ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Παρελθόν Παρόν Μέλλον

ΟΞΕΙΑ ΛΕΜΦΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ Παρελθόν Παρόν Μέλλον Μαργαρίτα Μπάκα Διευθύντρια Ογκολογικού Τµήµατος Νοσοκοµείου Παίδων «Π & Α Κυριακού», Αθήνα 30 ο ετήσιο Σεµινάριο Κοινωνικής Παιδιατρικής και Προαγωγής Υγείας 20-23 Σεπτεµβρίου 2018

Η θεραπεία της ΟΛΛ στα παιδιά, στον αναπτυγµένο κόσµο, αποτελεί ένα πραγµατικό success story στη σύγχρονη ογκολογία. Η συνολική επιβίωση των παιδιών µε ΟΛΛ φθάνει το 90%

Στη βελτίωση της πρόγνωσης των παιδιών µε ΟΛΛ συνέβαλαν: Η νοσηλεία τους σε ειδικά ογκολογικά τµήµατα και η συμμετοχή τους σε πολυκεντρικές μελέτες με ειδικά πρωτόκολλα θεραπείας και η σηµασία στη διατροφή τους Υποστηρικτική θεραπεία Η προφυλακτική θεραπεία για το ΚΝΣ Η προσαρµογή της θεραπείας ανάλογα µε τον βαθµό κινδύνου για υποτροπή Η χρήση ΜΜΟ σε ορισµένα παιδιά υψηλού κινδύνου

5y-pSurvival for 10136 patients treated on 8 consecutive trials of the ALL-BFM Study Group (1976-2006) 15MAY08 P 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 years ALL-BFM 76 0.79, SE=0.03 (N= 156, 34 events) ALL-BFM 79 0.76, SE=0.02 (N= 323, 89 events) ALL-BFM 81 0.81, SE=0.02 (N= 611, 146 events) ALL-BFM 83 0.76, SE=0.02 (N= 653, 191 events) ALL-BFM 86 0.81, SE=0.01 (N= 998, 212 events) ALL-BFM 90 0.86, SE=0.01 (N=2178, 372 events) ALL-BFM 95 0.88, SE=0.01 (N=2169, 302 events) ALL-BFM 2000 0.91, SE=0.01 (N=3048, 252 events)

Υπάρχουν βέβαια συγκεκριµένες οµάδες παιδιών όπως τα βρέφη, τα παιδιά µε BCR-ABL1 like Β προέλευσης ΟΛΛ και τα παιδιά µε early Τ ΟΛΛ που έχουν κακή πρόγνωση και απαιτούνται νέες θεραπευτικές παρεµβάσεις

BCR-ABL like ΟΛΛ στα παιδιά συνοδεύεται µε κακή πρόγνωση Lancet Oncol. 2009 February ; 10(2): 125 134.

Ασθενείς µε κλασική Τ-ΟΛΛ (κόκκινο) σε σχέση µε ασθενείς µε early T-cell precursor (ETP)-ΟΛΛ(µπλε) Overall survival (A, D), event-free survival (B, E), και η συνολική επίπτωση αποτυχίας στη θεραπεία ή υποτροπής (C, F) Θεραπευθέντες ή µε πρωτόκολλα St Jude (A C) ή AIEOP (D F) Lancet Oncol 2009; 10: 147 56

Ιστορική αναδροµή Συγχρόνως οι Hitchings και Elion συνέθεσαν αντιµεταβολίτες που παρεµβαίνουν στη σύνθεση των πουρινών και των πυριµιδινών οδηγώντας στην κλινική χρήση για τα παιδιά µε ΟΛΛ της 6- µερκαπτοπουρίνης,της θειογουανίνης και της αλλοπουρινόλης Δεκαετία 60 και 70: εισαγωγή νέων αντιλευχαιµικών φαρµάκων και αναφέρονται οι πρώτοι ιαθέντες ασθενείς

Ιστορική αναδροµή 1962: Ο Pinkel στο St. Jude Children s Research Hospital εισάγει την συνολική θεραπεία τεσσάρων φάσεων που περιελάµβανε και προφυλακτική θεραπεία ΚΝΣ. Νωρίς τη δεκαετία του 70 αναφέρονται ποσοστά ίασης 50% µε αυτή την καινοτόµο θεραπεία ALL BFM 83: Ο Riehm ξεχωρίζει µια οµάδα παιδιών µε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή µε βάση τον απόλυτο αριθµό βλαστών µετά από 7 ηµέρες θεραπεία µε πρεδνιζόνη και µία ΕΡ MTX (κακοί απαντητές στην PDN αν ΑΑΒ 7 >1000) και συστήνεται εντατικοποίηση της θεραπείας τους ALL BFM 86 : Αναγνωρίζεται η σηµασία της επανεφόδου για την εκρίζωση των υπολειποµένων λευχαιµικών κυττάρων ακόµη και στα παιδιά χαµηλού κινδύνου

Ιστορική αναδροµή Δεκαετία 70 : Ευρεία χρήση του προσδιορισµού του HLA οδήγησε σε επιτυχή χρήση µεταµόσχευσης µυελού των οστών σε παιδιά µε ΟΛΛ σε υποτροπή Τελικά αναγνωρίσθηκε ότι η ΟΛΛ είναι µια ετερογενής νόσος κλινικά, ανοσολογικά και γενετικά θέτοντας την ένδειξη για θεραπεία σύµφωνα µε το βαθµό κινδύνου risk adapted therapy

FARBER η πρώτη ΧΘ (1948) 5-year EFS 100 75 50 25 H.RIEHM D.PINKEL προφυλακτική ΑΘ ΚΝΣ in vivo απάντηση στην PDN 0 50 60 70 80 90 2000 year

προγνωστικοί παράγοντες Ηλικία Ανοσοφαινότυπος Κυτταρογενετική Απάντηση στη θεραπεία

Επιβίωση ανάλογα µε την ηλικία σε ασθενείς µε ΟΛΛ στις ΗΠΑ(1973 2006) ISRN Public Health Volume 2012 (2012), Article ID 721329

παρελθόν παρόν P R O BA B IL I T Y 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Interfant protocol 55.3(2.7) 53.8(3.0) 47.0(2.6)46.4(2.7) 0.2 0.1 0.0 Survival EFS Years from dx 0 1 2 3 4 5 6 7 At risk 481 350 274 220 186 154 126 99 83 57 38 18 6 1 0 Deaths Ind 21 Resistants 11 Relapses 49 51 32 13 9 5 3 0 1 0 0 0 0 0 BM 38 40 23 7 5 5 3 1 BM+Other 5 7 3 5 3 Extramed 6 4 5 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Deaths CCR 13 7 3 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

5 ετής επιβίωση %

FRALLE: παιδιατρικό LALA: ενηλίκων OS EFS JCO 2003;21:774-780

Ένας σηµαντικός λόγος για την διαφορετική πρόγνωση, ανάλογα µε την ηλικία ασθενών µε ΟΛΛ, είναι η αυξηµένη επίπτωση κυτταρογενετικών ανωµαλιών, που συνοδεύονται µε κακή πρόγνωση, σε ορισµένες ηλικιακές οµάδες όπως τα βρέφη και οι ενήλικες

q φύλο q ηλικία q ανοσοφαινότυπος q κυτταρογενετική q απάντηση στη θεραπεία

Πρόγνωση παιδιών µε ΟΛΛ ανάλογα µε τον ανοσοφαινότυπο. Αποτελέσµατα BFM95 επί 2007 παιδιών ΑΝΑΣΟΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΙΔΙΩΝ ΕFS CALLA+ 1364(68%) 82% PRE-PRE-B 359(8%) 77% T 284(14%) 60%

EFS ανάλογα µε τον ανασοφαινότυπο στα παιδιά µε Τ-ΟΛΛ στο πρωτόκολλο BFM 2000

Πρόγνωση και ανοσοφαινότυπος 1,0,9,8,7,6,5,4 EFS,3 Β ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ,2 Β ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ-cens,1 Τ 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Τ-censored ΧΡΟΝΟΣ (ΜΗΝΕΣ)

q φύλο q ηλικία q ανοσοφαινότυπος q κυτταρογενετική q απάντηση στη θεραπεία

J Clin Invest. 2012 October 1; 122(10): 3407 3415. Molecular genetics of B-precursor acute lymphoblastic leukemia Συχνότητα κυτταρογενετικών υποτύπων στη Β-προέλευσης ΟΛΛ και Τ-ΟΛΛ Τα δεδοµένα έχουν ληφθεί από παιδιατρικές ΟΛΛ σε πρώτης γραµµής θεραπεία.

Event free survival of childhood BCP-ALL by primary genetic subgroup. Data is from ALL97 trial and updated from Moorman et al. (2010). Percentages are event free survival at 7 years after a median follow-up time of 8.2 years.

Επιβίωση χωρίς συµβάν (EFS) και Συνολική επιβίωση σε παιδιά µε ΟΛΛ Philadelphia Chromosome-Positive (Ph1) blood 1998 92: 2730-2741

Σύγκριση του EFS σε παιδιά µε Ph+ ΟΛΛ και χηµειοθεραπεία µόνο, που περιλαµβάνει και στοχευµένη θεραπεία, (Cohort 5-280 ηµέρες imatinib ) έναντι µεταµόσχευσης µυελού απο συγγενή HLA συµβατό δότη και έναντι µεταµόσχευσης από µη συγγενή HLA συµβατό δότη J Clin Oncol. 2009 November 1; 27(31): 5175 5181 Στούς ασθενείς που είχαν HLA συµβατό δότη έγινε ΜΜΟ και χορηγήθηκε imatinib 340 mg/m2/d για 6 µήνες αρχίζοντας 4-6 µήνες µετά την µεταµόσχευση

q φύλο q ηλικία q ανοσοφαινότυπος q κυτταρογενετική q απάντηση στη θεραπεία

EFS σε παιδιά µε ΟΛΛ BFM 83,86,90 ανάλογα µε την απάντηση στην PDN ηµέρα 7

Αποτελέσµατα AEIOP 2000 σε παιδιά υψηλού κινδύνου ανάλογα και µε την απάντηση στη PDN ηµέρα 7

ALL IC-BFM 2002 κατάταξη σε οµάδες κινδύνου εκτός των άλλων κριτηρίων του BFM και σύµφωνα µε το µυελό την ηµέρα 15

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟΥ ALL IC-BFM 2002 Επιβίωση χωρίς νόσο σύµφωνα µε την οµάδα κινδύνου σύµφωνα µε τα κριτήρια του ALL IC-BFM 2002.

ΕΛΑΧΙΣΤΗ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ (MRD) ΣΑΝ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ (ΜRD AΡNHTIKH AN ΒΛΑΣΤΕΣ <1/10000 ΚΑΙ MRD ΘΕΤΙΚΗ ΑΝ ΒΛΑΣΤΕΣ>1/10000)

Η προγνωστική αξία του προσδιορισµού της MRD στα παιδιά µε ΟΛΛ αποδείχθηκε από τρεις προοπτικές µελέτες, που ανακοινώθηκαν τη δεκαετία του 90 από EORTC απο St. Jude και από την οµάδα του BFM. Σύµφωνα µε αυτές τις µελέτες ο προσδιορισµός της MRD κατά την διάρκεια των 2 έως 3 πρώτων µηνών από την έναρξη της ΧΘ είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγοντας για πιθανότητα υποτροπής στα παιδιά µε ΟΛΛ.

MRD Timepoints 1a 1 1b 2 AIEOP-BFM ALL 2000 (3) (4) (5) 30/7/2000 R I A -D + I A -P + day 33 day 78 I B HR: PRED-PR t(9;22) t(4;11) NR d33 M HR: MRD level at tp. 2 >=10-3 HR - 1 H R 3' SR : no HR criteria MRD neg. at tps. 1+2 MR: no HR criteria no SR-criteria H R 2' H R 1' SR - 1 R1 SR - 2 MR - 1 R2 MR - 2 III II II III 12 Gy* only T-ALL 12 Gy* only T-ALL 12Gy* 10 weeks interim maintenance with 6-MP / MTX III 6-MP/MTX 6-MP/MTX III 4 Wks. III 4 Wks. III R3 HR - 2 H R 1' H R 2' H R 3' AIEOP BFM H R 1' II H R 2' 18Gy* H R 3' II II 12Gy* 0 10 12 20 22 S C T # 26 29 52 104 W. BM sampling G-CSF + I A -D: Protocol I, Phase A with DEXA I A -P: Protocol I, Phase A with PRED * presymptomatic cranial irradiation (18[24] Gy for CNS pos. pts only) # selected indications for allo-sct (in all strata of HR) SR: 2 molecular marker with a sensitivity of =<10-4 available (obligatory)

I-BFM-SG MRD-Study: Relapse free survival * Risk groups by MRD at 5 weeks (Tp 1) and 12 weeks (Tp 2) 1.0 0.9 Tp1, Tp2 (-) MRD-based low risk group MRD0599h.tab 23MAY99 P 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Pat. at risk MRD-based intermediate risk group Tp2 (+) <10-3 MRD-based high risk group Tp2 > 10-3 0.1 54 54 53 44 27 3 54 48 43 42 36 22 3 0.0 10 6 5 4 2 2 2 years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tp 1+2 neg.: RFS.98, SE=.02; n= 55 (43%), 1 relapse ( 3%) Tp 2 < 10-3 : RFS.76, SE=.06; n= 55 (43%), 13 relapses (43%) Distribution of relapses Tp 2 >=10-3 : RFS.16, SE=.08; n= 19 (14%), 16 relapses (54%) * Update 2002, see JJM van Dongen et al., Lancet 352 (1998): 1731

(A) Επιβίωση χωρίς νόσο (EFS) (B) Συνολική επίπτωση υποτροπών σε 815 ασθενείς που θεραπεύτηκαν σύµφωνα µε το AIEOP-BFM-ALL 2000 πρωτόκολλο, και κατετάγησαν σε τρεις οµάδες κινδύνου σύµφωνα µε την minimal residual disease,που προσδιορίστηκε µε κυτταροµετρία ροής στο µυελό ηµέρας 15.

Πρωτόκολλο ALLIC 2009 Στα αποτελέσµατα AIEOP και AIEOP-BFM 2000 βασίστηκε και ο σχεδιασµός του πρωτοκόλλου ALLIC 2009 για την κατάταξη των ασθενών σε οµάδες κινδύνου λαµβάνοντας υπόψιν και την MRD την ηµέρα 15 εκτός των άλλων κριτηρίων του BFM.

Πιθανότητα 5ετούς EFS σε παιδιά µε ΟΛΛ ανάλογα µε το επίπεδο της MRD µετά την ΧΘ εφόδου Children s Oncology Group Study Blood.2008;111:5477-5485

Κατάταξη σε οµάδες κινδύνου ανάλογα µε την ανεύρεση επιβαρυντικών ανωµαλιών στην γονιδιακή ανάλυση των βλαστικών κυττάρων παιδιών µε ΟΛΛ Β προέλευσης και του προσδιορισµού της MRD την ηµέρα 29 Blood 2010 115: 1394-1405 (E-F) Συνδυάζοντας τους δύο παράγοντες κινδύνου την παρουσία έκφρασης γονιδίων ( kinase signatures, JAK mutations, and IKAROS/IKZF1 deletions.) και την MRD οδηγούµαστε στην δηµιουργία 4 διαφορετικών υποοµάδων(e). Οι δύο υποοµάδες δεν έχουν σηµαντική διαφορά όσον αφορά το RFS και εποµένως συνενώνονται στην οµάδα ενδιαµέσου κινδύνου όσον αφορά την πρόβλεψη για υποτροπή (F)

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΝΣ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΛΛ ΠΑΡΕΛΘΟΝ ΠΑΡΟΝ ΜΕΛΛΟΝ

Αρχικά ο σηµαντικότερος λόγος αποτυχίας στη θεραπεία των παιδιών µε ΟΛΛ ήταν οι υποτροπές στο ΚΝΣ Από νωρίς φάνηκε ότι ο σηµαντικότερος λόγος αποτυχίας στη θεραπεία στα παιδιά µε ΟΛΛ ήταν οι υποτροπές στο ΚΝΣ (65%) Χρήση ΕΡ χηµειοθεραπείας νωρίς, σε παιδιά µε διήθηση του ΚΝΣ, πέτυχε την ανακούφιση από τα συµπτώµατα των παιδιών αλλά όχι την εκρίζωση της ΟΛΛ από το ΚΝΣ

Προφυλακτική θεραπεία ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ Ο Pinkel ήταν ο πρώτος που πέτυχε αποτελεσµατικό έλεγχο της µηνιγγικής διασποράς στα παιδιά µε ΟΛΛ συνδυάζοντας, µε την έναρξη της χηµειοθεραπείας και κρανιακή ακτινοβολία (20-24Gy). Αυτό οδήγησε σε 5ετή επιβίωση χωρίς νόσο το 50% των παιδιών µε ΟΛΛ Μελέτες από διάφορα πρωτόκολλα έδειξαν ότι ο συνδυασµός κρανιακής ακτινοβολίας 24Gy και ΕΡ MTX µείωσαν την επίπτωση υποτροπής στο ΚΝΣ των παιδιών µε ΟΛΛ από 65% σε 10%

Επίδραση της ΑΘ ΚΝΣ St. Jude Total therapy VI

Αναπροσαρµογή της προφυλακτικής θεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ. Οξείες αλλά κυρίως απώτερες επιπλοκές της ακτινοθεραπείας,νευρογνωσιακές αλλά και νευροενδοκρινικές και αυξηµένο ποσοστό δεύτερων κακοηθειών στα ακτινοθεραπευθέντα παιδιά µε ΟΛΛ ( σε µελέτη του St. Jude σε ακτινοθεραπευθέντα παιδιά που επιβίωσαν χωρίς νόσο για 10 τουλάχιστον χρόνια αναφέρεται ποσοστό δεύτερων κακοηθειών 20%) οδήγησαν σε µια σειρά µελετών και την αναπροσαρµογή της προφυλακτικής θεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ.

Συνιστώµενη σήµερα προφυλακτική θεραπεία ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ Σήµερα από τα πρωτόκολλα του BFM για τη προφύλαξη του ΚΝΣ από υποτροπές συνιστάται µονή ή τριπλή ΕΡ έγχυση χηµειοθεραπείας, ανάλογα µε την οµάδα κινδύνου. Προφυλακτική ακτινοθεραπεία 12 Gy συνιστάται µόνο για τα παιδιά µε ΟΛΛ Τ-τύπου και λευκά >100.000χ10 9 /L και για τα παιδιά,που ανήκουν στην οµάδα υψηλού κινδύνου για άλλο λόγο εκτός από την κακή απάντηση στην κορτιζόνη

Συνιστώµενη σήµερα προφυλακτική θεραπεία ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ Στα πρωτόκολλα St Jude Total XV και Dutch Childhood Oncology Group acute lymphoblastic leukaemia-9 η κρανιακή ακτινοβολία αντικαταστάθηκε από τριπλές ΕΡ εγχύσεις (MTX +AraC +υδροκορτιζόνη ) και ο 5ετής κίνδυνος υποτροπής ήταν 2.7% και 2.6% αντίστοιχα (µε κρανιακή ακτινοβολία είναι 1.5%-4.5%). Ασθενείς µε υψηλό κίνδυνο για υποτροπή όπως ασθενείς µε αρχική διήθηση ΚΝΣ ή τραυµατική ΟΝΠ λαµβάνουν περισσότερες ΕΡ εγχύσεις κατά τη διάρκεια της χηµειοθεραπείας Στα πρωτόκολλα αυτά η κρανιακή ακτινοβολία προτείνεται σαν θεραπεία διάσωσης σε περίπτωση υποτροπής του ΚΝΣ

Θεραπεία παιδιών µε ΟΛΛ Η θεραπεία περιλαµβάνει τέσσερις φάσεις: 1. Φάση εφόδου 2. Φάση σταθεροποίησης 3. Φάση επανεφόδου 4. Θεραπεία συντήρησης Η αλλογενής µεταµόσχευση µυελού, σε πρώτη ύφεση, είναι µία θεραπεία επιλογής για τα παιδιά µε πολύ υψηλού κινδύνου ΟΛΛ

Συνολική διάρκεια Θεραπείας στα παιδιά µε ΟΛΛ Η συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι σήµερα για τα διάφορα πρωτόκολλα 2-2.5 χρόνια.έγιναν προσπάθειες από το BFM για µείωση της θεραπείας στους 18 µήνες χωρίς επιτυχία. Leukemia (2010) 24, 265 284

Μεταµόσχευση µυελού οστών στα παιδιά µε ΟΛΛ Η χρήση υψηλής ευκρίνειας HLA τυποποίησης, η χρήση των κατάλληλων προπαρασκευαστικών σχηµάτων, για κάθε παιδί και η βελτίωση της παρεχόµενης υποστηρικτικής φροντίδας έχουν µειώσει την θνητότητα τη σχετιζόµενη µε την υποτροπή, τις λοιµώξεις αλλά και τη συνολική τοξικότητα της µεταµόσχευσης

Ενδείξεις µεταµόσχευσης στο πρωτόκολλο ALLIC 2009 INDICATION MFD SCT NR d33 + PPR + T-ALL + + pro B-ALL + + WBC > 100,000/µL + + t(9;22) or BCR/ABL + + t(4;11) or MLL/AF4* + PGR + t(9;22) or BCR/ABL + HR + M3 d15 +

Αποτελέσµατα 5 ετούς επιβίωσης χωρίς νόσο παιδιών µε ΟΛΛ υψηλού κινδύνου µε ένδειξη για µεταµόσχευση σε πρώτη ύφεση ανάλογα µε το εάν µεταµοσχεύθηκαν ή συνέχισαν συµβατική χηµειοθεραπεία (BFM 90, 95) J Clin Oncol 24:5742-5749.

Αποτελέσµατα παιδιών που µεταµοσχεύθηκαν σύµφωνα µε τα πρωτόκολλα BFM 90 και 95 ανάλογα µε το είδος του δότη Επίσης,το ποσοστό των παιδιών που επιβιώνουν χωρίς νόσο δεν φαίνεται να συσχετίζεται µε την πηγή των αρχέγονων κυττάρων (από συµβατό συγγενή ή συµβατό µη συγγενή δότη, από απλοταυτόσιµο δότη ή από αρχέγονα κύτταρα οµφαλίου λώρου)

Μεταµόσχευση µυελού οστών στα παιδιά µε ΟΛΛ. Τι αλλάζει; MRD πριν τη µεταµόσχευση >0.01% συνδέεται µε µεγάλο κίνδυνο υποτροπής της νόσου και απαιτούνται νέες στρατηγικές για τη µείωση του λευχαιµικού φορτίου πριν και µετά τη µεταµόσχευση

Μεταµόσχευση µυελού οστών στα παιδιά µε ΟΛΛ. Τι αλλάζει; Σε παιδιά µε BCR-ABLI(+) ΟΛΛ τα οποία είναι σε πλήρη ύφεση(και µοριακά ) µετά τη χηµειοθεραπεία εφόδου και µε τη χρήση αναστολέων της τυροσινικής κινάσης δεν απαιτείται µεταµόσχευση σε πρώτη ύφεση Παιδιά µε Β προέλευσης ΟΛΛ, καθυστερηµένη απάντηση µετά την έφοδο και ηλικίας <6 ετών µπορούν να αντιµετωπισθούν µε συµβατική χηµειοθεραπεία Δεν απαιτείται µεταµόσχευση σε πρώτη ύφεση σε όλα τα βρέφη µε MLL αναδιάταξη

Παιδιά µε ΟΛΛ Μελλοντικές προοπτικές Με τη χρήση των διαθέσιµων σήµερα θεραπευτικών σχηµάτων η επιβίωση στα παιδιά µε ΟΛΛ φθάνει το 90% Ένα µικρό ποσοστό παιδιών µε ΟΛΛ έχουν κακή πρόγνωση. Έντατικοποίηση της θεραπείας σε αυτή την οµάδα των παιδιών δεν είναι πιθανόν να βελτιώσει την πρόγνωσή τους, αντίθετα, είναι πιθανόν να αυξήσει την τοξικότητά τους Μελέτες πανγενοµικές και πρωτεοµικές των βλαστικών κυττάρων στα παιδιά µε λευχαιµία θα βελτιώσουν τα δεδοµένα για την επιδηµιολογία και την παθογένεση της λευχαιµίας επιτρέποντας τη χρήση στοχευµένης θεραπείας σε ειδικές οµάδες

Στοχευµένες θεραπείες Σε παιδιά µε ΟΛΛ και µεταλλάξεις JAK και CRLF2 έχουν χρησιµοποιηθεί αναστολείς των Janus κινασών (ruxolitimub) Σε παιδιά µε ΟΛΛ και αναδιατάξεις στα λευχαιµικά κύτταρα NUP214-ABL1 είναι αποτελεσµατικοί οι αναστολείς ABL1 και PDGFRB Σε παιδιά µε ΟΛΛ και αναδιατάξεις BCR-JAK2 και IL7R είναι αποτελεσµατικοί οι JAK αναστολείς

Σύγκριση του EFS σε παιδιά µε Ph+ ΟΛΛ και χηµειοθεραπεία µόνο, που περιλαµβάνει και στοχευµένη θεραπεία, (Cohort 5-280 ηµέρες imatinib ) έναντι µεταµόσχευσης µυελού απο συγγενή HLA συµβατό δότη και έναντι µεταµόσχευσης από µη συγγενή HLA συµβατό δότη J Clin Oncol. 2009 November 1; 27(31): 5175 5181 Στούς ασθενείς που είχαν HLA συµβατό δότη έγινε ΜΜΟ και χορηγήθηκε imatinib 340 mg/m2/d για 6 µήνες αρχίζοντας 4-6 µήνες µετά την µεταµόσχευση

Μονοκλωνικά αντισώµατα Μονοκλωνικά αντισώµατα έναντι αντιγόνων επιφανείας των λευχαιµικών κυττάρων CD19, CD20,CD22, CD52 (rituximab,epratuzumab) ή µονοκλωνικά αντισώµατα συνδεδεµένα µε ανοσοτοξίνες ή χηµειοθεραπευτικά φάρµακα (noxetumomabe,inotuzumab,ozogamycin) ή διπλής ειδικότητας αντισώµατα (Blinatumomab) χρησιµοποιούνται σε µελέτες σε ασθενείς µε ΟΛΛ

Μονοκλωνικά αντισώµατα Το rituximab έχει χρησιµοποιηθεί σε ενήλικες µε Β προέλευσης ΟΛΛ BCR-ABLI(-) και βελτίωσε τα αποτελέσµατα Το blinatumomab,ένα αντίσωµα έναντι CD19 που συγχρόνως ενεργοποιεί τα CD3 κυτταροτοξικά Τ κύτταρα έναντι των κυττάρων που εκφράζουν CD19 αντίσωµα, χρησιµοποιήθηκε µε αποτελεσµατικότητα σε ενήλικες και σε παιδιά µε υποτροπιάζουσα και ανθεκτική Β προέλευσης ΟΛΛ

Σχεδιασμός υποδοχέα χιμαιρικού αντιγόνου (CAR) CD19-κατευθυνόμενα CARs περιλαμβάνουν μεταβλητές περιοχές βαρέων και ελαφρών αλύσσεων από ένα αντίσωμα το οποίο συνδέεται με μια διαμεμβρανική περιοχή και ενδοκυτταρικές περιοχές σηματοδότησης Οι διάφορες γενιές των CAR Τ κυττάρων περιέχουν διαφορετικές ενδοκυττάριες περιοχές σηματοδότησης και σε κάθε νέα γενιά προστίθενται συνδιεγερτικές περιοχές

Μελλοντικές προοπτικές για παιδιά µε early Τ ΟΛΛ Τα παιδιά µε early Τ ΟΛΛ, είναι γνωστό ότι συνοδεύονται µε κακή πρόγνωση. Μεταλλάξεις που παρατηρούνται στα παιδιά µε early Τ ΟΛΛ παρατηρούνται και στα παιδιά µε ΟΜΛ Ίσως χηµειοθεραπευτικά σχήµατα, που χρησιµοποιούνται στην θεραπεία παιδιών µε ΟΜΛ ή χρήση στοχευµένων φαρµάκων που κατευθύνονται προς το σήµα JAK, µπορεί να βελτιώσουν την πρόγνωση αυτών των παιδιών

Στόχος η πρόληψη της υποτροπής Υπάρχουν ενδείξεις ότι στις νεοδιαγνωσµένες ΟΛΛ υπάρχουν διάφοροι υποκλώνοι και ότι η χηµειοανθεκτικότητα συχνά προέρχεται από υποπληθυσµό που έχει γενετικές ανωµαλίες που οδηγούν σε ανθεκτικότητα Πρέπει να γίνουν προσπάθειες να ταυτοποιηθούν οι ασθενείς που έχουν υψηλό κίνδυνο για υποτροπή µε τη χρήση µεθόδων υψηλής ευαισθησίας που θα προσδιορίσουν αυτούς τους υποπληθυσµούς στη διάγνωση.η θεραπεία πρέπει να στοχεύει αυτούς τους υποπληθυσµούς ώστε να βελτιωθεί η αποτελεσµατικότητα αυτών των σχηµάτων ενώ συγχρόνως να µειωθεί και η εντατικοποιησή τους

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

Θεραπευτικά αποτελέσµατα στην ΟΛΛ (EFS %) ΒFM 95 BFM 2000 ALLIC 2002 ΕΕΠΑΟ Σύνολο 79,6 79,5 74,3 79,4 SR 89,5 92,3 82,7 80,5 IR 79,7 78,8 75,2 85,9 HR 49,2 58,8 55,7 53,7 SR: χαµηλού κινδύνου IR: ενδιαµέσου κινδύνου HR: υψηλού κινδύνου ΕΕΠΑΟ: Ελληνική Εταιρεία Παιδιατρικής Αιµατολογίας-Ογκολογίας

BFM ΕΕΠΑΟ 1,0,9,8 ΕFS,7,6 ΟΜΑΔΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ,5 ΥΨΗΛΟΥ,4 ΥΨΗΛΟΥ-censored,3 ΕΝΔΙΑΜΕΣΟΥ,2 ΕΝΔΙΑΜΕΣ-censored,1 1,00 0,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 ΧΑΜΗΛΟΥ-censored ΧΡΟΝΟΣ (ΜΗΝΕΣ)

Παρελθόν, στη θεραπεία παιδιών µε ΟΛΛ,για το Ογκολογικό Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α. Κυριακού» Παρουσίαση αποτελέσµάτων 215 παιδιών µε ΟΛΛ που διαγνώσθηκαν στο νοσοκοµείο µας σε τρείς διαφορετικές χρονικές περιόδους και αντιµετωπίσθηκαν µε τα αντίστοιχα τρέχοντα,για την κάθε χρονική περίοδο,πρωτόκολλα CCG Α)10ος/1979-8ος /1984 Β)9ος /1984-3ος /1989 Γ)4ος/1989-8ος /1992

Συνολική επιβίωση 215 παιδιών µε ΟΛΛ που διαγνώσθηκαν στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» τη χρονική περίοδο 10ος/1979-8ος /1992 63 %

Συνολική επιβίωση 215 παιδιών µε ΟΛΛ που διαγνώσθηκαν σε τρείς χρονικές περιόδους στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» ανάλογα µε τη χρονική περίοδο. Πρωτόκολλα CCG Α)10ος/1979-8ος /1984 Β)9ος /1984-3ος /1989 Γ)4ος/1989-8ος /1992 Γ (73%) Β (68%) Α (45.5%)

Επιβίωση 215 παιδιών µε ΟΛΛ που διαγνώσθηκαν στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» τη χρονική περίοδος 10ος/1979-8ος /1992 ανάλογα µε την οµάδα κινδύνου. Πρωτόκολλα CCG 71.8% 68% 45.5%

Συνολική επιβίωση 215 παιδιών µε ΟΛΛ χαµηλού κινδύνου που διαγνώσθηκαν στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» σε τρείς χρονικές περιόδους. Πρωτόκολλα CCG Α)10 ος /1979-8 ος /1984 Β)9 ος /1984-3 ος /1989 Γ)4 ος /1989-8 ος /1992 94.8% 90% 59%

Συνολική επιβίωση παιδιών µε ΟΛΛ ενδιαµέσου κινδύνου που διαγνώσθηκαν στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» σε τρείς χρονικές περιόδους. Πρωτόκολλα CCG Α)10ος/1979-8ος /1984 Β)9ος /1984-3ος /1989 Γ)4ος/1989-8ος /1992 72% 77.7% 49.9%

Συνολική επιβίωση παιδιών µε ΟΛΛ υψηλού κινδύνου που διαγνώσθηκαν στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» σε τρείς χρονικές περιόδους. Πρωτόκολλα CCG Α)10ος/1979-8ος /1984 Β)9ος /1984-3ος /1989 Γ)4ος/1989-8ος /1992 63% 47.6% 33.5%

Παρόν, στη θεραπεία παιδιών µε ΟΛΛ, για το Ογκολογικό Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α Κυριακού» Παρουσίαση αποτελεσµάτων 353 παιδιών µε ΟΛΛ που διαγνώσθηκαν στο νοσοκοµείο µας από τον 9 ος /1992-12 ος /2010 και αντιµετωπίσθηκαν µε πρωτόκολλα BFM 90 και BFM 95

Επιβίωση χωρίς νόσο και Συνολική επιβίωση 353 παιδιών µε ΟΛΛ που νοσηλεύθηκαν στο Ογκολογικο Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α.Κυριακού» από 9 ος /1992-12 ος /2010 1,0 EFS/BFM90-95 1,0 OS/BFM90-95 82%,9,8 74%,9,8,7,7 Cum Survival,6,5,4,3,2,1 0,0 0 100 months 1,0 EFS/BFM90-95 200 300 Survival Function Censored Cum Survival,6,5,4,3,2,1 0,0 0 40 80 120 160 200 240 280 20 60 100 140 180 220 260 300 months OS/BFM90-95 Survival Function Censored,9 1,0,8,9,7,6,5,4 RISK GROUP HR 52%,8,7,6,5,4 RISK GROUP HR 60% Cum Survival,3,2,1 0,0 0 100 200 300 IR SR 74% 82% Cum Survival,3,2,1 0,0 0 20 40 60 80 120 160 200 240 280 100 140 180 220 260 300 IR SR 81% 93% months months

Μέλλον για το Ογκολογικό Τµήµα Νοσοκοµείου Παίδων «Α Κυριακού» και για την δυνατότητα άσκησης της σύγχρονης ογκολογίας στη χώρα µας

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ

Αποτελέσµατα των µελετών I-XI του St. Jude Children s Research Hospital σε 4 διαφορετικές περιόδους θεραπείας 1 η περίοδος 1962-66: Συνδιασµένη ΧΘ -Πρωτόκολλα I-IV 2 η περίοδος 1967-79: Προσθήκη προφυλακτικής θεραπείας ΚΝΣ - Πρωτόκολλα V- IX 3 η περίοδος 1979-83 : Προσθήκη περιορισµένης εντατικοποίησης - Πρωτόκολλο X 4 η περίοδος 1984-1988: Προσθήκη εντατικοποιηµένης θεραπείας Πρωτόκολλο XI

P 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 ALL trials in Germany 1970-95: psurvival 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 DAL 70-74 psur 0.33 SE=.02 (N= 495, 278 events) ALL-BFM 70 0.6, SE=.04 (N= 119, 45 events) ALL-BFM 83 0.71 SE=.02 (N= 653, 178 events) ALL-BFM 86 0.78 SE=.01 (N= 998, 206 events) ALL-BFM 90 0.82 SE=.01 (N=2178, 356 events) years

AIEOP-BFM ALL 2000: Comparison of stratification by AIEOP-BFM ALL 95 criteria and MRD results (patients classifiable by MRD, n=3265) 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 SR 95 MR 95 HR 95 Risk group definition of trial ALL-BFM 95: SR: PRED-GR; WBC <20,000, age 2-5y, and no T-ALL MR: PRED-GR; WBC >= 20,000, or age <1y, or >= 6y, or T-ALL HR: PRED-PR, or induction failure, or Ph+ ALL Pts enrolled Sep/Jul 1, 2000 Sept 30, 2005 (Status April 06)

AIEOP-BFM ALL 2000: Comparison of stratification by AIEOP-BFM ALL 95 criteria and MRD results (patients classifiable by MRD, n=3265) 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 5% 3% 36% SR 95 MR 95 HR 95 MRD-HR Risk group definition of trial ALL-BFM 95: SR: PRED-GR; WBC <20,000, age 2-5y, and no T-ALL MR: PRED-GR; WBC >= 20,000, or age <1y, or >= 6y, or T-ALL HR: PRED-PR, or induction failure, or Ph+ ALL Pts enrolled Sep/Jul 1, 2000 Sept 30, 2005 (Status April 06)

AIEOP-BFM ALL 2000: Comparison of stratification by AIEOP-BFM ALL 95 criteria and MRD results (patients classifiable by MRD, n=3265) 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 3% 48% 5% 55% SR 95 MR 95 HR 95 36% 53% MRD-HR MRD-MR Risk group definition of trial ALL-BFM 95: SR: PRED-GR; WBC <20,000, age 2-5y, and no T-ALL MR: PRED-GR; WBC >= 20,000, or age <1y, or >= 6y, or T-ALL HR: PRED-PR, or induction failure, or Ph+ ALL Pts enrolled Sep/Jul 1, 2000 Sept 30, 2005 (Status April 06)

AIEOP-BFM ALL 2000: Comparison of stratification by AIEOP-BFM ALL 95 criteria and MRD results (patients classifiable by MRD, n=3265) 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 5% 3% 55% 48% 49% 40% 36% 53% 11% SR 95 MR 95 HR 95 MRD-HR MRD-MR MRD-SR Pts enrolled Sep/Jul 1, 2000 Sept 30, 2005 (Status April 06)

Ponte di Legno Concensus κάθε παιδί στην υφήλιο που πάσχει από ΟΛΛ, πρέπει να έχει πρόσβαση σε σύγχρονη, αποτελεσµατική και µη τοξική θεραπεία Leukemia 2006 οµάδα Ι (70%) οµάδα ΙΙ (25%) οµάδα ΙΙΙ (5%) κατώτερη κοινωνική τάξη θεραπεία (-) µεσαία τάξη ανώτερη τάξη θεραπεία σε ΗΠΑ ή Αγγλία θεραπεία όπως σε ΗΠΑ ή Αγγλία Chandy, Vellore, India

Εκτίµηση της απάντησης στη θεραπεία παιδιών µε ΟΛΛ ΑΠΟΛΥΤΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΒΛΑΣΤΩΝ ΣΤΟ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΑΙΜΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ 7 ΑΠΌ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΧΘ (PDN+EΡΜΤΧ) ΚΑΛΟΙ ΑΠΑΝΤΗΤΕΣ ΣΤΗΝ ΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (PGR) ΚΑΚΟΙ ΑΠΑΝΤΗΤΕΣ ΣΤΗΝ ΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (PPR) AΡΙΘΜΟΣ ΒΛΑΣΤΩΝ (%) ΣΤΟ ΜΥΕΛΟ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ 7 ΑΠΌ ΤΗΝ ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΧΘ Ή ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ 14 Ή ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ 33 ΒΛΑΣΤΕΣ <5% ΜΥΕΛΟΣ Μ 1 ΒΛΑΣΤΕΣ 5-25% ΜΥΕΛΟΣ Μ 2 ΒΛΑΣΤΕΣ >25% ΜΥΕΛΟΣ Μ 3 ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΕΛΑΧΙΣΤΗΣ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ (MRD) ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΦΑΣΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (ΜRD AΡNHTIKH AN ΒΛΑΣΤΕΣ <1/10000 ΚΑΙ MRD ΘΕΤΙΚΗ ΑΝ ΒΛΑΣΤΕΣ>1/10000)

μηχανισμός δράσης imatinib 9;22 translocation bcr-abl fusion protein bcr- abl fusion protein Ph + ΟΛΛ φυσιολογική αιμοποίηση

Improved Early Event-Free Survival With Imatinib in Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study J Clin Oncol. 2009 November 1; 27(31): 5175 5181 Πρώτα αποτελέσματα από το EFS σε ασθενείς με Philadelphia θετική ΟΛΛ, που θεραπεύτηκαν με μακρά χορήγηση imatinib. Σύγκριση με παλαιότερες μελέτες του POG από τον Ιανουάριο του 1986 έως το Νοέμβριο του 1999 (ALinC 14, 15, and 16)

Η κατάταξη σε οµάδες κινδύνου µε βάση την MRD υπερέχει σε σχέση µε την κατάταξη µε συµβατικά κριτήρια όπως εκείνα του BFM 95. Μελέτη του AIEOP- BFM 2000 Το(3%) των ασθενών χαµηλού κινδύνου(sr) κατά BFM 95 χαρακτηρίστηκαν µε βάση την MRD υψηλού κινδύνου (HR) Το 49.7% των ασθενών SR κατά BFM 95 χαρακτηρίστηκαν σύµφωνα µε την MRD σαν IR και είχαν στατιστικά σηµαντικά χειρότερη πρόγνωση σε σχέση µε τους ασθενείς που ήταν SR σύµφωνα µε την MRD χαμηλού κινδύνου(sr) κατά BFM95

Η κατάταξη σε οµάδες κινδύνου µε βάση την MRD υπερέχει σε σχέση µε την κατάταξη µε συµβατικά κριτήρια όπως εκείνα του BFM95. Μελέτη του AIEOP-BFM 2000 Το 4.8% των ασθενών ενδιαµέσου κινδύνου (IR) κατά BFM 95 χαρακτηρίστηκαν µε βάση την MRD υψηλού κινδύνου (HR) και είχαν τελικά κακή πρόγνωση. Το 42.4% ασθενών ενδιαµέσου κινδύνου (IR) κατά BFM 95 είχαν νωρίς αρνητική MRD και είχαν εξαιρετική πρόγνωση. ενδιαμέσου κινδύνου (IR) κατά BFM95

Αναπροσαρµογή της προφυλακτικής θεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ. Οξείες αλλά κυρίως απώτερες επιπλοκές της ακτινοθεραπείας,νευρογνωσιακές αλλά και νευροενδοκρινικές και αυξηµένο ποσοστό δεύτερων κακοηθειών στα ακτινοθεραπευθέντα παιδιά µε ΟΛΛ ( σε µελέτη του St. Jude σε ακτινοθεραπευθέντα παιδιά που επιβίωσαν χωρίς νόσο για 10 τουλάχιστον χρόνια αναφέρεται ποσοστό δεύτερων κακοηθειών 20%) οδήγησαν σε µια σειρά µελετών και την αναπροσαρµογή της προφυλακτικής θεραπείας για την πρόληψη των υποτροπών ΚΝΣ στα παιδιά µε ΟΛΛ.

Θεραπευτική τροποποίηση και πρόγνωση

Θεραπεία σταθεροποίησης Έχει σκοπό να εξαφανίσει κατά το δυνατόν τα εναποµείναντα λευχαιµικά κύτταρα. Χορηγούνται υψηλές δόσεις µεθοτρεξάτης HDMTX (1gr-8gr/m 2 ) µε µερκαπτοπουρίνη ή ώσεις γλυκοκορτικοστεροειδών µε βινκριστίνη µε σύγχρονη χορήγηση ασπαραγινάσης για 20-30 εβδοµάδες

Φαρµακοκινητική φαρµακοδυναµική HDMTX και ενεργών µεταβολιτών της (MTXPG 1-7 ) Απαιτούνται υψηλότερες δόσεις MTX στα παιδιά µε ΟΛΛ και: TCF3-PBX1 και ETV6-RUNX1 αναδιατάξεις και στα παιδιά µε Τ τύπου ΟΛΛ καθώς η συγκέντρωση των µεταβολιτών MTXPG 1-7 είναι χαµηλή Επίσης υψηλές δόσεις MTX απαιτούνται και στα παιδιά µε ΟΛΛ και πολυµορφισµούς στο πολυπεπτίδιο SLCO1B1 καθόσον έχουν αυξηµένη κάθαρση MTX Σε ασθενείς µε υψηλού κινδύνου ΟΛΛ είναι αποτελεσµατικότερες δόσεις MTX 5g/m 2 από ό,τι µικρές δόσεις 100 mg/m 2 προοδευτικά αυξανόµενες χορηγούµενες µε PEG ασπαραγινάση

Φαρµακοκινητική φαρµακοδυναµική HDMTX και ενεργών µεταβολιτών της (MTXPG1-7) Αντίθετα σε παιδιά µε ΟΛΛ και υπερδιπλοειδισµό και ιδιαιτέρως όταν υπάρχει τριπλοειδία 8 ή 10 επιτυγχάνονται επίπεδα µε καλή αντιλευχαιµική δράση και µε µικρότερες δόσεις HDMTX

Χηµειοθεραπεία επανεφόδου Στη χηµειοθεραπεία επανεφόδου χρησιµοποιούνται τα ίδια φάρµακα όπως και στη χηµειοθεραπεία εφόδου µε τη διάφορά ότι η πρεδνιζόνη αντικαθίσταται από δεξαµεθαζόνη Η διπλή επανέφοδος δεν φαίνεται να βελτιώνει την πρόγνωση των παιδιών µε ΟΛΛ πιθανόν γιατί τα υπολειπόµενα κύτταρα µετά την επανέφοδο έχουν ενδογενή αντίσταση στα φάρµακα

Προσπάθεια χορήγησης περισσοτέρων της µιας επανεφόδων στα πλαίσια του πρωτοκόλλου ALLIC 2002 δεν βελτίωσε την πρόγνωση παιδιών µε ΟΛΛ

Προσπάθεια τροποποίησης του τρόπου χορήγησης δεξαµεθαζόνης στην επανέφοδο µε σκοπό τη µείωση του ποσοστού οστεονέκρωσης Η οστεονέκρωση συχνά συµβαίνει µετά την χηµειοθεραπεία επανεφόδου ειδικά σε παιδιά >10 ετών Προσπάθεια χορήγησης δεξαµεθαζόνης στην επανέφοδο ηµέρα 1-6 και 14-20 αντί του συνεχιζόµενου σχήµατος ηµέρα 1-20 φαίνεται να µειώνει το ποσοστό της οστεονέκρωσης

Χηµειοθεραπεία συντήρησης Η χηµειοθεραπεία συντήρησης περιλαµβάνει καθηµερινά 6-µερκαπτοπουρίνη και άπαξ εβδοµαδιαία µεθοτρεξάτη σε δόσεις ρυθµιζόµενες ανάλογα µε τον αριθµό των λευκών Χορήγηση συνολικών δόσεων µερκαπτοπουρίνης < 95% των συνιστωµένων από το πρωτόκολλο συνοδεύονται µε αυξηµένο κίνδυνο υποτροπών Σε ορισµένα πρωτόκολλα η χηµειοθεραπεία συντήρησης περιλαµβάνει και ώσεις δεξαµεθαζόνης µε βινκριστίνη Η προσθήκη ώσεων µε βινκριστίνη και κορτικοστεροειδή βελτιώνει την επιβίωση χωρίς νόσο, χωρίς όµως να αλλάζει την συνολική επιβίωση στα παιδιά µε ΟΛΛ σύµφωνα µε τα αποτελέσµατα του BFM90, µετά από τυχαιοποιηµένη µελέτη στα παιδιά ενδιαµέσου κινδύνου

Χηµειοθεραπεία συντήρησης και ανεπάρκεια του ενζύµου S-µεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης (TPMT) Τα παιδιά µε πλήρη ανεπάρκεια του ενζύµου S-µεθυλοτρανσφεράση της θειοπουρίνης TPMT ( 1 στα 300 ) ή µε µερική ανεπάρκεια του ενζύµου (περίπου 10%) µε κανονικές δόσεις 6-MP µπορεί να οδηγηθούν σε βαριά µυελοτοξικότητα. Στα άτοµα αυτά χορηγούνται µικρές ή ενδιάµεσες δόσεις 6-MP ανάλογα µε τον βαθµό ανεπάρκειας του ενζύµου. Οι ασθενείς µε ανεπάρκεια ή έλλειψη του TPMT συνοδεύονται µε αυξηµένη πιθανότητα δεύτερων κακοηθειών ιδιαιτέρως όταν λαµβάνουν δόσεις 6- µερκαπτουρίνης>75 mg/m 2

Ανεπάρκεια του ενζύµου MSH2 οδηγεί σε αντίσταση των λευχαιµικών κυττάρων στη θεραπεία µε θειοπουρίνες Υπάρχει µειωµένη έκφραση ή πλήρης έλλειψη του ενζύµου MSH2 στο 11% των νεοδιαγνωσµένων παιδιών µε ΟΛΛ λόγω έλλειψης γονιδίων που ρυθµίζουν το MSH2(mTOR,HERBC1,PRKCZ, PIK3C2B) Αυτά τα παιδιά έχουν αυξηµένη πιθανότητα υποτροπής λόγω αντίστασης των λευχαιµικών κυττάρων στη θεραπεία µε θειοπουρίνες

MRD >0.1% την ηµέρα 33 και 78, σε µελέτη του I-BFM συνοδεύονται µε πολύ αυξηµένο ποσοστό υποτροπής που φθάνει και> 75%

Στοχευµένες θεραπείες DNA και histone methylotransferase αναστολείς και histone deacetylate αναστολείς ίσως ενεργοποιούν σιωπηλά ογκοκατασταλτικά γονίδια ή αυξάνουν την ευαισθησία στη χορηγούµενη χηµειοθεραπεία Τέτοια φάρµακα(decitabine, azacytidine) µπορεί να χορηγηθούν σε βρέφη µε MLL αναδιάταξη και δε παιδιά µε ΟΛΛ και CREBBP µεταλλάξεις που κωδικοποιούν histone acetylotransferace CREB συνδεδεµένες πρωτεϊνες