η αιμορραγία από πολλά όργανα ή ιστούς, το αυτόματο αιμάτωμα >25 cm 2, η αιμορραγία από το χειρουργικό τραύμα, η αιμορραγία από τη μύτη >5 λεπτά, η αιμορραγία των ούλων >5 λεπτά, η μακροσκοπική αιματουρία, η αιμορραγία από το ορθό, ο βήχας ή ο εμετός με πρόσμιξη αίματος, η κολπική αιμορραγία, και η ενδοαρθρική αιμορραγία. Πίνακας 11. Περιγραφή των 4 συγκριτικών κλινικών μελετών RECORD μεταξύ του Rivaroxaban και του Enoxaparin σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ (ΤΗΑ) και ΟΑΓ (ΤΚΑ). Οι μελέτες RECORD 1 και 2 διεξήχθησαν για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Rivaroxaban με την ΗΧΜΒ Enoxaparin (ενοξαπαρίνη) σε ορθοπαιδικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε ΟΑΙ (165,166). Στη μελέτη RECORD 1 (165), το Rivaroxaban (σε δόση 10 mg από του στόματος μία φορά ημερησίως) ήταν περισσότερο αποτελεσματικό από το Enoxaparin (40 mg σε υποδόρια χορήγηση άπαξ ημερησίως) όταν και τα δύο χορηγήθηκαν για 30 έως 35 ημέρες σε ασθενείς). Ωστόσο η RECORD 2 (166) απέδειξε την ανώτερη αποτελεσματικότητα της εκτεταμένης διάρκειας θρομβοπροφύλαξης με το Rivaroxaban (10 mg άπαξ ημερησίως) χορηγούμενο για 31 έως 39 ημέρες, συγκριτικά με τη βραχείας διάρκειας θρομβοπροφύλαξη με ενοξαπαρίνη (40 mg μία φορά ημερησίως) χορηγούμενη για 10 έως 14 ημέρες, σε 2509 ασθενείς. Συμπερασματικά, η αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban στις RECORD 1 και 2 μελέτες αποδείχθηκε ότι είναι καλύτερη από αυτή της ενοξαπαρίνης στην πρόληψη της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΙ. Η συχνότητα των αιμορραγικών εκδηλώσεων στους ασθενείς που έλαβαν Rivaroxaban ήταν 86

87 παρόμοια με εκείνη της ενοξαπαρίνης σε αμφότερες τις μελέτες (165,166). Η μελέτη RECORD 3 (167) διενεργήθηκε για να συγκρίνει το Rivaroxaban με την ενοξαπαρίνη σε ό,τι αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια τους μετά από προφυλακτική χορήγησή τους για 10 έως 14 ημέρες σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ΟΑΓ. Το Rivaroxaban (10 mg άπαξ ημερησίως), απέδειξε την υπεροχή της αποτελεσματικότητα της xoρήγησής του έναντι της ενοξαπαρίνης (40 mg άπαξ ημερησίως) σε ασθενείς. Επιπλέον, φάνηκε ότι το Rivaroxaban ήταν ανώτερo της ενοξαπαρίνης στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης μειζόνων θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Τα αιμορραγικά επεισόδια ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων. Στη μελέτη RECORD 4, (168) το Rivaroxaban (10 mg άπαξ ημερησίως) συγκρίθηκε με ενοξαπαρίνη υψηλότερης δοσολογίας (30 mg δύο φορές ημερησίως) για μέχρι 2 εβδομάδες μετά από ΟΑΓ. Η αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban και πάλι αποδείχθηκε ανώτερη της ενοξαπαρίνης με στατιστικά σημαντική διαφορά. Το ποσοστό των μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων ήταν υψηλότερο με το Rivaroxaban, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντικό. Συγκεντρωτικές αναλύσεις των δεδομένων από τις 4 RECORD μελέτες κατέδειξαν παρόμοια ευρήματα σχετικά με την αυξημένη αποτελεσματικότητα του Rivaroxaban (170,171). Επιπλέον, οι ασθενείς στις ομάδες του Rivaroxaban εκτός του ελαττωμένου κινδύνου συμπτωματικών φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων, παρατηρήθηκε ότι είχαν και μειωμένο κίνδυνο θανάτου, εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, και εγκεφαλικού επεισοδίου (170). Τα συγκεντρωτικά δεδομένα και των 4 μελετών RECORD έδειξαν ότι το Rivaroxaban μείωσε σημαντικά το ποσοστό των συμπτωματικών επεισοδίων ΘΕΝ και του θανάτου στο σύνολο των μελετών και καθ όλη τη διάρκειά τους. Το Rivaroxaban αποδείχθηκε ότι έχει μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με την ενοξαπαρίνη στην πρόληψη της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς μετά από ΟΑΙ και ΟΑΓ (170,171). Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια του Rivaroxaban είναι η αιμορραγία. Οι τέσσερις κλινικές μελέτες RECORD φάσης ΙΙΙ ( ) υπολόγισαν τον αιμορραγικό κίνδυνο που διατρέχουν ορθοπαιδικοί ασθενείς υπό προφυλακτική αγωγή με Rivaroxaban, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε επεμβάσεις ΟΑΙ και ΟΑΓ. Στη μελέτη RECORD 1 (165), τα επεισόδια μείζονος αιμορραγίας παρουσιάστηκαν στο 0,3% των ασθενών της ομάδας του Rivaroxaban, και στο 0,1% των ασθενών της ομάδας της ενοξαπαρίνης. Το ποσοστό του συνόλου των μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων και των κλινικά σημαντικών μη μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 3,2% στην ομάδα του Rivaroxaban, και 2,5% στην ομάδα της ενοξαπαρίνης, διαφορά η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Στη μελέτη RECORD 2 (166), μείζον αιμορραγικό 87

88 επεισόδιο παρουσιάστηκε σε 1 μόνο ασθενή σε κάθε ομάδα. Ωστόσο, το ποσοστό των κλινικά σημαντικών μη μειζόνων αιμορραγικών εκδηλώσεων ήταν 6,5% στους ασθενείς της ομάδας του Rivaroxaban και 5,5% στους ασθενείς της ομάδας της ενοξαπαρίνης. Στη μελέτη RECORD 3 (167), επεισόδια μείζονας αιμορραγίας παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 0,6% της ομάδας των ασθενών του Rivaroxaban, και στο 0,5% των ασθενών της ομάδας της ενοξαπαρίνης. Η συνδυασμένη επίπτωση της μείζονος και της κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,3% στην ομάδα του Rivaroxaban, και 2,7% στην ομάδα της ενοξαπαρίνης, διαφορά η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Στη μελέτη RECORD 4 (168) μείζων αιμορραγία παρουσιάστηκε στο 0,7% των ασθενών της ομάδας του Rivaroxaban, και στο 0,3% των ασθενών της ομάδας της ενοξαπαρίνης. Η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης των επεισοδίων μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας ήταν 3,0% στην ομάδα του Rivaroxaban και 2,3% στην ομάδα της ενοξαπαρίνης. Ωστόσο, σε κάθε μία από τις 4 μελέτες RECORD, αν και το ποσοστό των αιμορραγικών επιπλοκών δεν παρουσίαζε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας του Rivaroxaban και της ενοξαπαρίνης, ήταν πάντα υψηλότερο στην ομάδα του Rivaroxaban. Τα συγκεντρωτικά στοιχεία από όλες τις μελέτες RECORD, ανέδειξαν μια τάση υψηλότερου κινδύνου εκδήλωσης επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας στην ομάδα του Rivaroxaban σε όλη τη διάρκεια της χορήγησής του. Το συνολικό ποσοστό των επιπλοκών μείζονος αιμορραγίας και κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας ήταν σημαντικά υψηλότερο στην ομάδα του Rivaroxaban συγκριτικά με αυτό της ενοξαπαρίνης κατά τη διάρκεια της χρήσης του από τους ορθοπαιδικούς ασθενείς. Στην ανάλυση υποομάδων, σημαντικά υψηλότερα ποσοστά συνδυασμένης επίπτωσης μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας παρατηρήθηκαν σε ασθενείς κάτω των 65 ετών, σε ασθενείς που ζυγίζαν περισσότερο από 90 kg και σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >80 ml/min (170,171,172). Ομοίως, άλλη συγκεντρωτική μελέτη που εξέτασε συνολικά τα αποτελέσματα των RECORD μελετών εξαιρώντας τη RECORD 2 μελέτη, κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά του συνόλου των εκδηλώσεων μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας σε ασθενείς που έλαβαν Rivaroxaban (173). Άλλη πάλι συγκεντρωτική μελέτη που ανέλυσε τα δεδομένα των RECORD μελετών έδειξε ότι ο κίνδυνος του συνόλου των συμβάντων μείζονος και κλινικά σημαντικής μη μείζονος αιμορραγίας ήταν μικρότερος στην ομάδα του Εnoxaparin (174). Μια συγκεντρωτική ανάλυση των τεσσάρων RECORD μελετών ανέφερε ότι η ταυτόχρονη χρήση του Rivaroxaban και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, ασπιρίνης, ή άλλων αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων δεν συνδέθηκε με αύξηση του ποσοστού των αιμορραγικών επεισοδίων (171). 88

89 Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες του Rivaroxaban που διαπιστώθηκαν στις 4 RECORD μελέτες ( ), αφορούσαν συμπτώματα από το γαστρεντερικό και περιελάμβαναν ναυτία, έμετο, δυσκοιλιότητα. Σε καμία από αυτές δε διαπιστώθηκε ηπατοτοξικότητα του φαρμάκου. Συνολικά, το ποσοστό των ασθενών με αυξημένα ηπατικά ένζυμα ήταν χαμηλό σε όλες τις μελέτες και παρόμοιο με αυτό της ενοξαπαρίνης. Η συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επιπλοκών στην ομάδα του Rivaroxaban ήταν επίσης χαμηλή, και παρόμοια με αυτή της ομάδας της ενοξαπαρίνης. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει διαθέσιμο αντίδοτο του Rivaroxaban (112). Σε περίπτωση υπερδοσολογίας προτείνεται η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησής του (112). Στην περίπτωση ενεργού αιμορραγίας, οι πιθανές στρατηγικές αντιμετώπισής της περιλαμβάνουν τη διακοπή της αγωγής με Rivaroxaban και τη μετάγγιση αίματος ή παραγώγων του, εφόσον η τελευταία κρίνεται απαραίτητη (112). Ωστόσο, δεν υπάρχει επί του παρόντος καμία άμεση απόδειξη για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μετάγγισης προϊόντων αίματος ή άλλων παρεμβάσεων που αποσκοπούν στη βελτίωση της αιμόστασης σε περίπτωση αιμορραγικών επιπλοκών ασθενών που έλαβαν Rivaroxaban (112). Η χρησιμότητα της χορήγησης προθρομβινικού συμπλέγματος αξιολογήθηκε από τους Perzborn et al (175). Η χρήση του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa προτείνεται επίσης επί απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας βάσει κάποιων προκλινικών δεδομένων (158). Πρόσφατα έχει προταθεί η χορήγηση ενός ανακατασκευασμένου ανασυνδυασμένου παράγοντα Xa ως πιθανό αντίδοτο για τους αναστολείς του παράγοντα Χa (176). Πρόκειται για έναν ανενεργό παράγοντα Xa που δεν έχει καμία προπηκτική ή αντιπηκτική δραστηριότητα, δεν έχει καμία σχέση με το σύμπλεγμα προθρομβινάσης, αλλά εμφανίζει υψηλή συγγένεια για τους αναστολείς του παράγοντα Χa. Αντενδείξεις στη χορήγηση του Rivaroxaban αποτελούν (112): α. ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης <15 ml / min, β. ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης, γ. ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη συστηματική αγωγή με αντιμυκητιασικές αζόλες ή αναστολείς πρωτεασών του HIV, δ. παιδιά ή εφήβοι ηλικίας <18 ετών λόγω απουσίας κλινικών δεδομένων, ε. έγκυες γυναίκες (από παρατηρήσεις σε ζώα: διαπερνά τον πλακούντα, πιθανότητα τοξικότητας στην αναπαραγωγή), στ. η κατάσταση του θηλασμού επειδή το φάρμακο απεκκρίνεται στο γάλα. Επιπλέον η χορήγηση του Rivaroxaban πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή στους ασθενείς που φέρουν επισκληρίδιο καθετήρα 89

90 (147): η αφαίρεση του καθετήρα πρέπει να διενεργείται τουλάχιστο 18 ώρες μετά τη χορηγούμενη δόση του Rivaroxaban. Μετά την αφαίρεση του καθετήρα η επόμενη δόση του Rivaroxaban πρέπει να χορηγείται αφού παρέλθουν τουλάχιστο 6 ώρες. Σε περίπτωση τραυματικής αφαίρεσης του καθετήρα η επόμενη χορήγηση του Rivaroxaban πρέπει να καθυστερεί τουλάχιστο για 24 ώρες. Συμπερασματικά το Rivaroxaban αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη εναλλακτική λύση στην παραδοσιακή προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή για την πρόληψη της ΘΕΝ στους ορθοπαιδικούς ασθενείς μετά από ΟΑΙ και ΟΑΓ. Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι το Rivaroxaban είναι πιο αποτελεσματικό σε αυτή την κατεύθυνση από την ενοξαπαρίνη, ενώ οικονομικές αναλύσεις επιδεικνύουν ότι η χρήση του μπορεί να είναι οικονομικά αποδοτική και να συνεισφέρει στην εξοικονόμηση κόστους σε αυτούς τους ασθενείς (147) Γ. Apixaban (Eliquis) Το 2011 εγκρίθηκε η χορήγηση του Apixaban από τον Ε.Μe.Α. ως μέσο θρομβοπροφύλαξης των ορθοπαιδικών ασθενών που υποβάλλονται σε επεμβάσεις ΟΑΙ και ΟΑΓ (105). Το Apixaban είναι ένα μικρό μόριο με μοριακό βάρος 460 Da, το οποίο αναστέλλει αναστρέψιμα τον παράγοντα Χa και κατά συνέπεια την παραγωγή θρομβίνης (177). Εκτός όμως από την αναστολή του κυκλοφορούντος Χa, το Apixaban αναστέλλει και τον Χa που είναι δεσμευμένος από το σύμπλοκο προθρομβινάσης ή το θρόμβο (Σχήμα 16)(177). Επιπλέον αναστέλλει τη θρυψίνη, σε αντίθεση με το Rivaroxaban που δεν αναστέλλει άλλες πρωτεάσες της σερίνης (177). Μετά την από του στόματος λήψη, το Apixaban απορροφάται ταχέως στο στομάχι και στο λεπτό έντερο (177). Η απορρόφησή του δεν επηρεάζεται από τη λήψη του φαγητού (153). Η βιοδιαθεσιμότητα του προσεγγίζει το 50%, ενώ το ποσοστό σύνδεσής του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος το 87% (110). Τα μέγιστα επίπεδα συγκέντρωσής του στο πλάσμα παρατηρούνται σε περίπου 3-4 ώρες από τη χορήγησή του (110). Ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι 8-15 ώρες σε νεαρά άτομα (177). Μεταβολίζεται από το ένζυμο CYP3A4 του κυτοχρώματος P450, και η αποβολή του γίνεται τόσο από τα ούρα (25%) μέσω της νεφρικής απέκκρισης, όσο και από τα κόπρανα (75%) (153). Κατά τη συγχορήγηση του Apixaban με τις αντιμυκητιασικές αζόλες όπως την κετοκοναζόλη ή με τους αναστολείς πρωτεασών 90

91 του HIV όπως τη ριτοναβίρη, οι φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις που παρατηρήθηκαν είχαν ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέγιστης συγκέντρωσης του Apixaban. Ως εκ τούτου λόγω της ενδεχόμενης αύξησης του αιμορραγικού κινδύνου η αγωγή με το Apixaban αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα. Από την άλλη πλευρά, η συγχορήγηση του Apixaban με τη ριφαμπικίνη οδηγεί σε μια σημαντικά χαμηλότερη τιμή της μέγιστης συγκέντρωσης του Apixaban και επομένως σε σημαντικά χαμηλότερη αντιπηκτική αποτελεσματικότητά του (177). Σχήμα 16. Η δράση του Apixaban. Το Apixaban ομοίως με τον άλλο από του στόματος χορηγούμενο άμεσο αναστολέα του παράγοντα Xa (Rivaroxaban) προκαλεί μια δοσοεξαρτώμενη αύξηση του χρόνου προθρομβίνης (PT), του INR, και άλλων δοκιμασιών της πήξης. Όπως και στην περίπτωση του Rivaroxaban πρέπει να σημειωθεί ότι οι τιμές του PT πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, γιατί η δοσοεξαρτώμενη επίδραση του Apixaban δεν ισχύει σε όλες τις περιπτώσεις, παρουσιάζει μεταβλητότητα ανάλογα με τον τύπο του αντιδραστηρίου της θρομβοπλαστίνης που χρησιμοποιείται, και η μεταβλητότητα αυτή δεν εξαλείφεται μετατρέποντας τις τιμές του σε INR. Κατά συνέπεια, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων του PT θα απαιτούσε ειδικές καμπύλες βαθμονόμησης, γνώση του αντιδραστηρίου που χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμασία, αλλά και της ακριβούς 91