ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΜΕΘΟΔΩΝ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΩΝ ΚΑΜΠΥΛΩΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΥΧΑΙΑ ΑΠΟΚΟΠΗ

Ελληνικό Στατιστικό Ινστιτούτο Πρακτικά 8 ου Πανελληνίου Συνεδρίου Στατιστικής (2005) σελ.7-80 ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΜΕΘΟΔΩΝ ΣΥΓΚΡΙΣΗΣ ΥΠΟΚΕΙΜΕΝΩΝ ΚΑΜΠΥΛΩΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΥΧΑΙΑ ΑΠΟΚΟΠΗ Αγγελική Αραπάκη, Χαράλαμπος Δαμιανού 2, Γιώτα Τουλούμη 3. Τμήμα Μαθηματικών, Πανεπιστήμιο Αθηνών. aarapak@med.uoa.gr 2. Τμήμα Μαθηματικών, Πανεπιστήμιο Αθηνών, cdama@math.uoa.gr 3. Εργαστήριο Υγιεινής και Επιδημιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, gtouloum@med.uoa.gr ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην ανάλυση επιβίωσης, λόγω της συνεχούς ανάπτυξης νέων μεθόδων εκτίμησης της συνάρτησης επιβίωσης, προκύπτει η ανάγκη σύγκρισης των διαφορετικών εκτιμήσεων. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανασκόπηση των μεθόδων σύγκρισης, η εφαρμογή τους σε πραγματικά δεδομένα και η αξιολόγησή τους. Περιγράφονται τρεις μέθοδοι σύγκρισης, εκ των οποίων η πρώτη προτάθηκε από τους Perez-Oco, Ruz-Castro & Gamz-Perez (200) και ουσιαστικά αποτελεί ένα τεστ πηλίκου πιθανοφανειών ως κριτήριο καλής προσαρμογής του ελεγχόμενου μοντέλου. Οι άλλες δύο μέθοδοι που προτάθηκαν από τους Hollader-Proscha (979) και Hyde (977) αντίστοιχα, ελέγχουν την ισότητα της εκτιμώμενης συνάρτησης επιβίωσης με την αντίστοιχη εμπειρική Kapla-Meer. Η εφαρμογή των μεθόδων έγινε σε δεδομένα ασθενών που έπασχαν από μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για τις δύο πρώτες μεθόδους, ενώ αντίθετα η τρίτη μέθοδος εμφάνισε σχετικά χαμηλή ισχύ. Η διαφοροποίηση της μεθόδου αυτής έγκειται στο ότι επηρεάζεται από την κατανομή του χρόνου αποκοπής.. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Λόγω της συνεχούς ανάπτυξης νέων μεθόδων εκτίμησης της καμπύλης επιβίωσης μέσω κάποιου μοντέλου (παραμετρικού ή ημι-παραμετρικού), καθίσταται αναγκαία η σύγκριση της εκτιμώμενης καμπύλης επιβίωσης με την αντίστοιχη εμπειρική, όπως αυτή εκτιμάται μη παραμετρικά με τη μέθοδο Kapla-Meer. Συνήθως η σύγκριση αυτή γίνεται γραφικά παριστάνοντας στο ίδιο γράφημα τις δύο καμπύλες (εκτιμώμενη και εμπειρική) και παρατηρώντας κατά πόσο η εκτίμηση βρίσκεται εντός του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης της εμπειρικής. Όσο - 7 -

πλησιέστερα βρίσκονται οι δύο καμπύλες τόσο πιο αξιόπιστη θεωρείται η χρήση της συγκεκριμένης μεθόδου. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ανασκόπηση των στατιστικών μεθόδων σύγκρισης παρατηρούμενης και εκτιμώμενης καμπύλης επιβίωσης που περιγράφονται στη βιβλιογραφία, η συγκριτική αξιολόγησή τους, η ανάπτυξη αντίστοιχων προγραμμάτων στο ευρέως χρησιμοποιούμενο στατιστικό πακέτο Stata και η εφαρμογή τους σε πραγματικά δεδομένα ασθενών που πάσχουν από μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος. 2. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Υλικό της αναδρομικής αυτής μελέτης αποτέλεσαν οι 02 ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση που εισήχθησαν στην Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Αθηνών από τον Ιούνιο του 995 έως τον Ιούνιο του 2002. Εξετάστηκαν ως προς τη συσχέτιση με την επιβίωση των ασθενών στοιχεία του γενικού ιστορικού τους, αποτελέσματα κλινικοεργαστηριακών εξετάσεων και οι δείκτες εξέλιξης της νόσου που αναφέρονται στη βιβλιογραφία ( οι δείκτες MELD, Chld-Pugh και οι τροποποιημένοι Chld-Pugh Ι και ΙΙ) με τη βοήθεια δύο προσεγγίσεων: του ημιπαραμετρικού μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox και του παραμετρικού μοντέλου Webull. Με σκοπό την αξιολόγηση των μοντέλων εφαρμόστηκαν στατιστικές μέθοδοι σύγκρισης της εκτιμώμενης καμπύλης επιβίωσης από το μοντέλο με την παρατηρούμενη Kapla-Meer. Οι μέθοδοι που εφαρμόστηκαν είναι: η μέθοδος Rafael Perez-Oco, Jua Eloy Ruz-Castro&M. Luz Gamz-Perez (200) Η μέθοδος αυτή στηρίζεται στο κριτήριο του λόγου των πιθανοφανειών (lkelhood rato test- LR test) για τη σύγκριση των εκτιμώμενων και των παρατηρούμενων πιθανοτήτων επιβίωσης. Επομένως συγκρίνεται το υπό έλεγχο μοντέλο με το «κεκορεσμένο» (saturated) στο οποίο οι πιθανότητες επιβίωσης είναι οι παρατηρηθείσες. Έστω ότι έχουμε k χρονικά διαστήματα σε καθένα από τα οποία ορίζουμε τις ακόλουθες μεταβλητές: ο αριθμός των ατόμων σε κίνδυνο ακριβώς πριν από το -οστό χρονικό διάστημα, d, ˆ d ο παρατηρούμενος και αναμενόμενος αριθμός γεγονότων στο - οστό χρονικό διάστημα. Ο αριθμός των γεγονότων που συμβαίνουν σε ένα διάστημα ακολουθεί διωνυμική κατανομή, δηλαδή: d d f( d ; p) = p ( p) με =,2,.., k d - 72 -

Η διαφορoποίηση στις συναρτήσεις πιθανότητας των δύο μοντέλων έγκειται στην παράμετρο αποτυχίας p, όπου για το κεκορεσμένο μοντέλο ισούται με το παρατηρηθέν ποσοστό αποτυχίας, δηλαδή εφαρμόζεται η παράμετρος p p εκτιμάται από το d =, ενώ για το μοντέλο που pˆ dˆ = όπου d ˆ ο αναμενόμενος αριθμός αποτυχιών στο -οστό διάστημα με βάση το εφαρμοζόμενο μοντέλο (ημιπαραμετρικό Cox proportoal hazards μοντέλο ή παραμετρικό Webull proportoal hazards μοντέλο). Οπότε το κριτήριο του λόγου πιθανοφανειών θα είναι: k d k d Λ= 2( l( pˆ ) l( p)) = d log + 2 ( )log ˆ d ˆ = d = d Η στατιστική συνάρτηση Λ κάτω από την υπόθεση Η 0 ακολουθεί χ 2 κατανομή με k-s βαθμούς ελευθερίας, όπου k είναι το πλήθος των χρονικών διαστημάτων και s το πλήθος των μεταβλητών που περιλαμβάνονται στο μοντέλο που εφαρμόζεται. 2 η μέθοδος Myles Hollader & Frak Proscha (979) Στηρίζεται στο πρόβλημα ελέγχου της ισότητας των καμπυλών επιβίωσης δύο δειγμάτων με αποκομμένες παρατηρήσεις που προτάθηκε από τον Efro (967). Συνοπτικά, αν T και Z είναι τυχαίες μεταβλητές που συμβολίζουν το χρόνο μέχρι την εμφάνιση αποτυχίας στο πρώτο και δεύτερο δείγμα αντίστοιχα με συναρτήσεις κατανομής F και G αντίστοιχα, τότε η μηδενική υπόθεση είναι H : F( t) = G( t) για 0 κάθε t, υποθέτοντας ότι η κοινή κατανομή είναι άγνωστη. Ο έλεγχος της υπόθεσης σύμφωνα με τον Efro γίνεται με το κριτήριο: Wˆ = S2() t ds() t όπου S(), t S2() t οι εκτιμήτριες επιβίωσης Kapla-Meer των δύο δειγμάτων αντίστοιχα. Θεωρώντας την G πλήρως γνωστή (Moses 964) και κατ επέκταση και την αντίστοιχη συνάρτηση επιβίωσης, έστω S ˆ 2() t, το στατιστικό κριτήριο Wˆ μπορεί να αντικατασταθεί από το: C = ˆ S 2 () t ds () t Έτσι καταλήγουμε σε πρόβλημα καλής προσαρμογής, κατά το οποίο ενδιαφερόμαστε να εξετάσουμε αν τα δεδομένα μας προσαρμόζουν καλά σε μία συγκεκριμένη συνάρτηση επιβίωσης. Μεταφέροντας το πρόβλημα στα δικά μας δεδομένα και θεωρώντας την S () t την παρατηρούμενη καμπύλη επιβίωσης (όπως αυτή προκύπτει με τη μη παραμετρική μέθοδο Kapla-Meer) και ως S ˆ 2 () t την εκτιμώμενη βάσει του μοντέλου (ημι-παραμετρικό Cox-proportoal hazards ή - 73 -

παραμετρικό Webull μοντέλο) μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε το C κριτήριο για την αξιολόγηση της καλής προσαρμογής του μοντέλου που εφαρμόσαμε. Πιο συγκεκριμένα, αν ενδιαφερόμαστε για τον έλεγχο της ισότητας εκτιμώμενης και παρατηρούμενης καμπύλης επιβίωσης, Ŝ() t και S( t ) αντίστοιχα, μπορούμε να εφαρμόσουμε το κριτήριο: C = S ˆ( t) ds() t Έστω X = m( TU, ), όπου με T και U συμβολίζεται ο χρόνος μέχρι την εμφάνιση του γεγονότος και ο χρόνος μέχρι την αποκοπή αντίστοιχα, X () το διατεταγμένο δείγμα με k όπου k οι διαφορετικές χρονικές στιγμές, στις οποίες σημειώνεται γεγονός ή αποκοπή και δ η δείκτρια συνάρτηση αποτυχίας. Μία απλουστευμένη μορφή της στατιστικής συνάρτησης C, που χρησιμοποιείται για λόγους ευκολίας στον τρόπο υπολογισμού της δίνεται από τον ακόλουθο τύπο: C= Sˆ( x() ) J ( x() ), (Hollader & Proscha, 979) δ( í ) = όπου η άθροιση εκτείνεται για όλες τις μη αποκομμένες παρατηρήσεις και J( x ()), η διαφορά στο x() από την καμπύλη Kapla-Meer ανάμεσα σε δύο διαδοχικές μη αποκομμένες χρονικές στιγμές. Δηλαδή: Jx ( () ) = Sx ( ( ) ) Sx ( () ) 2 Για την εκτίμηση της διασποράς ˆ σ της στατιστικής συνάρτησης C χρησιμοποιείται μία τροποποίηση αυτής των Hollader & Proscha, η οποία προτάθηκε από τις Kalamataou A. G. & McClea S. (2003), με σκοπό να εφαρμοστεί σε περιπτώσεις που έχουμε δεσμούς (tes). Κάτω από τη μηδενική υπόθεση, η εκτιμήτρια της διασποράς της στατιστικής συνάρτησης C δίνεται από τον τύπο : k 2 4 4 ˆ σ = { ˆ ˆ [ Sx ( ( ) )] [ Sx ( ( ))] } 6 = * όπου = * είναι ο αριθμός των γεγονότων και αποκοπών που σημειώθηκαν τη - * οστή χρονική στιγμή. Επομένως: C = k ( C /2 ) / ˆ σ N ( 0,) περιοχή του ελέγχου θα είναι: Κ: * C > Z α /2-74 - και η κρίσιμη 3 η μέθοδος Hyde s Test Ο Hyde (977) γενίκευσε το δεξιά αποκομμένο μοντέλο σε διπλά αποκομμένο, με σκοπό να συμπεριλάβει και περιπτώσεις, στις οποίες ένας ασθενής εισέρχεται στη μελέτη μετά την πάροδο ενός χρονικού διαστήματος από την έναρξη της νόσου.

Θεωρούμε όπως και στην προηγούμενη μέθοδο τις τυχαίες μεταβλητές T, U, X και τη δείκτρια αποτυχίαςδ. Επιπλέον συμβολίζουμε με ν το χρόνο που έχει παρέλθει από την έναρξη της νόσου για τον ασθενή έως τη χρονική στιγμή που εισήχθει στη μελέτη. Όπως και στην προηγούμενη μέθοδο, η υπό εξέταση υπόθεση είναι η ισότητα εκτιμώμενης και παρατηρούμενης καμπύλης επιβίωσης. Ορίζονται οι ποσότητες: α = log Sˆ( ν ) log Sˆ( x ) και A = ( δ α ) Το στατιστικό κριτήριο που προτάθηκε από τον Hyde είναι το : όπου η ποσότητα = α = D = A = αποτελεί μία εκτιμήτρια της τυπικής απόκλισης της στατιστικής συνάρτησης Α κάτω από τη μηδενική υπόθεση. Αποδεικνύεται ότι η κατανομή της στατιστικής συνάρτησης D κάτω από τη μηδενική υπόθεση τείνει στην τυποποιημένη κανονική. Θεωρώντας ότι όλοι οι ασθενείς του δείγματος εισήχθησαν στη μελέτη κατά την έναρξη της νόσου το στατιστικό κριτήριο παίρνει την ακόλουθη μορφή: D= = δ log ˆ Sx ( ) + N(0,) log Sx ˆ( ) = Οπότε η κρίσιμη περιοχή του ελέγχου θα είναι Κ: D > Z α /2 Έχει δειχθεί ότι η μέθοδος αυτή μειονεκτεί σχετικά με την προηγούμενη μέθοδο (Hollader-Proscha), καθώς είναι δυνατό να επηρεαστεί το αποτέλεσμα της μεθόδου από την κατανομή του χρόνου αποκοπής, με συνέπεια να προκύψουν αποτελέσματα που δεν ανταποκρίνονται στην πραγματικότητα (Hollader, M. & Proscha, F., 979). Για παράδειγμα, μπορεί να καταλήξουμε σε καλή προσαρμογή του μοντέλου, χωρίς όμως να ισχύει κάτι τέτοιο. 4. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Για την ανάλυση των δεδομένων εφαρμόστηκαν μοντέλα αναλογικών κινδύνων (proportoal hazards). Συνοπτικά, η γενική μορφή των μοντέλων είναι: λ( tx ; ) = λ0( t)exp( βx) = λ0( t)exp( βx+ β2x2 +... + βpxp), όπου 0 λ () t η συνάρτηση βασικού και x ο πίνακας των επεξηγηματικών μεταβλητών. Στα ημι-παραμετρικά μοντέλα Cox δεν απαιτείται ο καθορισμός της συνάρτησης του α - 75 -

βασικού. Στα μοντέλα Webull αντίθετα, θεωρούμε ότι η συνάρτηση του βασικού ακολουθεί τη Webull κατανομή. Εφαρμόζοντας πολυμεταβλητή ανάλυση, και αφού ελέγχθησαν πολλές επεξηγηματικές μεταβλητές, και από τα δύο μοντέλα προέκυψε ότι οι παράγοντες που σχετίζονται σε βαθμό στατιστικά σημαντικό με τον κίνδυνο επιβίωσης ήταν οι τέσσερις ευρέως χρησιμοποιούμενοι προγνωστικοί δείκτες (οι δείκτες MELD, Chld-Pugh, και οι τροποποιημένοι Chld- Pugh I και II), οι οποίοι χρησιμοποιούνται εναλλακτικά εξάγονται καθώς αποτελούν αντίστοιχους, με μικρές διαφοροποιήσεις, δείκτες και το ένζυμο γ-gt. Επομένως, εφαρμόστηκαν συνολικά οκτώ μοντέλα (τέσσερα Cox και τέσσερα Webull), που έχουν ως επεξηγηματικές μεταβλητές τη γ-gt και έναν από τους προγνωστικούς δείκτες κάθε φορά. Στον πίνακα παρουσιάζονται τα αποτελέσματα και των δύο μοντέλων για τους δύο από τους τέσσερις δείκτες (αυτόν με την καλύτερη και αυτόν με τη χειρότερη προγνωστική αξία σε κάθε μοντέλο). Πίνακας. Αποτελέσματα πολυπαραγοντικής ανάλυσης μοντέλων Cox και Webull Μοντέλο Cox Μοντέλο Webull Μεταβλητές HR p- value Loglkelhoo d HR p-value Loglkelhoo d ο μοντέλο MELD γ-gt,4,003 <0,00 0,003-80,697,26,003 <0,00 0,003-80,697 2 ο μοντέλο Chld- Pugh γ-gt,33,003 0,002 0,00-85,72,3,003 0,002 0,00-85,72 Στη συνέχεια με βάση το μοντέλο που εφαρμόζεται αποδίδεται σε κάθε ασθενή ένας βαθμός σύμφωνα με το γραμμικό εκτιμητή του μοντέλου: R = β* x+ β2* γgt όπου x ο προγνωστικός δείκτης και β, β 2 οι αντίστοιχες εκτιμήσεις για τους συντελεστές παλινδρόμησης του μοντέλου. Όπως φαίνεται και από τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στον Πίνακα, υψηλότερες τιμές στο βαθμό (δηλαδή στον προγνωστικό δείκτη και τη γ-gt) αντιστοιχούν σε χειρότερη πρόγνωση (μεγαλύτερο κίνδυνο), ενώ μικρότερες τιμές σε καλύτερη. Με βάση το βαθμό χωρίστηκαν οι ασθενείς σε τρεις ομάδες, έτσι ώστε σε κάθε ομάδα να έχουμε περίπου τον ίδιο αριθμό συμβάντων, οπότε προέκυψαν οι ομάδες των ασθενών χαμηλού, μέτριου και υψηλού (Dckso E. Rollad et al.,992). Θέλοντας να αξιολογήσουμε την ορθότητα των παραπάνω μοντέλων, κατά πόσο δηλαδή οι καμπύλες επιβίωσης που εκτιμώνται από τα εφαρμοζόμενα μοντέλα προσεγγίζουν την παρατηρούμενη, προχωρήσαμε σε γραφικό (Γράφημα ) και κατόπιν σε στατιστικό έλεγχο καλής προσαρμογής. - 76 -

Γράφημα. Παρατηρούμενες και εκτιμώμενες καμπύλες επιβίωσης για τις τρεις ομάδες που προκύπτουν από την εφαρμογή των μοντέλων Cox και Webull με τη γ-gt και τους δείκτες MELD (Α και Γ) και Chld-Pugh (Β και Δ). Α Β Γ Δ Παρατηρώντας τα γραφήματα προκύπτει πως τα μοντέλα με το δείκτη MELD έχουν την καλύτερη προσαρμογή και τη μεγαλύτερη διαχωριστική ικανότητα. Για το στατιστικό έλεγχο εφαρμόστηκαν οι μέθοδοι σύγκρισης που περιγράφηκαν στην προηγούμενη ενότητα. Τα αποτελέσματα είναι εν γένει σύμφωνα με το γραφικό έλεγχο και παρατίθενται στον πίνακα 2. Η 3 η μέθοδος δεν ανιχνεύει σημαντικές αποκλίσεις από την παρατηρούμενη (Kapla-Meer) καμπύλη σε κανένα από τα εφαρμοζόμενα μοντέλα τόσο ανά ομάδα όσο και στο συνολικό δείγμα των ασθενών. Αντίθετα, οι άλλες δύο μέθοδοι ανιχνεύουν σημαντικές αποκλίσεις σε διάφορες περιπτώσεις. Αναφορικά με τα δύο μοντέλα, σε γενικές γραμμές το μοντέλο Webull φαίνεται να υπερέχει ελαφρώς του ημι-παραμετρικού μοντέλου. Σύμφωνα και με την η και με τη 2 η μέθοδο σύγκρισης, ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης, σε - 77 -

συμφωνία με τη γραφική απεικόνιση, φαίνεται να είναι ο MELD (χαμηλότερες τιμές κριτηρίου, σε λιγότερες περιπτώσεις έλλειψη καλής προσαρμογής). Πίνακας 2. Αποτελέσματα από την εφαρμογή των τριών μεθόδων σύγκρισης συσχετιζόμενων καμπυλών επιβίωσης Α. Rafael Perez-Oco et al Β. Hollader&Prosca Μοντέλο Cox Μοντέλο Webull Μοντέλo Cox Μοντέλo Webull Λ p- value ο μοντέλο: γ-gt- MELD Λ p- value Ομάδα χαμηλού 0,88 0,054 8,75 0,2 Ομάδα μέτριου 8,73 0,89 7,76 0,256 Ομάδα υψηλού 5,88 0,39 3, 0,55 Συνολικό δείγμα 23,76 <0,00 95,8 <0,00 ασθενών 2 ο μοντέλο: γ-gt Chld-Pugh Ομάδα χαμηλού Ομάδα μέτριου Ομάδα υψηλού Συνολικό δείγμα ασθενών 6,59 0,253 6,22 0,286 8,67 0,93 6,6 0,405 7,26 0,0003 7,68 0,263 50,99 <0,00 02,4 <0,00 C * p- value ο μοντέλο: γ-gt- MELD C * p-value Ομάδα χαμηλού -,93 0,054 -,54 0,25 Ομάδα μέτριου -,7 0,242-0,97 0,349 Ομάδα υψηλού -0,26 0,795-0, 0,94 Συνολικό δείγμα ασθενών -2,23 0,026 -,46 0,43 2 ο μοντέλο: γ-gt Chld-Pugh Ομάδα χαμηλού -2,64 0,083-4,098 <0,00 Ομάδα μέτριου -0,72 0,473-0,37 0,7 Ομάδα υψηλού -2,76 0,006-2,25 0,024 Συνολικό δείγμα -2,58 0,0 -,7 0,09 Γ. Hyde Μοντέλo Cox Μοντέλo Webull D p-value D p-value ο μοντέλο: γ-gt- MELD Ομάδα χαμηλού Ομάδα μέτριου Ομάδα υψηλού Συνολικό δείγμα Ομάδα χαμηλού Ομάδα μέτριου Ομάδα υψηλού Συνολικό δείγμα -0,59 0,556-0,2 0,835 0,73 0,464 0,84 0,40 0,25 0,799-0,02 0,985 0,83 0,409,2 0,228 2 ο μοντέλο: γ-gt Chld-Pugh 0,82 0,42,7 0,24-0,63 0,526-0,28 0,783 0,22 0,825-0,24 0,82 0,22 0,829 0,66 0,52-78 -

5. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Αναφορικά με τις στατιστικές μεθόδους σύγκρισης, οι δύο πρώτες μέθοδοι έδωσαν παρόμοια αποτελέσματα, ενώ η τρίτη δεν ανέδειξε καμία ουσιαστική διαφορά ανάμεσα σε παρατηρούμενη (Kapla-Meer) και εκτιμώμενη (βάσει του μοντέλου) καμπύλη επιβίωσης σε καμία ομάδα, αλλά ούτε και στο σύνολο των ασθενών. Το γεγονός αυτό υποδεικνύει τη χαμηλή ισχύ της μεθόδου σε σχέση με τις άλλες δύο, πιθανότατα λόγω του ότι επηρεάζεται ισχυρά από την κατανομή του χρόνου αποκοπής. Τα συμπεράσματά μας αυτά είναι σύμφωνα και με αυτά των Hollader & Proscha (979) σε ανάλογη μελέτη. Περαιτέρω σύγκριση ως προς την ισχύ των μεθόδων θα πρέπει να γίνει, κυρίως μέσω προσομοιωμένων δεδομένων (smulato studes). Ως προς τα κλινικά συμπεράσματα, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι για την επιβίωση των κιρρωτικών ασθενών, καλύτερη προγνωστική αξία και διαχωριστική ικανότητα έχει ο δείκτης MELD συγκριτικά με τους άλλους τρεις δείκτες, ενώ επιπλέον συνεισφέρει σημαντικά στην πρόγνωση το ένζυμο γ-gt και επομένως θα πρέπει να συνυπολογίζεται. Η Webull κατανομή φαίνεται να προσαρμόζει σχετικά καλά στα δεδομένα. ABSTRACT I survval aalyss, due to cotuous developmet of ew estmato methods of the survval fucto, t s frequetly essetal to compare the dfferet estmatos. The am of ths study s to revew the methods to compare related survval curves, to apply them real data ad to evaluate them. Three methods to compare survval fuctos are descrbed. The frst oe was preseted by Perez-Oco, Ruz-Castro & Gamz-Perez (200) ad s practcally a lkelhood rato crtero to evaluate model goodess of ft. The other two methods, whch were proposed by Hollader-Proscha (979) ad Hyde (977) correspodgly, are comparg the equalty of the estmated survval fucto wth the correspodg observed Kapla-Meer fucto. The applcato of the methods was carred out o data of a sample of patets wth o compesated lver crrhoss. The results were smlar for the frst two methods, whereas the thrd oe cofroted a serous problem regardg ts power, as t s strogly flueced by the dstrbuto of the tme of cesorg. ΑΝΑΦΟΡΕΣ Efro, B. (967). The two sample problem wth cesored data. Proceedgs of the Ffth Berkeley Symposum 4, 83-853. Dckso E. Rollad et al. (992). Prmary sclerosg cholagts: Refemet ad valdato of survval models. Gastroeterology 03, 983-90. Hollader, M. ad Proscha, F. (979). Testg to determe the uderlyg dstrbuto usg radomly cesored data. Bometrcs 35, 393-40. - 79 -

Hyde, J. (977). Testg survval uder rght cesorg ad left trucato. Bometrca 64, 225-230. Kalamataou A. G. ad McClea S. (2003). The perpetual Studet: Modelg durato of udergraduate studes based o lfetme-type educatoal data Lfetme Data Aalyss, 9 3-330. Moses, L. E. (964). Oe sample lmts of some two-sample rak tests. Joural of the Amerca Statstcal Assocato 59, 645-65. Perez-Oco, Ruz-Castro ad Gamz-Perez. (200). A pecewse Markov process for aalysg survval from breast cacer dfferet rsk groups. Statstcs Medce 20, 09-22. - 80 -