A novel combination of basal insulin and GLP-1 analog

Transcript

1 A novel combination of basal insulin and GLP-1 analog Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Παθολογίας Διαβητολογίας Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Α ΠΡΠ Κλινικής, Π.Γ.Ν. Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

2 Αναζητώντας τον Χαμένο Χρόνο Marcel Proust Όσες φορές στη ζωή μου, η πραγματικότητα με είχε απογοητεύσει, γιατί τη στιγμή που την συνελάμβανα, η φαντασία μου, που ήταν το μόνο όργανό μου για να χαρώ την ομορφιά, δεν μπορούσε να επικοινωνήσει μαζί της, σύμφωνα με τον αδήριτο νόμο που λέει πως δεν μπορεί κανείς να φαντάζεται παρά μόνον αυτό που είναι απόν Και να που ξαφνικά το αποτέλεσμα αυτού τού σκληρού νόμου βρέθηκε εξουδετερωμένο, από ένα υπέροχο τέχνασμα τής φύσης, που έκανε να φαντάζει μια αίσθηση ο θόρυβος τού πιρουνιού και τού σφυριού, ο ίδιος τίτλος βιβλίου κ.λ.π. -ταυτοχρόνως στο παρελθόν, πράγμα που επέτρεπε στη φαντασία μου να το γευτεί, και στο παρόν, όπου η πραγματική ενεργοποίηση των αισθήσεών μου από τον θόρυβο, την επαφή με το ύφασμα κ.λ.π. είχε προσθέσει στα όνειρα τής φαντασίας αυτό που συνήθως τούς λείπει, την ιδέα τής ύπαρξης, και χάρη σ αυτήν την υπεκφυγή είχε επιτρέψει στον εαυτό μου να αποκτήσει, να απομονώσει, να ακινητοποιήσει για το διάστημα μιας αστραπής αυτό που δεν συλλαμβάνει ποτέ: ένα κομμάτι καθαρού χρόνου.

3 ΣΔ τύπου 2 Ο Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 εξελίσσεται και θα απαιτηθεί η χορήγηση ινσουλίνης Διατηρείται, όμως, έστω και μικρή έκκριση ινσουλίνης ακόμη και στο τελικό στάδιο Αναστολή της εξέλιξης στα β-κύτταρα

4 Θεραπεία ΣΔΤ2 Φθίνουσα λειτουργία β-κυττάρου Οι αλλαγές στην θεραπεία γίνονται όταν HbA1c>9,0% Η αλλαγή σε ινσουλινοθεραπεία γίνεται όταν HbA1c>9,6%

5 Περιστατικό 1 Ασθενής με ΣΔ τύπου 2, ηλικίας 69 ετών με ΣΔ από το Γιατρός-γυναικολόγος Παρακολουθείται από το 2008 Χωρίς επιπλοκές ΔΑ, ΧΝΝ Στεφανιαία νόσος, υπερλιπιδαιμία Κληρονομικό: πατέρας και αδέλφια ΒΣ= 77 Kg, Ύψος= 172 cm

6 Περιστατικό 1 HbA1C Θεραπεία 9,4 solosa 4 1x2, glucophage 1x2 9,9 Levemir 22x1, solosa 4 1x2, glucophage 1x2 8,3 Levemir 22x1, solosa 4 1x2, glucophage 1x2 8,5 Levemir 28x1, solosa 4 1x2, glucophage 1x2 8,7 Lantus 30x1, solosa 4 1x1, eucreas x2 7,4 Lantus 30x1, solosa 4 1x1, eucreas x2 7,4 Lantus 30x1, solosa 4 1x1, eucreas x2 7,4 Xultophy 20x1, glucophage 850x2

7 Ασθενής με ΣΔΤ2 σήμερα χρήζει Απλοποίηση θεραπευτικού σχήματος Ισχυρό αποτέλεσμα Μείωση του ΒΣ Συνδυασμό των υγιεινοδιαιτητικών μέτρων με τη θεραπευτική αντιμετώπιση Ταυτόχρονη αντιμετώπιση υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας Ελαχιστοποίηση κινδύνου Υπογλυκαιμίας

8 The complex pathophysiology of type 2 diabetes is characterized by declining β-cell function resulting in reduced insulin secretion in response to glucose, hyper secretion of glucagon from pancreatic α- cells and insulin resistance in the muscle and liver. This favors a strategic approach involving combination therapy that can address the full spectrum of underlying abnormalities and maximize the chance of treatment success

9

10 Ινσουλίνη Πλάσματος (mu/lt) Γλυκόζη Πλάσματος (mmol/lt) Δράση βασικής ινσουλίνης Γεύματα Bolus έκκριση (50%) Βασική έκκριση (50%) Ινσουλίνη Γλυκόζη Χρονική στιγμή της ημέρας (h) Καταστολή παραγωγής γλυκόζης κατά τη διάρκεια της νύχτας και μεταξύ των γευμάτων

11 fglu: 110 mg/dl

12 Μεταγευματική γλυκόζη (mg/dl) Η μείωση των προγευματικών τιμών οδηγεί και σε μείωση των μεταγευματικών τιμών < >200 Προγευματική γλυκόζη (mg/dl) Diabetologia (2006) 49:

13 IDegLira: σταθερός συνδυασμός λιραγλουτίδης και ινσουλίνης degludec σε μία πένα FORMULATION IDeg dihexamers (100 U/mL) Basal insulin + Liraglutide heptamers (3.6 mg/ml) GLP-1RA 3 ml pre-filled pen FPG, fasting plasma glucose; IDeg, insulin degludec; IDegLira, insulin degludec/liraglutide; PPG, postprandial glucose

14 Liraglutide IDegLira: Ο πρώτος συνδυασμός βασικής ινσουλίνης με αγωνιστή του GLP-1 σε ένα στυλό, μία φορά την ημέρα Max dose Υποδόρια 3 ml προγεμισμένο στυλό Σταθερός συνδυασμός IDeg (100 U/mL) και λιραγλουτίδης (3.6 mg/ml) 1.8 mg Η τιτλοποίηση γίνεται με βάση την ινσουλίνη δοσολογικό δοσολογικά βήματα U U IDeg mg liraglutide Insulin degludec 50 U

15 Degludec : η βασική ινσουλίνη που παρέχει εξασφαλισμένη 24ωρη κάλυψη A1 B1 Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) G F s I V E Q C C T S V N Q H L C s s G S HO s I H O human insulin C S L Y Q L E N L V E A L Y L DesB30 insulin V Y C C s s G Hexadecandioyl Fatty diacid side chain N A21 DesB30 E R G F F Y T P K T O N H O O NH OH L-γ-Glu Glutamic acid spacer Η ινσουλίνη degludec είναι μια βασική ινσουλίνη με μοναδικό μηχανισμό παράτασης της δράσης της. Η δομή του μορίου επιτρέπει στην ινσουλίνη degludec να σχηματίσει ένα ευδιάλυτο και σταθερό πολύ-εξαμερές όταν εγχέεται υποδορίως στους ιστούς, δημιουργώντας έτσι ένα είδος θεραπευτικής αποθήκης από την οποία τα μονομερή της ινσουλίης degludec σταδιακά διαχωρίζονται, μπαίνουν στην κυκλοφορία και παρέχουν μια αργή και συνεχή παροχή ινσουλίνης καθ όλη τη διάρκεια του 24ώρου Tresiba Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Φεβ Heise T, et al. Diab Obes Metab 2012;14:

16 Λιραγλουτίδη: το πρώτο ανάλογο του ανθρώπινου GLP-1 με χορήγηση άπαξ ημερησίως 97% C-16 Λιπαρό όξύ His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Lys Glu ομολογία αμινοξέων με το ανθρώπινο GLP Ala Ala Asp Val Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Χρόνος ημίσειας ζωής 2 T ½ = 13 hours Ser Η λιραγλουτίδη είναι ένα ανάλογο του ανθρώπινου GLP-1. Είναι μια φυσική εντερική ορμόνη που διαδραματίζει κύριο ρόλο στη διατήρηση των επιπέδων γλυκαιμίας σε φυσιολογικά επίπεδα. Δρα διεγείροντας την παραγωγή ινσουλίνης μόνον όταν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα είναι υψηλά. Η λιραγλουτίδη μειώνει το σωματικό βάρος και το σωματικό λίπος μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν τη μείωση του αισθήματος της πείνας και τη μείωση ενεργειακής (θερμιδικής) πρόσληψης 2 1. Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; 2. Victoza Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

17 Λόγω των μοριακών ιδιοτήτων των επιμέρους συστατικών η ινσουλίνη degludec μπορεί να συνδυαστεί με τη λιραγλουτίδη επιτρέποντας το σχηματισμό διακριτών και σταθερών δομών σύνδεσης 1. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29: Malm-Erjefält M, et al. Drug Metab Dispos 2010;38(11): Xultophy, Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

18 Συγκέντρωση IDeg (pmol/l) Συγκέντρωση Liraglutide (pmol/l) Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ινσουλίνης degludec και της λιραγλουτίδης διατηρούνται όταν συνδυάζονται στο DegLira Xultophy IDeg IDeg + liraglutide Χρόνος (ώρες) Xultophy Liraglutide IDeg + liraglutide Χρόνος (ώρες) Χρόνος μετά τη τελευταία δόση (ώρες) Προσαρμογή από Kapitza et al. Xultophy IDeg Xultophy Liraglutide Χρόνος μετά τη τελευταία δόση (ώρες) Kapitsa et al. J Clin Pharmacol 2015;55(12):

19 Συμπληρωματικές δράσεις της βασικής ινσουλίνης και της λιραγλουτίδης στην παθοφυσιολογία του ΣΔτ2 ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ Ανάλογο GLP-1 Μειωμένη πρόσληψη ενέργειας Αύξηση αισθήματος κορεσμού ΠΑΓΚΡΕΑΣ ΗΠΑΡ Αναστολή της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Αναστολή της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Βασική ινσουλίνη Ανάλογο GLP-1 Ανάλογο GLP-1 Γλυκοζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης / καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης / σύνθεση ινσουλίνης ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ Ενεργοποίηση του υποδοχέα της ινσουλίνης Βασική ινσουλίνη ΣΚΕΛΕΤΙΚΟΣ ΜΥΣ Ανάλογο GLP-1 ΓΕΣ Καθυστέρηση γαστρικής κένωσης Είσοδος γλυκόζης στο κύτταρο Βασική ινσουλίνη GLP-1, glucagon-like peptide-1 1. Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132: ; 2. Niswender. Postgrad Med 2011;123:27 37; 3. Sjöholm Α. Pharmaceuticals 2010;3:

20 Ινσουλίνη και GLP-1 Basal insulin reduces fasting and post absorptive blood glucose, whereas GLP-1 agonists decrease postprandial glucose via gastric emptying inhibition, stimulation of glucose-dependent insulin secretion, and suppression of glucagon production.

21 Οφέλη του συνδυασμού GLP-1 RAs με βασική ινσουλίνη GLP-1 RA Μικρός κίνδυνος υπογλυκαιμίας Μείωση σωματικού βάρους Σημαντικότερη μείωση της μεταγευματικής γλυκόζης (PPG) Γλυκοζοεξαρτώμενη δράση Βασική ινσουλίνη Μεγαλύτερος κίνδυνος υπογλυκαιμίας σε σχέση με GLP-1 RA Αύξηση σωματικού βάρους Μείωση της γλυκόζης νηστείας (FPG) Η δράση εξαρτάται από τις ατομικές ανάγκες και τη δοσολογία Cohen ND, et al. Med J Aust. 2013;199(4): American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015;38 (suppl 1):S41-S48

22 Παραδείγματα ατόμων με ΣΔτ2 που ενδέχεται να ωφεληθούν από τη χορήγηση IDegLira * ΒΑΡΒΑΡΑ Πρέπει να μειώσει τη HbA1c, αλλά ανησυχεί για την αύξηση του βάρους της ΕΛΕΝΗ Πρέπει να μειώσει τη HbA1c, αλλά φοβάται την αύξηση των υπογλυκαιμιών ΚΩΣΤΑΣ Πρέπει να μειώσει τη HbA1c, αλλά δεν επιθυμεί να προσθέσει μία ακόμη ένεση *Παραδείγματα ατόμων με ΣΔτ2, όχι πραγματικά άτομα με ΣΔτ2 (βλ. και επόμενες διαφάνειες) Για την εγκεκριμένη ένδειξη του Xultophy, συμβουλευτείτε την Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος που βρίσκεται στο τέλος της παρουσίασης

23 Επίδραση στο ΣΒ ανά κατηγορία φαρμάκων Treatment MTC estimate (95% CI) Favours treatment Favours placebo Sulphonylureas Meglitinides Thiazolidinediones DPP-4 inhibitors -glucosidase inhibitors GLP-1 RAs Basal insulin Biphasic insulin 2.01 (1.09, 2.94) 1.80 (0.35, 3.29) 2.59 (1.66, 3.51) 0.57 ( 0.45, 1.60) 0.92 ( 2.35, 0.51) 1.79 ( 3.43, 0.14) 1.56 ( 0.46, 3.63) 2.96 (0.96, 5.00) Difference in change from baseline in body weight, kg (95% CI)

24 GLP-1RAs Υποδόρια ένεση Ομοιότητα με GLP-1 Ανθεκτικότητα στη διάσπαση με DPP φορές αυξημένα επίπεδα GLP-1RA vs ενδογενές GLP-1 DPP4 Per os Αναστολή DPP4 ενζύμου Αύξηση 2-3 φορές των επιπέδων του ενδογενούς GLP-1 κυρίως μεταγευματκά

25

26 Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) Επίδραση της λιραγλουτίδης τόσο στη μεταγευματική γλυκόζη όσο και στη γλυκόζη νηστείας Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) Χορήγηση (08:00) Χρόνος μετά τη χορήγηση (ώρες) Degn et al. Diabetes 2004;53:

27 DUAL I 26 weeks, open label, treat to target 1663 ΣΔΤ2, σε δισκία Τυχαιοποίηση 2:1:1 ideglira, deg, lira Έναρξη 10 βήματα Μείωση HbA1c, 1,9%, 1,4%, 1,3% HbA1c <7,0%, 81%, 65%,60% Χωρίς Υ και αύξηση βάρους Επέκταση για άλλες 26w, παρόμοια αποτελέσματα

28 HbA1c (%) Μελέτη DUAL I: Μεγαλύτερη μείωση της HbA1c με το IDegLira IDegLira IDeg Lira IDegLira HbA1c EOT HbA1c EOT 1.28% 7.0% 1.21% 7.1% 1.44% 6.9% 1.40% 6.9% -1.84% 1.91%* 6.4% 1.84%* 6.4% *p< vs. IDeg and vs. liraglutide *p< vs. IDeg and vs. liraglutide Με HbA1c<7% από την 8 η εβδομάδα 0.0 Χρόνος (εβδομάδες) Gough et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A17(Abstract #65-OR); Gough et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1): Abstract 78-OR

29 Άτομα με ΣΔτ2 (%) Άτομα με ΣΔτ2 (%) Εβδομάδα 26 Μελέτη DUAL I: Επίτευξη γλυκαιμικών στόχων Εβδομάδα 52 Liraglutide (n=414) IDeg (n=413) IDegLira (n=833) p< p< p< p< p< p< p< p< HbA1c <7.0% HbA1c 6.5% HbA1c <7.0% HbA1c 6.5% Gough et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A17(Abstract #65-OR); Gough et al. Diabetologia 2014;57(Suppl. 1): Abstract 78-OR

30 DUAL II - Αλλαγές στη γλυκόζη νηστείας μετά από τη μετάταξη σε 16 δοσολογικά βήματα IDegLira Αλλαγή στη μέση τιμή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας Buse et al. Diabetes Care 2014;37:

31 Μελέτη DUAL V: IDegLira έναντι βελτιστοποίησης δόσης της βασικής ινσουλίνης Effect of Insulin Glargine U100 Up-titration vs. Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes The DUAL V Randomized Clinical Trial Phase 3, multinational, multicenter, 26-week, randomized, open-label, 2-group, treat-to-target trial conducted at 75 centers in 10 countries among 557 patients with uncontrolled diabetes treated with glargine (20-50 Units) and metformin (1500mg/d) with glycated hemoglobin (HbA1c) levels of 7% to 10% and a body mass index of 40 or lower Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):

32 Μελέτη DUAL V: Σχεδιασμός μελέτης Άτομα με ΣΔτ2 (n=557) Screening 1 η επίσκεψη Τυχαιοποίηση 2 η επίσκεψη IDegLira + μετφορμίνη (n=278) IGlar U100 + μετφορμίνη (n=279) Τέλος μελέτης 28 η επίσκεψη Follow-up 29 η επίσκεψη IDegLira Δόση έναρξης: 16 dose steps Μέγιστη δόση: 50 dose steps IGlar U100 Δόση έναρξης : Δόση προ μελέτης Μέγιστη δόση : Χωρίς όριο Εβδομάδα Τυχαιοποίηση 1:1, ανοικτού τύπου (open label) Αλγόριθμος τιτλοποίησης Xultophy και IGlar U100 Μέση γλυκόζη νηστείας Μεταβολή δόσης Κριτήρια εισόδου: Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Υπό αγωγή με μετφορμίνη και IGlar U100 (20 50 μονάδες) HbA1c από 7% έως 10% Ηλικία 18 ετών BMI 40 kg/m 2 mg/dl dose steps ή U < >90 +2 Open label, treat to target Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):

33 Μελέτη DUAL V: Στόχοι της μελέτης Πρωτεύων στόχος Δευτερεύοντες στόχοι Να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα του IDegLira στον έλεγχο της γλυκαιμίας σε άτομα με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 που μετατάχθηκαν από ινσουλίνη glargine U100 Να επιβεβαιωθεί η ανωτερότητα του IDegLira έναντι της IGlar U100 μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας σε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: - Μεταβολή της HbA1c από την έναρξη - Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία - Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη Να συγκριθεί η ασφάλεια του IDegLira έναντι της IGlar U100 μετά από 26 εβδομάδες θεραπείας Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):

34 DUAL V Ideglira: έναρξη με16 δοσολογικά βήματα και τιτλοποίηση Glargine:ίδια δόση με προ έναρξης και τιτλοποίηση, χωρίς επιτρεπόμενη μέγιστη δόση

35 Μελέτη DUAL V: Δημογραφικά στοιχεία Χαρακτηριστικά IDeLira Iglar U100 Αριθμός ατόμων, n Γυναίκες/άντρες, % 49/51 51/49 Ηλικία, έτη Σωματικό βάρος, kg BMI, kg/m Διάρκεια διαβήτη, έτη HbA1c, % Γλυκόζη νηστείας, mg/dl Δόση IGlar U100 στην έναρξη, μονάδες Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):

36 HbA1c (%) Μελέτη DUAL V: Μεγαλύτερη μείωση της HbA1c με το IDeglira -Επετεύχθη ο στόχος της μη-κατωτερότητας IDeglira (n=278) IGlar U100 (n=279) -Επετεύχθη ο στόχος της στατιστικής ανωτερότητας IDeglira 7.1% -1.81% 6.6% έναντι -1.13% με την IGlar U Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

37 HbA1c (%) Μελέτη DUAL V: Μεταβολή της HbA1c ανάλογα με την αρχική n= IDeglira IGlar U ** * * 7.5 > > Αρχική HbA1c (%) Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

38 Plasma glucose (mmol/l) IDegLira (n=278) IGlar (n=279) 9-point SMBG profile Week 0 Week 26 * * * 0 * * Mean observed values based on full analysis set and missing profiles imputed from baseline *p<0.05 for IDegLira vs. IGlar based on linear mixed model with an unstructured residual covariance matrix SMBG, self measured blood glucose NN ; IDegLira vs. IGlar

39 Ποσοστό ατόμων με ΣΔτ2 που πέτυχε το στόχο (%) Μελέτη DUAL V: Άτομα με ΣΔτ2 που πετυχαίνουν τους στόχους p<0.001 IDeglira (n=278) IGlar U100 (n=279) p<0.001 p<0.001 HbA1c <7% HbA1c <7% χωρίς υπογλυκαιμία HbA1c <7% χωρίς υπογλυκαιμία και αύξηση βάρους Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

40 Δόση (μονάδες) Μελέτη DUAL V: Ημερήσια δόση ινσουλίνης IDeglira (n=278) IGlar U100 (n=279) 66 μονάδες 41 μονάδες IDeglira -25 μονάδες λιγότερες p<0.001 Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

41 Επεισόδια ανά άτομο με ΣΔτ2 Μελέτη DUAL V: Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία IDeglira (n=278) IGlar U100 (n=279) IDeglira IGlar U100 IDeglira HbA1c εβδομάδα % 7.1% 57% λιγότερα επεισόδια p<0.001 Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

42 Επεισόδια ανά άτομο με ΣΔτ2 Μελέτη DUAL V: Νυκτερινή επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία IDegLira (n=278) IGlar U100 (n=279) IDegLira IGlar U100 HbA1c εβδομάδα % 7.1% IDegLira 83% λιγότερα επεισόδια p<0.001 Προσαρμογή από Lingvay et al. Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):

43 Μεταβολή στο ΣΒ (kg) Μελέτη DUAL V: Μεταβολή στο σωματικό βάρος IDeglira (n=278) IGlar U100 (n=279) +1.8 kg IDeglira -3.2 κιλά 1.4 kg Χρόνος (εβδομάδες) Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

44 Μελέτη DUAL V: Επιβεβαιωμένη υπογλυκαιμία IDeglira (n=278) IGlar U100 (n=279) % ατόμων (# ατόμων με έστω και με ένα επεισόδιο) Ποσοστό (επεισόδια/pye) % ατόμων (# ατόμων με έστω και με ένα επεισόδιο) Ποσοστό (επεισόδια/pye) Σοβαρή 0% (0/278) 0.4 % (1/279) Επιβεβαιωμένη 28.4% (79/278) % (137/279) 5.05 Νυκτερινές 6.1% (17/278) % (68/279) 1.23 Lingvay et al. Jama 2016;315(9):

45 Subjects (%) Μελέτη DUAL V: Ποσοστό ασθενών με ναυτία IDegLira (n=278) IGlar (n=279) Time (weeks) Data are from SAS NN ; IDegLira vs. IGlar

46 Change in systolic blood pressure (mmhg) Μεταβολή στη συστολική αρτηριακή πίεση IDegLira (n=278) IGlar (n=279) Treatment difference: 3.57 mmhg p<0.001 Time (weeks) Mean observed values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis NN ; IDegLira vs. IGlar

47 Change in diastolic blood pressure (mmhg) Μεταβολή στη διαστολική αρτηριακή πίεση IDegLira (n=278) IGlar (n=279) Treatment difference: 0.91 mmhg NS Time (weeks) Mean observed values with error bars (standard error mean) based on FAS and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis NN ; IDegLira vs. IGlar

48 Change in pulse (beats/min) Μεταβολή στη καρδιακή συχνότητα IDegLira (n=278) IGlar (n=279) Treatment difference 3.71 beats/min p<0.001 Time (weeks) Mean observed values with error bars (standard error mean) based on SAS and LOCF imputed data Treatment difference is estimated from an ANCOVA analysis based on FAS and LOCF imputed data NN ; IDegLira vs. IGlar

49 Lingvay et al. JAMA 2016;315: DUAL V Συζήτηση (Ι)

50 Lingvay et al. JAMA 2016;315: DUAL V Συζήτηση (ΙΙ)

51 Lingvay et al. JAMA 2016;315: DUAL V Συζήτηση (ΙΙΙ)

52 Improvements in health status with IDegLira vs. insulin glargine : SF- 36 results

53 Change in score from baseline SF-36 in DUAL V: IDegLira vs. insulin glargine IDegLira (n=278) IGlar (n=279) p=0.008 p<0.001 p=0.045 NS p=0.012 Total physical score Physical functioning Role physical Mean observed values based on full analysis set (FAS) and last observation carried forward (LOCF) imputed data p-values are from an ANCOVA analysis SF-36 HRQoL, Short-form (36) Health Survey Health-Related Quality of Life; NS, non-significant Bodily pain General health

54 περιστατικό Τελικά προ μηνός: Χορήγηση 30 δοσολογικά βήματα με βαθμιαία αύξηση xultophy το βράδυ + μετφορμίνη 850χ2 Σάκχαρο νηστείας mg/dl HbA1c= 6.6%

55 The DUAL clinical programm Περίληψη βασικών ευρημάτων End-of-trial HbA 1c (%) Change in HbA 1c (%) DUAL I ext. 8.3 DUAL IV 7.9 DUAL III 7.8 DUAL II 8.7 DUAL V 8.4 DUAL I ext. DUAL IV DUAL III DUAL II DUAL V Add to OAD(s) 6.4 GLP-1 switch Basal insulin switch Add to OAD(s) GLP-1 switch Basal insulin switch Add to OAD(s) Change in body weight (kg) DUAL I ext. DUAL IV DUAL III DUAL II DUAL V GLP-1 switch Basal insulin switch Hypoglycaemia (events/subject-year) DUAL I ext. DUAL IV DUAL III DUAL II DUAL V Add to OAD(s) GLP-1 switch Basal insulin switch ext., extension; GLP-1, glucagon-like peptide-1; OAD, oral antidiabetic drug; Buse et al. Diabetes Care 2014;37: ; Lingvay et al. JAMA 2016; 315: ; Linjawi et al. Diabetes 2015;64(Suppl. 1):A255 (Abstract 1002-P); Gough et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:965 73; Xultophy Summary of Product Characteristics (SmPC), 2015; Rodbard et al. Diabetes 2015;64(Suppl. 1):A255 (Abstract 1003-P)

56 Safety and efficacy of IDegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab.2017 Jun;19(6):

57 Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial In patients with uncontrolled type 2 diabetes on basal insulin, prandial insulin may be initiated. We assessed the efficacy and safety of initiating insulin degludec/liraglutide fixed-ratio combination (IDegLira) versus basal-bolus insulin. This is the only trial thus far that compares a fixed-ratio combination of basal insulin and GLP-1RA with basal-bolus. With once-daily versus multiple daily injections, IDegLira was noninferior to basalbolus with respect to HbA1c reduction and statistically superior with respect to lower hypoglycemia rate and change in body weight in patients on IGlar U100 and metformin with uncontrolled BG. Diabetes Care 2018 May; 41(5):

58 DUAL VII

59 Ασθενής με ΣΔΤ2 σήμερα χρήζει Παρά τις προσπάθειες το 49% των ασθενών με ΣΔτ2 δεν επιτυγχάνουν τους στόχους της HbA1c, υπέρτασης και λιπιδίων Η αρχική συνδυασμένη αγωγή συνιστάται για HbA1c >9% Ο συνδυασμός βασικής ινσουλίνης και GLP-1 έχει αποδειχθεί αποτελεσματικός στη ρύθμιση ασθενών με αυτά τα χαρακτηριστικά και ισοδύναμος με σχήματα γευματικής ινσουλίνης Therapeutics and Clinical Risk Management 2016:

60 Ασθενής με ΣΔΤ2 Type 2 Diabetes Patients Reach Target Glycemic Control FasterUsing IDegLira than Either Insulin Degludec or Liraglutide Given IDegLira Improves Both Fasting and Postprandial Glucose Control as Demonstrated Using Continuous Glucose Monitoring and a Standardized Meal Test Clin Drug Investig (2016) 36: Journal of Diabetes Science and Technology 2016, Vol. 10(2)

61 Efficacy on metabolic parameters, mgfr and safety from the administration of IDegLira in a real-life setting in poorly controlled patients with type 2 Diabetes Mellitus Switching to IDegLira, mostly from regimens using insulin together with oral antidiabetic drugs(oads) in a real-world population of patients with type 2 diabetes, resulted in improved glycemic control along with weight loss and lower systolic blood pressure. The safety profile with IDegLira was consistent with previous findings ATTD 2018

62 IDegLira: έναρξη θεραπείας Προσθήκη σε ΟΑDs 10 δοσολογικά βήματα 10 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη Μετάταξη από GLP1 Μετάταξη από βασική ινσουλίνη 16 δοσολογικά βήματα 16 δοσολογικά βήματα 16 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη 16 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη Xultophy - Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Φεβρουάριος 2016

63 Λιραγλουτίδη IDegLira: συνδυασμός σε άπαξ ημερήσια δόση Υποδόρια ένεση 3 ml προγεμισμένη πένα Μέγιστη δόση Σταθερή αναλογία IDeg (100 U/mL) και liraglutide (3.6 mg/ml) 1.8 mg 1 δοσολογικό βήμα 1 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη 10 δοσολογικά βήματα 10 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη 16 δοσολογικά βήματα 16 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη 50 δοσολογικά βήματα 50 U ινσουλίνη degludec mg λιραγλουτίδη IDeg 50 U Xultophy - Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος, Φεβρουάριος 2016

64 IDegLira Ανάγκη IDegLira: αντιμετωπίζει τις ανεκπλήρωτες ανάγκες των ατόμων με ΣΔτ2 Τα περισσότερα άτομα υπό βασική ινσουλίνη δεν είναι στο στόχο 1-4 Οι υπογλυκαιμίες είναι επικίνδυνες, κοστίζουν και αποτελούν φραγμό στη βελτιστοποίηση της αγωγής 5 Το Σωματικό βάρος αυξάνεται 6 Τα σύνθετα θεραπευτικά σχήματα δεν βοηθούν στην επίτευξη του στόχου 7 Σημαντική ελάττωση της HbA1c κατά 1,8% 8 Λιγότερες υπογλυκαιμίες σε σχέση με την glargine U100 8 Ευνοϊκή δράση στο Σωματικό Βάρος 8 Μία φορά την ημέρα 8 1. Dale J et al. Prim Care Diabetes 2010;4:85-9; 2.Giugliano D et al. Diabetes Care 2011;34: ; 3.Blak BT et al. Diabet Med. 2012;29:e ; 4. Inzucchi SE, et al. Diabetologia 2012;55: Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29(5): ; 6.Carver C. Diabetes Educator 2006;32: Vijan et al. J Gen Intern Med 2005; 20: Lingvay et al. JΑΜΑ 2016;315(9):

65 Εκπαίδευση ασθενούς Εκπαίδευση για τις ενέσεις Εκπαίδευση για το διαιτολόγιο Εκπαίδευση για υπογλυκαιμία Εκπαίδευση για αυτοέλεγχο

66 ΗΗ εντατική θεραπεία αποτελεί ε ν τ α τ ι κ ή θ ε ρ α π ε ί α α π ο τ ε λ ε ί τον καλύτερο τρόπο τ ο ν κ α λ ύ τ ε ρ ο τ ρ ό π ο αντιμετώπισης του α ν τ ι μ ε τ ώ π ι σ η ς τ ο υ Σακχαρώδη Διαβήτη Σ α κ χ α ρ ώ δ η Δ ι α β ή τ η Στόχος: Η κατά το δυνατόν άριστη Σ τ ό χ ο ς : Η κ α τ ά τ ο δ υ ν α τ ό ν ά ρ ι σ τ η μεταβολική ρύθμιση με τις μ ε τ α β ο λ ι κ ή ρ ύ θ μ ι σ η μ ε τ ι ς λιγότερες υπογλυκαιμίες λ ι γ ό τ ε ρ ε ς υ π ο γ λ υ κ α ι μ ί ε ς

67 Ο ξανακερδισμένος Χρόνος Marcel Proust Οι πιο μεγάλοι μας φόβοι, όπως οι πιο μεγάλες μας ελπίδες, δεν ξεπερνούν τις δυνάμεις μας, και μπορούμε να καταφέρουμε να κυριαρχήσουμε πάνω στους πρώτους και να πραγματοποιήσουμε τις δεύτερες Ήξερα πολύ καλά ότι το μυαλό μου ήταν ένα πλούσιο σε κοιτάσματα μεταλλείο, όπου υπήρχε μια μεγάλη έκταση από διάφορα πολύτιμα μέταλλα. Θάχα όμως τον καιρό να τα εκμεταλλευτώ; Ήμουνα ο μόνος ικανός να το κάνω. Για δύο λόγους: με τον θάνατό μου θα χανόταν όχι μόνον ο μοναδικός εργάτης ικανός να εξορύξει τα μεταλλεύματα, αλλά και το ίδιο το κοίτασμα

68 Ευχαριστώ για την προσοχή σας