Αλκοόλ Βαρβιτουρικά Βενζοδιαζεπίνες Εισπνεόμενα Άλλα κατασταλτικά φάρμακα

Αλκοόλ Βαρβιτουρικά Βενζοδιαζεπίνες Εισπνεόμενα Άλλα κατασταλτικά φάρμακα

Κατασταλτικά-Αιθανόλη Καλλιέργειες αμπελιών στη Μεσόγειο από το 3500 π.χ Κρασί: Ομηρικά έπη, ιατρικές εφαρμογές Ρωμαϊκά συμπόσια: υπερβολική κατανάλωση τροφής και αλκοόλ Μεσαίωνας: Η εκκλησία αποδέχεται το οινόπνευμα και δεν επιβάλλει ηθικούς φραγμούς 12ος αιώνας: Ευρεία κατανάλωση οίνου-κοινωνικά προβλήματα

Κατασταλτικά-Αιθανόλη Απόσταξη-1100μΧ: Αραβική επινόηση 1792: Ο αλκοολισμός ως νόσος -Lettsom 1804:Trotter-σύνδεση με παθήσεις όπως δυσπεψία, ανικανότητα, ηπατοπάθεια, ονειρικές καταστάσεις 19ος αιώνας: Η αιθανόλη χρησιμοποιείται ως τονωτικό του νευρικού συστήματος Σύγχρονη φαρμακολογία: Η αιθανόλη κατατάσσεται στα αντισηπτικά

Αιθανόλη Υδατοδιαλυτό μόριο-απορρόφηση από όλο το πεπτικό- Κατανομή ταχεία Γυναίκες: μεγαλύτερη συγκέντρωση αιχμής συγκριτικά με τους άνδρες ΚΝΣ: Η αιθανόλη φτάνει γρήγορα (μεγάλη ροή αίματος, εύκολα διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό) Μεταβολισμός στο ήπαρ (90%) Απέκκριση: πνεύμονες, ούρα 1g αιθανόλης αποδίδει 7 θερμίδες

Αιθανόλη Μεταβολισμός Ακεταλδεΰδη (κύρια οδός: αλκοολική αφυδρογονάση) (ήπαρ, εγκέφαλος,στόμαχος) (δευτερεύουσα: μικροσωμιακό οξειδωτικό σύστημα, όταν αυξάνει η συγκέντρωση -χρήση) Οξικό οξύ (αλδεϋδική αφυδρογονάση) Μέθη : 150mg/100ml Tα επίπεδα αποβαίνουν θανατηφόρα : 550mg/100ml

Αιθανόλη

Φαρμακολογικές δράσεις Δεν έχουν αναγνωριστεί ειδικοί υποδοχείς για την αιθανόλη Επηρεάζει πολλές μεμβρανικές πρωτεΐνες (υποδοχείς αμινών, αμινοξέων, οπιοειδών, ένζυμα, διαύλους ιόντων) Ιδιαίτερα μελετάται η επίδραση στη νευροδιαβίβαση από γλουταμινικό και GABA

Οξείες φαρμακολογικές δράσεις ΚΝΣ διφασικό πρότυπο: Αρχικά διέγερση, ευφορία και μείωση αναστολών, άγχους-στη συνέχεια καταστολή Σε υψηλές συγκεντρώσεις-μέθη (διαταραχές στο συντονισμό κινήσεων, ισορροπίας και συνειρμού, κατατονία) Σε υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα (>300mg/100ml), κώμα, αναπνευστική καταστολή, θάνατος Καρδιά: Πτώση καρδιακού ρυθμού και αρτηριακής πίεσης Κυκλοφορικό: αγγειοδιαστολή Πεπτικό: ερεθισμός γαστρικού βλεννογόνου-έκκριση παγκρεατικών υγρών

Οξείες φαρμακολογικές δράσεις Οξεία τοξικότητα Υπερβολική κατανάλωση-καταστολή ζωτικών κέντρων του προμήκη-θάνατος Ατελής αντοχή-δηλητηρίαση ακόμη και σε αλκοολικούς Αντιμετώπιση : υποστηρικτικά μέτρα για να διατηρηθεί η αναπνοή, ηλεκτρολύτες σε περίπτωση εμετού, γαστρική πλύση Αιμοκάθαρση σε περίπτωση βαριάς δηλητηρίασης (500mg/dl)

Συνέπειες χρόνιας κατανάλωσης αιθανόλης Εγκατάσταση φαρμακευτικής εξάρτησης-εμφάνιση τοξικών εκδηλώσεων>>αλκοολισμός ΚΝΣ-Αλκοολική άνοια- Νευροτοξικότητα-Εγκεφαλοπάθεια Wernicke-Korsakoff Ανεπαρκής απομάκρυνση λιπιδίων από το αίμα Λιπώδης διήθηση του ήπατος αλκοολική ηπατίτιδα-κίρρωση Χρόνια παγκρεατίτιδα--μειωμένη απορρόφηση βιταμινών/πρωτεϊνών-αιματολογικές διαταραχές

Συνέπειες χρόνιας κατανάλωσης αιθανόλης Καρδιαγγειακό: Υπέρταση (>30g αύξηση 1,5-2,3mmHg σε διαστολική και συστολική πίεση), καρδιακές αρρυθμίες (υπερκοιλιακή ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή), μυοκαρδιοπάθεια, εγκεφαλικό Εμβρυικό σύνδρομο αιθυλικής αλκοόλης (προσωποκρανιακές ανωμαλίες, δυσλειτουργία του ΚΝΣ, προ ή μεταγεννητικός αναπτυξιακός νανισμός) Ανάπτυξη λοιμώξεων-καρκίνος στόματος, φάρυγγα, λάρυγγα, ήπατος

Κατανάλωση οινοπνεύματος-διαδοχικές κατηγορίες Α/ προαλκοολική ή προδρομική: Αλλαγή στην περιστασιακή λήψη, συχνότερη και μεγαλύτερη-πρώτα συμπτώματα αντοχής-κενά μνήμης Β/ κρίσιμη: αναμφισβήτητη εγκατάσταση ψυχολογικής εξάρτησηςέντονες ενοχές που οδηγούν σε υπερκατανάλωση οινοπνευματωδώνφάση απομόνωσης-αδιαφορία για εμφάνιση, προσωπική υγιεινή, διατροφή Γ/ χρόνια: Εγκατεστημένη φυσική εξάρτηση, περίοδοι παρατεταμένης μέθης-στερητικό σύνδρομο αν υπάρξει διακοπή του οινοπνεύματοςαυτοκαταστροφική συμπεριφορά, ατυχήματα

Σύνδρομο στέρησης Ήπια έως πολύ σοβαρά συμπτώματα Ανησυχία, άγχος, εκνευρισμός, αϋπνία, ανορεξία, έμετος, ναυτία, εφίδρωση, ταχυκαρδία, αύξηση αρτηριακής πίεσης, πυρετός Τρομώδες παραλήρημα Σωματικές επιπλοκές (λοίμωξη, καρδιαγγειακή κατάρρευση, διαταραχή ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών) Αυτοκαταστροφικές πράξεις (ψευδαισθήσεις, παραληρηματικές ιδέες) Αστάθεια ΑΝΣ, επιληπτικές κρίσεις

Σύνδρομο στέρησης-αποτοξίνωση-απεξάρτηση Ψυχολογική και σωματική εξάρτηση, βραδύτητα εγκατάστασης Αποτοξίνωση-απεξάρτηση-επανένταξη στην κοινωνία Αντιμετώπιση στερητικών συμπτωμάτων με φάρμακα της ίδιας κατηγορίας-βενζοδιαζεπίνες Αποτρεπτική φαρμακευτική αγωγή -δισουλφιράμη ναλτρεξόνη, ναλμεφένη-χαμηλό επίπεδο κατανάλωσης αλκοόλ

Προσπάθειες αντιμετώπισης υπερκατανάλωσης Επιβολή περιορισμών σε όλες τις ανεπτυγμένες χώρες Ανώτατο επιτρεπτό όριο συγκέντρωσης στο αίμα κατά την οδήγηση Ελάχιστο όριο ηλικίας για κατανάλωση αλκοόλ Προγράμματα ευαισθητοποίησης, ενημέρωσης και αντιμετώπισης της υπερβολικής χρήσης Σχολικά προγράμματα Ενημέρωση κοινού

Βαρβιτουρικά 1864: Σύνθεση βαρβιτουρικού οξέος από τον Bayer 1903: Διαιθυλοβαρβιτουρικό οξύ (Veronal) 1912: Φαινοβαρβιτάλη (Luminal) Δεκαετία 60: Καθοδική πορεία Επικινδυνότητα Ανακάλυψη βενζοδιαζεπινών Δεκαετία 90: Αντικατάστασή τους ως γενικά κατασταλτικά και κατάργηση ως υπνωτικών Σήμερα ελάχιστη χρήση στην εισαγωγή/διατήρηση αναισθησίας και κατά των επιληπτικών διαταραχών (φαινοβαρβιτάλη)

Βενζοδιαζεπίνες Αρχές δεκαετίας 60, για την απάλειψη του άγχους και τη διευκόλυνση του ύπνου - αντικατάσταση βαρβιτουρικών Πρώτες διαζεπίνες: χλωροδιαζεποξείδη, διαζεπάμη Πλεονέκτημα έναντι βαρβιτουρικών: καλύτερος θεραπευτικός δείκτης, μεγαλύτερη κλινική ασφάλεια (κυρίως όσον αφορά τις απόπειρες αυτοκτονίας) Όμως πάλι εγκατάσταση εξάρτησης και αντοχής

Φαρμακοκινητική Χορήγηση από του στόματος συνήθως, αλλά και ενδοφλεβίως Ισχυρή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματοςισχυρή λιποδιαλυτότητα Απορρόφηση από το γαστρεντερικό, γρήγορη κατανομή

Φαρμακοκινητική Μεταβολισμός στο ήπαρ Βιομετατροπή σε εξίσου δραστικούς μεταβολίτες (παράταση του ουσιαστικού φαρμακολογικού χρόνου ημιζωής) (εκτός λοραζεπάμη, οξαζεπάμη) Χρόνος ημιζωής 1-30 ώρες Απέκκριση από τα ούρα, αλλά ένα μέρος από τη χολή

Βενζοδιαζεπίνες Βραχείας δράσης (3-8 ώρες-οξαζεπάμη, τριαζολάμη) (υπνωτικά) Μεταβολίζονται απ ευθείας Μέσης δράσης (10-20 ώρες- αλπραζολάμη, λοραζεπάμη,τεμαζεπάμη) Μακράς δράσης (1-3 ημέρες-διαζεπάμη, φλουραζεπάμη, χλωροδιαζεποξείδιο) (αγχολυτικά, αντισπασμωδικά) Ενεργοί μεταβολίτες (νορδαζεπάμη, χρόνος ημιζωής 60 ώρες περίπου)

Μηχανισμός δράσης Ενίσχυση της πρόσδεσης του GABA στον υποδοχέα GABA A Υπότυποι του GABA A υποδοχέα υπάρχουν σε διαφορετικές περιοχές του εγκεφάλου και διαφέρουν ως προς τη δράση τους

Μηχανισμός δράσης Ετερογένεια στα σημεία πρόσδεσης των βενζοδιαζεπινών και στο σημείο δράσης τους Διαφορετικοί συνδυασμοί υπομονάδων στους επαγόμενους από το GABA διαύλους χλωρίου Ηρεμιστικές-υπνωτικές, αγχολυτικές και αντιεπιληπτικές ιδιότητες > ξεχωριστοί μηχανισμοί δράσης > υπεύθυνες συγκεκριμένες υπομονάδες των GABA A υποδοχέων Αγχολυτικές δράσεις: α 2, α 3 υπομονάδες Καταστολή: α 1 υπομονάδα

Μηχανισμός δράσης Επίδραση βενζοδιαζεπίνης>αύξηση συχνότητας διάνοιξης του καναλιού για δεδομένη συγκέντρωση GABA, καμία μεταβολή στην αγωγιμότητα ή στο μέσο χρόνο που το κανάλι παραμένει ανοιχτό Οι βενζοδιαζεπίνες δεν επηρεάζουν τους υποδοχείς άλλων αμινοξέων, όπως είναι η γλυκίνη ή το γλουταμινικό οξύ

Βενζοδιαζεπίνες Αγωνιστές Ανταγωνιστές Φλουμαζενίλη: αναστροφή δράσης βενζοδιαζεπινών σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας Ανάστροφοι αγωνιστές β-καρβολίνες-πολύ μειωμένη συγγένεια υποδοχέων GABA για το GABA-κλειστό κανάλι χλωρίου Όλοι συνδέονται σε θέση διαφορετική από του GABA

Βενζοδιαζεπίνες Ενδείξεις Γενικευμένη αγχώδης διαταραχή Διαταραχή πανικού Φοβίες Αϋπνία Διαζεπάμη (σύνδρομο στέρησης αιθανόλη) Μυοχαλαρωτικό Status epilepticus Μικρότερη δυνατή θεραπευτική δόση Μικρότερη δυνατή χρονική περίοδο Προσοχή σε ηλικιωμένουςηπατοπαθείς

Βενζοδιαζεπίνες Φαρμακολογικές ιδιότητες Αγχόλυση, καταστολή, ύπνος, κατατονία, θάνατος Κεντρική μυοχάλαση-τροποποίηση της στερεοχημείας των υποδοχέων GABA Α Η επίδραση στον εγκέφαλο δεν είναι ίδια σε όλους Σε άλλα συστήματα η δράση των βενζοδιαζεπινών δεν είναι ιδιαίτερα σημαντική Τοξικότητα Καλύτερη πρόγνωση από τη δηλητηρίαση με άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ Η δηλητηρίαση εκδηλώνεται με απώλεια συνείδησης (ελαφριά κωματώδης κατάσταση) Μικτές περιπτώσεις (τοξική συνέργεια με οινόπνευμα)

Βενζοδιαζεπίνες Ανεπιθύμητες ενέργειες Καταστολή Υπνηλία Μείωση επιπέδου εγρήγορσης Αταξία αστάθεια Ζάλη Σύγχυση

Εξάρτηση Κυρίως ψυχολογική εξάρτηση, ιδιαίτερα ισχυρή Προδιαθέτουν σε κατάχρηση, λόγω της αγχολυτικής δράσης Αντοχή: α/ αντιμετώπιση και έλεγχος συμπτωμάτων β/ αύξηση μεταβολισμού στο ήπαρ Σύνδρομο στέρησης Όχι δριμύ σύνδρομο στέρησης Νευρικότητα, άγχος, ανησυχία, αϋπνία, ναυτία, ζάλη, εφιδρώσεις, ταχυκαρδία Υποστηρικτική ψυχοθεραπεία Σταδιακή μείωση της δόσης

Βενζοδιαζεπίνες -Εκπρόσωποι Χλωροδιαζεποξείδη (Librium) Χρόνος ημιζωής 20-30 ώρες 48-96 ώρες δεσμεθυλοδιαζεπάμη Αγχολυτικό Τάση άθροισης στον οργανισμό Διαζεπάμη (Valium) Χρόνος ημιζωής 20-50 ώρες 48-96 ώρες δεσμεθυλοδιαζεπάμη Αγχολυτικό Τάση άθροισης στον οργανισμό Βρωμαζεπάμη (Lexotanil) Αγχολυτικό Ανάλογο διαζεπάμης

Βενζοδιαζεπίνες -Εκπρόσωποι Φθοριονιτραζεπάμη ή φλουνιτραζεπάμη (Hipnosedon) Σχετικά μεγάλη διάρκεια δράσης Κλινική πράξη-υπνωτικό Ευφραντικό, αγχολυτικό Αλπραζολάμη (Χanax) Νεότερες βενζοδιαζεπίνες μέσης δράσης Αγχώδης νεύρωση Φάρμακο κατάχρησης Λοραζεπάμη (Tavor) Αγχολυτικό Διάρκεια δράσης πολύ βραχύτερη της διαζεπάμης Περιορισμένος κίνδυνος άθροισης