Ελληνική Μικροβιολογική Εταιρεία «Εθνική Επιτροπή Αντιβιογράμματος και Ορίων Ευαισθησίας στα Αντιβιοτικά» Προτάσεις για όρια Ευαισθησίας στις Καρμπαπενέμες. Θεραπευτικές Οδηγίες Πρόταση Απόφαση: Με βάση το σκεπτικό που παρατίθεται παρακάτω η Επιτροπή προτείνει: Oι καρμπαπενέμες μπορεί να χορηγηθούν σε λοιμώξεις από εντεροβακτηριακά που παράγουν καρμπαπνεμάσες (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae, CPE), υπό τις κάτωθι προϋποθέσεις: 1) η MIC στις καρμπαπενέμες να είναι 4mg/L, 2) να χορηγούνται σε υψηλές δόσεις (2g q 8h) και σε παρατεταμένη τρίωρη έγχυση και 3) να χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλο ένα δραστικό φάρμακο κατά προτίμηση γενταμικίνη ή κολιστίνη. Όταν η MIC στις καρμπαπενέμες είναι > 4 mg/l θα πρέπει να χορηγούνται συνδυασμοί δύο άλλων δραστικών φαρμάκων. Σκεπτικό Ανάλυση Την τελευταία δεκαετία έχει παρατηρηθεί σημαντική αύξηση των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram αρνητικά παθογόνα παγκοσμίως. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει προκαλέσει η ανάδυση εντεροβακτηριακών στελεχών που παράγουν β- λακταμάσες (κυρίως VIM, IMP, NDM, KPC, και OXA-48) με υδρολυτικές ικανότητες έναντι όλων σχεδόν των β-λακταμικών αντιβιοτικών περιλαμβανομένων και των καρμπαπενεμών. Η χώρα μας ανήκει στις γεωγραφικές περιοχές με τον υψηλότερο επιπολασμό λοιμώξεων από τέτοια στελέχη με κύριο εκπρόσωπο την Klebsiella
pneumoniae, η οποία παράγει καρμπαπενεμάση τύπου KPC. To φαινόμενο αυτό έχει προκαλέσει ιδιαίτερη ανησυχία, διότι τα εν λόγω στελέχη έχουν την ικανότητα να διασπείρονται ευρέως και να προκαλούν αυξημένη θνητότητα, ενώ οι θεραπευτικές μας επιλογές είναι λίαν περιορισμένες. Οι αντιμικροβιακοί παράγοντες που έχουν in vitro δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών που παράγουν καρμπαπνεμάσες (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae, CPE), είναι η κολιστίνη, η τιγεκυκλίνη, η γενταμικίνη και η φωσφομυκίνη. Παρότι τα όρια ευαισθησίας των καρμπαπενεμών για τα εντερβακτηριακά έχουν τροποποιηθεί προς τα κάτω, ένα ποσοστό CPE στελεχών έχει MICs στις καρμπαπενέμες που βρίσκονται εντός των ορίων ευαισθησίας (Διάγραμμα 1). Το CLSI θεωρεί ευαίσθητα τα στελέχη με MICs στην ιμιπενέμη, μεροπενέμη και ντοριπρνέμη 1 mg/l, ενώ το EUCAST με MICs 2 mg/l στην ιμιπενέμη και μεροπενέμη και 1 mg/l στη ντοριπενέμη, ανεξάρτητα από το εάν το στέλεχος παράγει καρμπαπενεμάση (Πίνακας 1). Αυτό θέτει το κρίσιμο ερώτημα, εάν οι καρμπαπενέμες έχουν θέση στη θεραπευτική των λοιμώξεων για τα συγκεκριμένα στελέχη. Οι γνώσεις μας για τη θεραπεία των εν λόγω λοιμώξεων βασίζεται σε πειραματικά δεδομένα, σε φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές (PK/PD) μελέτες και σε μικρό αριθμό κλινικών μελετών, κυρίως αναδρομικών άνευ ομάδας σύγκρισης. Συνεπώς δεν είναι δυνατόν να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα. Πρόσφατα δεδομένα από πειραματικές λοιμώξεις δείχνουν οτι οι καρμπαπενέμες όταν χορηγούνται σε υψηλές δόσεις και σε παρατεταμένη έγχυση δύνανται να πετύχουν ικανοποιητικά θεραπευτικά αποτελέσματα σε λοιμώξεις από CPE με MIC έως και 8 mg/l. Γνωρίζουμε οτι οι καρμπαπενέμες είναι χρονο-εξαρτώμενα φάρμακα και προκαλούν βακτηριοκτόνο δράση όταν οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στην εστία της λοίμωξης είναι πάνω από την MIC για το 40 έως το 50% του χρόνου μεταξύ των δόσεων. Όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 2, τα θεραπευτικά σχήματα των καρμπαπενεμών με παρατεταμένη έγχυση (έγχυση 3-ωρών) επιτυγχάνουν τον στόχο αυτό για MIC μέχρι και 4 mg/l. Σε μοντέλα εξομοίωσης (Monte Carlo) διαφόρων δοσολογικών σχημάτων με καρμπαπενέμες, παρατείνοντας το χρόνο έγχυσης του φαρμάκου από 30-min (TI, traditional infusion q 8 h) σε 3-h (PI, prolonged infusion q 8-h) αυξάνονται οι πιθανότητες να επιτευχθούν οι
PK/PD στόχοι όπως φαίνεται στο Διάγραμμα 3. Οι πιθανότητες να πετύχουμε 50% T>MIC για MIC=4mg/L είναι 69%, 93% και 100% με μεροπενέμη 1g TI q 8 h, 1g PI q 8 h και 2g PI q 8 h αντίστοιχα. Για MIC=8mg/L, μόνο το θεραπευτικό σχήμα 2g PI q 8 h επιτυγχάνει τους ως άνω PK/PD στόχους με πιθανότητες 85%. Σε πρόσφατη ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, βρήκαμε 15 μελέτες που έδιδαν πληροφορίες για 50 ασθενείς με λοίμωξη από carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae (CPKP) που είχαν λάβει μονοθεραπεία με μεροπενέμη ή ιμιπενέμη. Οι MICs στις καρμπαπενέμες σε 29 στελέχη ήταν 2mg/L, σε 7 ήταν 4mg/L, σε 6 ήταν 8mg/L και στα υπόλοιπα 8 στελέχη ήταν > 8mg/L. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 3, η ανταπόκριση στη θεραπεία αυξάνεται από 25% για τα στελέχη με MIC > 8mg/L σε 70.4% για τα στελέχη με MIC 1mg/L. Παρότι η κλινική εμπειρία μονοθεραπείας με καρμπαπενέμες είναι περιορισμένη, τα προαναφερθέντα δεδομένα υποδηλώνουν οτι οι καρμπαπενέμες παρέχουν κάποιο θεραπευτικό όφελος σε λοιμώξεις από CPKP με MIC 4mg/L ή ακόμη έως και 8mg/L. Μετά από κριτική αξιολόγηση 34 μελετών που δίνουν τις απαραίτητες πληροφορίες για 298 ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις από CPE, φαίνεται ότι η πιο αποτελεσματική θεραπεία είναι η συγχορήγηση μιας αμινογλυκοσίδης ή κολιστίνης με μία καρμπαπενέμη, υπό την προϋπόθεση ο παθογόνος μικροοργανισμός είναι ευαίσθητος και στα δύο χορηγούμενα φάρμακα και ειδικότερα για τις καρμπαπενέμες, όταν η MIC είναι 4 mg/l. Επίσης, οι συνδυασμοί τιγεκυκλίνης-κολιστίνης και τιγεκυκλίνης-αμινογλυκοσίδης είναι αποτελεσματικοί, αλλά λιγότερο από τους προαναφερθέντες. Αντιθέτως, η μονοθεραπεία με κολιστίνη ή τιγεκυκλίνη δεν έχει ικανοποιητικά αποτελέσματα (Διάγραμμα 4). Η ως άνω ανάλυση των δεδομένων υποστηρίζει την άποψη οτι οι καρμπαπενέμες μπορεί να χορηγηθούν σε λοιμώξεις από CPE υπό τις κάτωθι προϋποθέσεις: 1) η MIC στις καρμπαπενέμες να είναι 4mg/L, 2) να τις χορηγούμε σε υψηλές δόσεις (2g q 8h) και παρατεταμένη τρίωρη έγχυση και 3) να τις χορηγούμε σε συνδυασμό με άλλο ένα δραστικό φάρμακο κατά προτίμηση γενταμικίνη ή κολιστίνη. Όταν η MIC στις καρμπαπενέμες είναι > 4mg/L πρέπει να χορηγούνται συνδυασοί δύο άλλων δραστικών φαρμάκων.
Βιβλιογραφία Daikos GL, and Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin. Microbiol. Infect. 2011; 17: 1135-1141. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Psichogiou M, Tassios PT, and Daikos GL. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an Evolving Crisis of Global Dimensions. Clinical Microbiology Reviews (in press)
Διάγραμμα 1. Distribution of Meropenem MICs for 372 Consecutive Bloodstream Isolates of Klebsiella pneumoniae from 2 Tertiary Care Hospitals
Πίνακας 1. Όρια Ευαισθησίας Εντεροβακτηριακών στις Καρμπαπενέμες (MICs, mg/l) CLSI EUCAST S R S R> Imipenem 1 4 2 8 Meropenem 1 4 2 8 Doripenem 1 4 1 4 Ertapenem 0.5 2 0.5 1
Διάγραμμα 2. Simulated concentration time profiles of three different dosing regimens of meropenem. TI, traditional 30-min infusion; PI, pro- longed 3-h infusion.
Διάγραμμα 3. Simulated target attainment probabilities for 50% time above the MIC (50% T > MIC) of three different regimens of meropenem. TI, traditional 30-min infusion; PI, prolonged 3-h infusion.
Πίνακας 2. Έκβαση 50 Ασθενών με Λοίμωξη από CPKP που Έλαβαν Μονοθεραπεία με Καρμπαπενέμη
Διάγραμμα 4. Έκβαση 297 ασθενών με λοίμωξη από στελέχη Klebsiella pneumoniae που παρήγαγαν καρμπαπενεμάσες 60 N=72 N=56 Failure (%) 40 20 N=62 N=21 N=36 N=14 N=36 0 A B C D E F G Treatment regimen Θεραπευτικό σχήμα A: συνδυασμός 2 δραστικών φαρμάκων εκ των οποίων το ένα είναι μία καρμπαπενέμη. Θεραπευτικό σχήμα B: συνδυασμός 2 δραστικών φαρμάκων στα οποία δεν περιλαμβάνεται καρμπαπενέμη. Θεραπευτικό σχήμα C: μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδη. Θεραπευτικό σχήμα D: μονοθεραπεία με μία καρμπαπενέμη. Θεραπευτικό σχήμα E: μονοθεραπεία με τιγεκυκλίνη. Θεραπευτικό σχήμα F: μονοθεραπεία με κολιστίνη. Θεραπευτικό σχήμα G: θεραπεία με μη δραστικό φάρμακο. Το θεραπευτικό σχήμα A υπερείχε των B, E, F, και G (A vs B, E, F, and G: p=0.02, 0.03, <0.0001, and <0.0001, αντίστοιχα). Τα θεραπευτικά σχήματα B, C, και D υπερείχαν του G (B vs G: p=0.014; C vs G: p=0.04; D vs G: p=0.03). Τα θεραπευτικά σχήματα E και F δεν διέφεραν στατιστικά από το σχήμα G. Τα δεδομένα προέρχονται από ανασκόπηση 34 μελετών από τη βιβλιογραφία [1].