CIRCULAŢIA IA ŞI METABOLISMUL CEREBRAL. Laborator Neuroştiinţe, Catedra Fiziologie, UMF Carol Davila Bucureşti

Transcript

1 CIRCULAŢIA IA ŞI METABOLISMUL CEREBRAL Ana-Maria Zăgrean, Laborator Neuroştiinţe, Catedra Fiziologie, UMF Carol Davila Bucureşti

2 Premise Oxigenul, ingredientul din aer fără de care nu putem supravieţui Substratul oxidabil, consumat pentru producerea de energie Energie viabilitate celulară Oxigenul şi substratul oxidabil depind de perfuzia sanguină

3 De ce avem nevoie de oxigen? Suntem aclimatizaţi la pa O2 a atmosferei în care trăim: Metabolism aerob : O 2 O 2 O 2 95% din ATP-ul cerebral este derivat din fosforilarea oxidativă cerebrală Nu există practic rezerve energetice cerebrale Oprirea fluxului sanguin cerebral: -pierderea stării de conştienţă în sec - modificări ireversibile cerebrale în 3-5 min

4 De când ştim că avem nevoie de oxigenul din aer? 1660 Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moartea animalului John Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentru combustie 1772 Joseph Priestley şi Carl Scheele: izolarea unui gaz în care şoarecii pot supravieţui mai mult Antoine Lavoisier denumeşte acest gaz oxigen şi îi intuieşte semnificaţia fiziologică 1878 Paul Bert: hipoxemia cauzează rău de înălţime şi oxigenul este toxic la presiuni crescute

5 Ions in the brain, George Somjen, 2004

6 CREIERUL = unul din organele cele mai active metabolic doar 2% din greutatea corpului debit sanguin: 15% din debitul cardiac consum de O 2 : 20% din consumul total de 250 ml O 2 /min consum de glucoză: 25% din consumul total mmoli ATP/min 3,5 ml O 2 /100g/min ~ constant în stări de veghe sau somn O 2 utilizat preferenţial pentru oxidarea glucozei ATP $ 250 cal/min 1275 cal/min 1. Menţinerea gradientelor ionice şi a potenţialului membranar de repaus = menţinerea excitabilităţii. 2. Sinteza de noi molecule cu rol structural sau funcţional

7 Cuplarea metabolismului neuronal cu fluxul sanguin cerebral metabolism cerebral O 2, glucoză perfuzie sanguină

8 Cuplarea metabolismului neuronal cu fluxul sanguin cerebral - metabolismului conc. interstiţiale a H +, CO 2, K + adenozinei - PaO 2 < 50 mmhg ( ph perivascular, adenozinei) relaxarea muşchiului neted vascular extracţiei de O 2 rezistenţei vasculare cerebrale disponibilului de O 2 perfuziei sanguine

9 Corelarea nivelului hipoxic cu disfuncţii ale SNC Altitudine (m) O 2 (%) PaO 2 (mm Hg) Status neurologic Nivelul mării Normal Afectarea vederii nocturne Afectarea memoriei de scurtă durată şi a proces. de învăţare Lipsă de discernământ, euforie, obnubilare >6.000 <9 <25 Comă La PaO2 = mmhg, creşte FSC de până la 2x < 20 mmhg, scade FSC

10 Ce consumă creierul? GLUCOZĂ surse alternative...

11 Creierul este dependent de glucoză GLUCOZA: - metabolizare aerobă obligatorie pentru menţinerea funcţiilor cerebrale - utilizată pentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G) sinteză de aminoacizi, proteine, lipide şi glicogen neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach) - utilizarea rapidă a glucozei din sânge (25% din consumul total de G) - captare în exces cu 7% faţă de necesarul energetic, depozitare foarte scăzută sub formă de glicogen - [G] i ~ 0

12 Transportori ai glucozei la nivel cerebral Transport facilitat al glucozei, mediat de transportori specifici: GLUT1 GLUT7 În creier: GLUT1, 3 şi 5 BHE, astrocite, neuroni: GLUT1 Neuroni: GLUT3 Microglii: GLUT5

13 Căi i preferenţiale de metabolizare a glucozei în n creier Glucoză Glucoză-6-fosfat 1. Glicoliza = calea preferenţială în creier ciclul acizilor tricarboxilici 2. Calea pentozo-fosfaţilor 3. Glicogeneza În mică măsură are loc metabolizarea glucozei şi prin gluconeogeneză

14 Suferinţa hipoglicemică cerebrală Hipoglicemia creştere tranzitorie & susţinută a concentraţiilor extracelulare ale glutamatului, GABA şi dopaminei Utilizarea aminoacizilor (glutamat şi glutamină) ca substraturi energetice alternative insuficienţă a neurotransmisiei glutamatergice, acetilcolinergice sau GABA-ergice însoţită de apariţia undelor lente pe EEG

15 MEC: substraturi alternative la glucoză Corpi cetonici (acetoacetat, β-hidroxibutirat) Acizi graşi Aminoacizi (disponibilitate scăzută) Lactat şi piruvat (în cond. de activitate neuronală crescută)

16 Utilizarea cerebrală a corpilor cetonici Corpii cetonici: - substrat normal utilizat la NN şi sugari (30-70% din MEC) - substrat de supravieţuire în absenţa glucozei, în condiţii de cetonemie, la adulţi Utilizarea corpilor cetonici decurge cu un consum > de O 2 la o rată dependentă de disponibilitatea lor sistemică

17 Rezerve energetice cerebrale ATP: 3 µmoli/g în absenţa glucozei, ATP se consumă în 6 sec... prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consumă în 9 sec... Fosfocreatinina (PCr): 3-5 µmoli/g formă labilă de depozitare a energiei la ph fiziologic funcţionează ca regenerator al ATP-ului Glucoza şi glicogenul... PCr + ADP + H + creatinină + ATP consumul ATP în 20 sec...

18 Procese consumatoare de energie în SNC Menţinerea gradientelor electrochimice transmembranare şi a potenţialului membranar prin transportul ionic activ (50% din consumul energetic este utilizat de pompe: Na + /K + -ATPaza, pompa de Ca 2+ ) Sinteza de neurotransmiţători şi macromolecule Activitatea sinaptică şi recaptarea neurotransmiţătorilor Transportul axonal Menţinerea integrităţii structurale, celulare şi tisulare

19 Sinteza cerebrală a glutamatului şi i aspartatului Glutamatul şi aspartatul: - nu trec BHE - sintetizaţi cerebral din glucoză şi alţi precursori - sinteză şi metabolizare: în astrocite şi neuroni α-kgdh = α-ketoglutarat-dehidrogenază GAD = decarboxilaza ac. glutamic

20 Metabolismul glutamatului Transportori ai glutamatului: EAAC1 transportor pentru AAE GLT-1 transportor al glutamatului GLAST transportor al glutamatului şi aspartatului 1 - transaminază 2 - glutamin sintetază 3 - glutaminază A

21 Neurotransmisia glutamatergică: corelaţii neuron - astroglie

22 Rolul astrocitelor în metabolismul cerebral Astrocitele perivasculare: rol în fluxul de substrat energetic către neuroni Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K +, H + recaptare neurotransmiţători Rezerve de glicogen (conţin glicogen-sintetază) Număr scăzut de mitocondrii, rezistenţă mai bună la hipoxie/ischemie...

23 Contribuţia astrocitară la metabolismul cerebral al glucozei rata bazală de utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticvă) în astrocite: nmol/mg/min în neuroni: 6 nmol/mg/min numărul mai mare al astrocitelor comparativ cu cel al neuronilor creştere semnificativă a metabolizării G în astrocite în timpul activităţii neuronale

24 Astrocitele asigură substratul energetic necesar neuronilor, în n funcţie de starea de activitate Activitatea neuronală recapt. astrocitară a glutamat [Na + ] i activarea Na +, K + -ATPazei [ATP] i astrocitar (+) activitatea fosfofructokinazei rata captării şi a metabolizării glucozei la nivel astrocitar

25 Intermediari metabolici eliberaţi i de astrocite Lactat: - sistem de transport specific, saturabil, prin membrana neuronală - 18 molec ATP/1 molec piruvat Piruvat α-ketoglutarat Citrat malat

26 Rolul astrocitelor în n metabolismul glicogenului Glicogenul - tampon metabolic în timpul activităţilor fiziologice cerebrale. Rata de consum/reînnoire a glicogenului cerebral este foarte rapidă, dependentă de activitatea sinaptică. Glicogenoliza în ariile cerebrale activate este declanşată prin acţiunea receptor-mediată a unor neurotransmiţători: monoaminele (noradrenalină, serotonină, histamină), peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP pituitary adenylate cyclase activating peptide), adenozina

27 CIRCULAŢIA CEREBRALĂ Aport sanguin cerebral: - artere carotidiene - sistem vertebrobazilar Flux sanguin cerebral = ml/min Capacitatea complexă de adaptare a circulaţiei cerebrale: - anatomic, prin prezenţa multiplelor vase colaterale de comunicare şi a unor modele de organizare regională a distribuţiei microvascularizaţiei cerebrale - funcţional, prin modularea fină a perfuziei sanguine în funcţie de rata metabolică cerebrală

28 ORGANIZAREA MACROSCOPICĂ A CIRCULAŢIEI CEREBRALE ARTERIALE

29 POLIGONUL WILLIS

30 RAMURI PRINCIPALE CORTICALE ŞI RELAŢIILE LOR SPAŢIALE SSA - spaţiu subarahnoidian, A - artere, P - pia mater, SSP - spaţiu subpial, C - creier

31 UNITATEA NEURO-VASCULARĂ

32 CĂI DE COMUNICARE ÎNTRE SNC ŞI CIRCULAŢIA SISTEMICĂ capilar cerebral: barieră hematoencefalică (BHE) capilar coroidian: barieră hematolichidiană (BHL) SÂNGE ARTERIAL CEREBRAL ŞI SPINAL LCR ependim INTERSTIŢIU CEREBRAL capilar sanguin din organele circumventriculare (absenţa BHE, transport neuropeptide) COMPARTIMENT INTRACELULAR AL CREIERULUI: neuroni neuroglie

33 CAPILARELE CEREBRALE formează oreţea anastomotică 3D distanţa intercapilară variază cu cererea locală de oxigen, funcţie de numărul de neuroni şi de densitatea sinaptică de 3x mai > în cortexul cerebral decât în substanţa albă sunt sediul barierei hematoencefalice

34 BARIERA HEMATOENCEFALICĂ (BHE) ISTORIC 1885: Paul Ehrlich inj. i.v. a coloranţilor vitali marchează toate organele, nu şi creierul 1901: Edwin Goldmann adm. albastru trypan direct în LCR colorarea exclusivă a creierului şi a măduvei spinării BHE şi BHL limitează bidirecţional transportul compuşilor polari 1950: ME dezvăluie ultrastructura microvascularizaţiei cerebrale şi a plexurilor coroide.

35 CE ESTE BHE? Endoteliul capilarului cerebral Interfaţă între ţesutul nervos şi sânge Barieră selectivă, bidirecţională integritatea BHE este esenţială pentru menţinerea homeostaziei SNC

36 ALTE CAPILARE CEREBRALE, ÎN AFARA BHE Bariera hemato-lichidiană (BHL), mai permisivă comparativ cu BHE: - comunicare sânge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediu intracerebral - la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul şi locul de formare a 70% din LCR. Capilare fenestrate: organe circumventriculare (organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminenţa mediană, lobul posterior al pituitarei, glanda pineală, organul subcomisural, area postrema) - importanţă funcţională: semnalizare bidirecţională SNC circulaţie sistemică

37 CAPILARUL CEREBRAL AL BHE - Grosimea peretelui capilar: 0,3 µm - Procesele astrocitare acoperă 99% din membrana bazală.

38 Particularităţi BHE 1. absenţa FENESTRAŢIILOR 2. COMPLEXE JONCŢIONALE: Joncţiuni strânse (zonula occludens) & Joncţiuni aderente 3. număr scăzut de VEZICULE DE PINOCITOZĂ 4. prezenţa SISTEMELOR DE TRANSPORT specializate, saturabile, stereospecifice (ex. transportul selectiv al D hexozelor şi L- aminoacizilor) 5. distribuţie asimetrică a structurilor proteice membranare şi a sistemelor de transport ionic POLARIZAREA MEMBRANEI celulelor endoteliale 6. număr crescut de MITOCONDRII 7. nivel crescut al enzimelor intracelulare care formează o BARIERĂ ENZIMATICĂ: γ-glutamil transpeptidaza, decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici, pseudocolinesteraza metab subst. plasmatice şi cerebrale 8. prezenţa PERICITELOR, celule perivasculare cu rol fagocitic

39 COMPLEXELE JONCŢIONALE ALE BHE Tipuri: 1. Ocluzive, strânse proteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen, occludina (prot. reglatoare a cărei prezenţă creşte rezist. el. a joncţiunii) 2. Adherens cadherine (E,P,N) catenine α, β, γ (intracitoplasmatic) Roluri: creşte rezistenţa electrică transendotelială (1.500 ohmxcm 2 ) permeabilitate scăzută la compuşii ionici menţine pasajul paracelular al moleculelor de o parte şi de alta a BHE la un nivel extrem de redus

40 BARIERA HEMATOLICHIDIANĂ (BHL) LCR Plexurile coroide sunt componenta principală a BHL şi principala cale de acces a substanţelor hidrofile din sânge spre creier. format: 70% la nivelul plexurilor coroide 30% transependimar & prin spaţiile Virchow-Robin 0,3-0,4 ml/min ( ml/zi) volum total: 140 ml roluri principale: menţinerea homeostaziei cerebrale asigură amortizarea mecanică transportul neurohormonilor din LCR în n sânge

41 CIRCULAŢIA CEREBRALĂ: PARAMETRII Debitul sanguin cerebral (DSC) DSC la om ml/100 g/min, ml/min DSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substanţă albă: 20 ml/100 g/min Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascular cerebral; 100 ml; permite reînnoirea sângelui cerebral de 8-11/ min Presiunea de perfuzie cerebralã (PPC): forţa de propulsie a sângelui în patul vascular cerebral = diferenţa dintre presiunea arterialã medie şi presiunea venoasã intracranianã (pvi = 5 10 mmhg) ~ mmhg Rezistenţa vascularã cerebralã (RVC) = suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patul vascular: presiunea intracerebrală, vâscozitatea sângelui, tonusul vaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale

42 REGLAREA CIRCULAŢIEI CEREBRALE reglarea circulaţiei cerebrale - sistemic & local - nervos şi umoral particularităţi: intervenţia promptã şi adecvatã a factorilor locali de control, în relaţie cu dependenţa critică a creierului faţă de supleerea cu O 2 şi glucoză

43 CONTROLUL NERVOS AL CIRCULAŢIEI CEREBRALE La nivel sistemic, prin reglarea TA: centri reflecşi cardio-vasculari bulbo-pontini controlul circulaţiei cerebrale prin modularea TA la valori care sã asigure un gradient presional adecvat în vasele cerebrale (p.a. medie în limitele autoreglãrii circulaţiei cerebrale = mmhg la normotensivi) La nivel local, prin inervaţia vaselor cerebrale de către: fibre nervoase simpatice fibre nervoase parasimpatice fibre nervoase senzitive posibil de fibre ce provin din căi nervoase centrale: mediaţie posibilă: neuropeptide (NPY, VIP, SP şi CGRP), NO, etc.

44 Inervaţia aa. cerebrale de către sistemul nervos autonom (simpatic & parasimpatic) şi de către nervii senzitivi. Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelină (ET), EDHF (endothelium derived relaxing factor), care pot influenţa tonusul vascular.

45 Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuri ale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP şi (d) CGRP.

46 Inervaţia simpatică Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior Distribuţia şi funcţia terminaţiilor nervoase simpatice scade odată cu diminuarea calibrului vascular. Receptorii adrenergici din muşchiul neted al vaselor cerebrale de rezistenţă au o densitate mai mică şisunt mai puţin sensibili la stimulare, comparativ cu receptorii adrenergici din alte segmente vasculare Determină vasoconstricţie cerebrală, de 10 ori mai puţin intensă decât cea din alte teritorii vasculare

47 Inervaţia PS Originea probabilã a fibrelor PS: ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne Tipuri de neurotransmiţători: - acetilcolinã (Ach), NO - peptidul intestinal vasoactiv (VIP): acţ > la nivelul arterelor de calibru mic, legându-se de receptorii VIP ai celulelor musculare netede - peptidul histidină isoleucină (PHI) - neuropeptidul Y Determină relaxarea vaselor cerebrale

48 Inervaţia senzitivă Originea fibrelor senzitive: ggl. trigeminal Mediatori: substanţa P, CGRP, neurokinina A (NKA), CCK, galanina Determină vasodilataţie cerebrală

49 Inervaţia prin fibre de origine corticală Origine în neuronii corticali bipolari, ale căror prelungiri se distribuie arterelor piale Mediatori: VIP Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal (vasodilataţie în condiţiile creşterii metabolismului neuronal)

50 REGLAREA MIOGENĂ A CIRCULAŢIEI CEREBRALE Independent de prezenţa endoteliului, vasele sanguine cerebrale sunt miogenic active Parametru = tensiunea peretelui vascular Finalitate = menţinerea constantã a fluxului sanguin în timpul variaţiilor presiunii de perfuzie cerebralã Vasele cerebrale de rezistenţă se dilată cu scăderea p.a. şi se contractã când aceasta creşte Răspunsul vascular activ tinde să menţină în limite normale tensiunea din peretele arterial

51 CONTROLUL METABOLIC AL CIRCULAŢIEI CEREBRALE Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral: -creşterea conc interstiţiale a H +, CO 2, K + şi a adenozinei -scăderea PaO 2 sau a concentraţiei de Ca 2+ produc o relaxare a muşchiului neted vascular, cu scăderea rezistenţei vasculare cerebrale şi creşterea perfuziei sanguine

52 Vulnerabilitatea selectivă Creier - cord rinichi ficat intestin Neuroni cel. gliale cel. endoteliale Neuroni hipocampici (CA1, CA3, DG), cel. Purkinje, neuroni corticali piramidali... Cauze: rata metabolică crescută / nivel de activitate temperatură arhitectură vasculară proprietăţi intrinseci celulare: exprimarea diferitelor canale ionice, ca răspuns la expunerea excitotoxică, stres oxidativ reglarea calciului intracelular vârsta