ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΘΗΝΑ

ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΤΟΥΣΟΥΛΗΣ Καθηγητής Καρδιολογίας Ά Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Αθήνα Καρδιαγγειακές Επιπλοκές & Σακχαρώδης Διαβήτης Tύπου2: Οι Διαχρονικές Θεραπευτικές Ανάγκες & o Ρόλος της Εμπαγλιφλοζίνης ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ ΑΘΗΝΑ 19-10-2018

Honorarium from Menarini, Phizer, MSD Vianex Elpen, Bayer, Amjen, Boerger Ingelheim

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Κάθε 10 δευτερόλεπτα, 3 άτομα αναπτύσσουν διαβήτη Ο αριθμός των ασθενών με διαβήτη σε ολόκληρο τον κόσμο αναμένεται να αυξηθεί από 415 εκατομμύρια το 2015 σε 642 εκατομμύρια το 2040 Αριθμός ασθενών, σε εκατομμύρια 2015 2040 Βόρεια Αμερική και Καραϊβική Νότια και Κεντρική Αμερική Ευρώπη Μέση Ανατολή και Βόρεια Αφρική Αφρική Νοτιοανατολικ ή Ασία Δυτικός Ειρηνικός 215 140 153 44 61 30 49 60 71 72 35 14 34 78 Διεθνής Ομοσπονδία για τον Διαβήτη. Άτλας για τον Διαβήτη της IDF, 7η έκδοση, 2015. www.diabetesatlas.org/component/attachments/?task=download&id=116 (προσπελάστηκε τον Φεβρουάριο του 2017)

Ο ΣΔτ2 είναι ένα χρόνιο νόσημα που επιδεινώνεται με το χρόνο Η έναρξη των αγγειακών επιπλοκών ενδέχεται να εκδηλωθεί ακόμη και πριν από τη διάγνωση του ΣΔτ2 Έτη από τη διάγνωση -10-5 0 5 10 15 Έναρξη Διάγνωση Λειτουργία β- κυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη Έκκριση ινσουλίνης Μεταγευματική γλυκόζη Γλυκόζη νηστείας Μικροαγγειακές επιπλοκές Μακροαγγειακές επιπλοκές Προδιαβήτης ΣΔτ2 ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Σχήμα προσαρμοσμένο από: Κέντρο Πληροφόρησης για τον Διαβήτη της AACE. http://outpatient.aace.com/type-2- diabetes/clinical-presentation-of-type-2-diabetes-mellitus (προσπελάστηκε τον Μάιο του 2017) 5

και η CV νόσος είναι το κυριότερο αίτιο θανάτου στον ΣΔτ2 1 Εξήντα πέντε τοις εκατό των ατόμων με διαβήτη στις ΗΠΑ καταλήγει από καρδιακή προσβολή ή εγκεφαλικό επεισόδιο. Δυστυχώς, οι περισσότεροι από αυτούς δεν γνωρίζουν ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ διαβήτη και καρδιοπάθειας. 2 CV = καρδιαγγειακός, ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 1. Morrish NJ et al. Diabetologia 2001, 44(Suppl 2):S14, 2. Kappagoda CT. Prev Cardiol 2003, 6:5

Τα άτομα με ΣΔτ2 έχουν αυξημένο κίνδυνο για Καρδιακή Ανεπάρκεια 2-5 Τα άτομα με ΣΔτ2 έχουν 2-5X μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης Καρδιακής Ανεπάρκειας Ο Διαβήτης οδηγεί σε 60 80% μεγαλύτερη πιθανότητα ΚΔ θανάτου & συνολικής θνησιμότητας στα άτομα με εγκατεστημένη καρδιακή ανεπάρκεια *Synthesised based on data from two clinical studies see Notes for details 1. Kannel WB et al. Am J Cardiol 1974;34:29; 2. Cubbon RM et al. Diab Vasc Dis Res 2013;10:330; 3. MacDonald MR et al. Eur Heart J 2008;29:1377

Ο διαβήτης διπλασιάζει τον κίνδυνο μακροαγγειακών συμβάντων... Έκβαση Αριθμός περιστατικών HR (95% CI) HR (95% CI) Στεφανιαία καρδιοπάθεια 26.505 2,00 (1,83, 2,19) Στεφανιαίος θάνατος 11.556 2,31 (2,05, 2,60) Μη θανατηφόρο ΕΜ 14.741 1,82 (1,64, 2,03) Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο Αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο Αταξινόμητο εγκεφαλικό επεισόδιο 3.799 2,27 (1,95, 2,65) 1.183 1,56 (1,19, 2,05) 4.973 1,84 (1,59, 2,13) Άλλοι αγγειακοί θάνατοι 3.826 1,73 (1,51, 1,98) 1 2 3 4 Αυξανόμενοςκίνδυνος ΕΜ = έμφραγμα μυοκαρδίου Sarwar N et al. Lancet 2010, 375:2215

Επιπολασμός (ανά εκατομμύριο) Ο διαβήτης είναι το κυριότερο αίτιο νεφροπάθειας τελικού σταδίου σε πολλά μέρη του κόσμου Ετήσιοι αριθμοί νέων περιστατικών ESRD στις ΗΠΑ ανά αίτιο 3 Diabetes Hypertension Glomerulonephritis Cystic kidney disease 800 700 600 500 400 300 200 100 0 ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' ' 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 Έτος ESRD = νεφροπάθεια τελικού σταδίου 1. Toth-Manikowski S & Atta MG. J Diabetes Res 2015, 2015:697010, 2. Thomas MC et al. Nat Rev Nephrol 2016, 12:73, 3. Σύστημα Νεφρικών Δεδομένων των ΗΠΑ. Ετήσια έκθεση δεδομένων 2016. www.usrds.org/adr.aspx (προσπελάστηκε τον Μάιο του 2017) 9

Παρά τις όποιες εξελίξεις στην ιατρική, το προσδόκιμο επιβίωσης στα άτομα με ΣΔτ2 & καρδιαγγειακή νόσο είναι μειωμένο κατά 12 έτη!!! 60 έτη Θάνατος Χωρίς Διαβήτη Με Διαβήτη 6 έτη Με Διαβήτη & ΚΔ νόσο 12 έτη In this case, CVD is represented by MI or stroke *Male, 60 years of age with history of MI or stroke CVD, cardiovascular disease; MI, myocardial infarction The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Ο ΣΔτ2 είναι μια πολυπαραγοντική νόσος, με περίπλοκη παθοφυσιολογία & την εμπλοκή πολλών οργάνων Μειωμένο φαινόμενο ινκρετίνης Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αυξημένη λιπόλυση Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης α-κύτταρο του νησιδίου Υπεργλυκαιμία Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Δυσλειτουργία νευροδιαβιβαστών ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2..DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795 American Diabetes Association, Diabetes, American Diabetes Association, 2009. Με τη επιφύλαξη των πνευματικών δικαιωμάτων και κάθε νόμιμου δικαιώματος. Υλικό από αυτή τη δημοσίευση χρησιμοποιήθηκε με την άδεια της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας

Η ΚΑ νόσος αποτελεί μια αναπόφευκτη επιπλοκή του ΣΔτ2 Σύνθετοι και πολυπαραγοντικοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί στο ΣΔτ2 είναι υπεύθυνοι για την ΚΑ νόσο 1 Αγγειακό Εγκεφαλικό 2 Στεφανιαία Νόσος 2 Έμφραγμα του μυοκαρδίου 4 Καρδιακή ανεπάρκεια 3 Περιφερική Αρτηριακή Νόσος 2 ΚΑ: Καρδιαγγειακό,ΣΔτ2: Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 1. Dokken BB. Diabetes Spectrum 2008;21:160; 2. World Health Organization. Types of cardiovascular disease. 2015. www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_01_types.pdf?ua=1; 3. American Heart Association. What is cardiovascular disease? 2014. www.heart.org/heartorg/caregiver/resources/whatiscardiovasculardisease/what-is-cardiovascular-disease_ucm_301852_article.jsp#; 4. Thygesen K et al. Eur Heart J 2012;33:2551 (all websites accessed May 2016)

Tousoulis et al JACC 2013

Tousoulis et al, JACC 2013

DIABETES AND HEART FAILURE

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η πρόληψη των αγγειακών επιπλοκών αποτελεί σημαντική πρόκληση στη διαχείριση του διαβήτη Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 1 Ένα από τα κυριότερα αίτια της αποτρέψιμης τύφλωσης Εγκεφαλικό επεισόδιο 1,2 2πλάσιος 6πλάσιος κίνδυνος ισχαιμικού επεισοδίου σε σύγκριση με ενήλικες ςχωρίς διαβήτη Νεφρική νόσος 1 Ένα από τα κυριότερα αίτια της αιμοδιάλυσης και της μεταμόσχευσης νεφρού Καρδιαγγειακή νόσος 1,2 2πλάσιος 4πλάσιος κίνδυνος ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου σε σύγκριση με ενήλικες χωρίς διαβήτη Διαβητική νευροπάθεια 1,3 Η συχνότερη επιπλοκή του διαβήτη: Σε ποσοστό έως 50%, τα άτομα με ΣΔτ2 έχουν νευροπάθεια που θέτει τα πόδια τους σε κίνδυνο ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 1. World Health Organization. About diabetes. 2016. www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html (προσπελάστηκε τον Ιούνιο του 2017), 2. World Heart Federation. Diabetes. 2017. www.world-heartfederation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/diabetes (προσπελάστηκε τον Ιούνιο του 2017), 3.

Η πρόληψη των αγγειακών επιπλοκών είναι στόχος της θεραπείας για τους ασθενείς με ΣΔτ2 Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας 1 Οι ασθενείς με «διαβήτη και τουλάχιστον έναν ακόμη παράγοντα CV κινδύνου ή βλάβη οργάνου-στόχου, θα πρέπει να θεωρείται ότι αντιμετωπίζουν πολύ υψηλό κίνδυνο Τα περισσότερα άλλα άτομα με διαβήτη [ ] κατηγοριοποιούνται ως υψηλού κινδύνου Τα άτομα υψηλού κινδύνου [ ] ενδέχεται να είναι υποψήφια για φαρμακοθεραπεία.» Καναδική Διαβητολογική Εταιρεία 2 «Ο διαβήτης προάγει την ανάπτυξη παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και ενισχύει τις δυσμενείς τους επιπτώσεις... Όλοι οι ενήλικοι με διαβήτη χρειάζονται στρατηγικές φροντίδας ασθενών με χρόνια νόσο, που περιλαμβάνουν [ ] για πολλούς από αυτούς, φαρμακευτική προστασία των αγγείων» CV = καρδιαγγειακός, ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 1. Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016, 37:2315, 2. Καναδική Διαβητολογική 24

Η μείωση του CV κινδύνου και του νεφρικού κινδύνου στον ΣΔτ2 επιτυγχάνεται με στόχευση πολλαπλών παραγόντων κινδύνου Οι θεραπευτικές κατευθυντήριες οδηγίες για τον διαβήτη και τα καρδιολογικά νοσήματα συνιστούν: 1,2 Λιπίδια Μείωση των λιπιδίων Τροποποίηση του τρόπου ζωής και αγωγή με στατίνες (οι στατίνες δεν συνιστώνται σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση) Αρτηριακή πίεση Στόχος <130/80 mmhg ACEi ή ARB Αντιθρομβωτικά Αντιαιμοπεταλιακά σε συνυπαρξη ΑΝ ASA (75 162 mg/ημέρα) Γλυκόζη Εξατομικευμένος στόχος HbA1c: κατά κανόνα ~7% Τροποποίηση του τρόπου ζωής, κατόπιν μετφορμίνη ως αρχική μονοθεραπεία 1,2 ACEi = αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, ARB = αποκλειστής των υποδοχέων αγγειοτασίνης, ASA = ακετυλοσαλικυλικό οξύ, CV = καρδιαγγειακός, HbA1c = γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2017, 40(Suppl 1):S1, 2. Rydén L et al. Eur Heart J 2013, 34:3035 25

Έχει διαπιστωθεί ότι η εντατική υπογλυκαιμική αγωγή μειώνει τον κίνδυνο μικροαγγειακών επιπλοκών, ενώ έχει μεικτά αποτελέσματα όσον αφορά τις μακροαγγειακές εκβάσεις Μελέτη 1 Αρχική τιμή HbA1c Φάρμακο σύγκρισης έναντι εντατικού ελέγχου Μέση διάρκεια διαβήτη κατά την έναρξη (έτη) Μικροαγγειακές επιπλοκές CVD Θνησιμότητα UKPDS 2 8,4% 7,9% έναντι 7,0% Πρόσφατα διαγνωσμένος ACCORD 3 8,1% 7,5% έναντι 6,4% 10,0 * ADVANCE 4 7,5% 7,3% έναντι 6,5% 8,0 VADT 5 9,4% 8,4% έναντι 6,9% 11,5 Μ/Δ Μακροχρόνια παρακολούθηση 1,4,5 *Καμία μεταβολή στο πρωτεύον μικροαγγειακό σύνθετο, αλλά σημαντική μείωση στη μικρο/μακρολευκωματινουρία 2,3 Καμία μεταβολή στα μείζονα κλινικά μικροαγγειακά συμβάντα, αλλά σημαντική μείωση στην ESRD (p=0,007) 5 CVD = καρδιαγγειακή νόσος, ESRD = νεφροπάθεια τελικού σταδίου, HbA1c = γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, Μ/Δ = μη διαθέσιμο Πίνακας προσαρμοσμένος από: 1. Bergenstal RM et al. Am J Med 2010, 123:374.e9, 2. Holman RR et al. N Engl J Med 2010, 359:1577, 26 3. Ismail-Beigi F et al. Lancet 2010, 376:419, 4. Zoungas S et al. N Engl J Med 2014, 371:1392, 5. Hayward RA et al. N Engl J Med 2015, 372:2197

*Including coronary artery disease, peripheral artery disease, or a history of MI or stroke; Reasonable goal for non-pregnant adults ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; ASA, acetylsalicylic acid; CV, cardiovascular; DPP-4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; MI, myocardial infarction; SGLT2i, sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; T2D, type 2 diabetes 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2016;39(Suppl 1):S1; 2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report. 2014. www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf Παρά τη χορήγηση της καθιερωμένης θεραπείας, οι ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη ΚΑ νόσο* βρίσκονται ακόμα σε κίνδυνο και χρειάζονται επιπρόσθετη καρδιοπροστασία Διαχείριση ΚΑ κινδύνου 1 Διαχείριση Λιπιδίων Αίματος Έλεγχος Πίεσης Αίματος ACEi/ARBs) Αντιθρομβωτικοί Παράγοντες Γλυκαιμικός Έλεγχος (πχ statins) (πχ (πχ ASA) ΚΑ Θάνατος 1.7 1 Επίτευξη επίπεδων γλυκόζης αίματος~7% (πχ Μετφορμίνη, DPP-4i, SGLT2i, Ινσουλίνη) Οι ασθενείς με ΣΔτ2 παραμένουν σε κίνδυνο σχεδόν διπλάσιο για ΚΑ θάνατο συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό 2

Προτυπωμένη συχνότητα επίπτωσης (ανά 10.000 ανθρωποέτη) Προτυπωμένη συχνότητα επίπτωσης (ανά 10.000 ανθρωποέτη) Ασθενείς με ΣΔτ2 διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο CV θνησιμότητας Δεδομένα από 457.473 ασθενείς με ΣΔτ2, από το Σουηδικό Εθνικό Μητρώο για τον Διαβήτη Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας CV θάνατος 450 400 T2D Controls 300 250 T2D Controls 350 200 300 150 250 100 200 50 150 0 CV = καρδιαγγειακός, ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Rawshani A et al. N Engl J Med 2017, 28

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εμπαγλιφλοζινη

Που δρουν οι υπάρχουσες αγωγές για τον ΣΔτ2? Έλεγχος της όρεξης Bromocriptine έκκρισης γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα GLP1/DPP4i πέψης CHO/ απορρόφησης στο εντερικό Αναστολείς -γλυκοσιδάσης GLP1/DPP4i λιπόλυσης & πρόσληψης γλυκόζης στο λιπώδη ιστό έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα SUs Μεγλιτινίδες GLP1/DPP4i Υπεργλυκαιμίας TZDs νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης SGLT2 ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Μετφορμίνη TZDs πρόσληψης γλυκόζης στους περιφερικούς ιστούς Μετφορμίνη TZDs CHO, υδατάνθρακες; DPP4, dipeptidyl peptidase 4; GLP1, glucagon-like peptide 1 receptor analogue; SGLT2, sodium glucose co-transporter 2. Adapted from DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773 795.

Σε υγιή άτομα, η γλυκόζη επαναρροφάται από τους νεφρούς Διηθημένο φορτίο γλυκόζης 180 g/ημέρα SGLT2 ~90% SGLT1 ~10% Σχεδόν όλη η διηθημένη γλυκόζη επαναρροφάται στα εγγύς σωληνάρια μέσω του SGLT2 και του SGLT1, όπου το SGLT2 αντιστοιχεί σε ~ 90% στα S1 και S2 τμήματα και το SGLT1 αντιστοιχεί σε ~ 10% στο S3 τμήμα SGLT = συμμεταφορέας νατρίου και γλυκόζης Gerich JE Diabet Med 2010, 27:136 31

Παρουσία υπεργλυκαιμίας σημειώνεται υπέρβαση της ικανότητας για νεφρική επαναρρόφηση, γεγονός που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα Διηθημένο φορτίο γλυκόζης >180 g/ημέρα SGLT2 SGLT1 Όταν η ποσότητα της γλυκόζης στο αίμα υπερβεί τον νεφρικό ουδό (>~10 mmol/l ή >180 mg/dl), προκύπτει υπέρβαση της χωρητικότητας των SGLT, που οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα SGLT = συμμεταφορέας νατρίου και γλυκόζης Gerich JE Diabet Med 2010, 27:136 32

Επειδή αναστέλλει τον SGLT2, η εμπαγλιφλοζίνη παρεμποδίζει την επαναρρόφηση νατρίου και γλυκόζης, αυξάνοντας την απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα Διηθημένο φορτίο γλυκόζης >180 g/ημέρα Εμπαγλιφλοζίνη SGLT2 SGLT1 αντιστάθμιση Η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει την επαναρρόφηση της γλυκόζης στο εγγύς σωληνάριο και οδηγεί σε απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα* και οσμωτική διούρηση *Απώλεια ~80 g γλυκόζης ημερησίως = 240 cal/ημέρα SGLT = συμμεταφορέας νατρίου και γλυκόζης ~80 g γλυκόζης 33

Η αναστολή του SGLT2 μειώνει τη γλυκαιμία, ανεξάρτητα από το επίπεδο λειτουργίας των β-κυττάρων και την αντίσταση στην ινσουλίνη Βελτιωμένη έκκριση ινσουλίνης Διαταραγμένη λειτουργία των β- κυττάρων Εμμένουσα υπεργλυκαιμία Η αναστολή του SGLT2 στοχεύει απευθείας τη γλυκόζη, μέσω απέκκρισης της γλυκόζης στα ούρα Μειωμένη γλυκόζη πλάσματος Αντίσταση στην ινσουλίνη Αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης Βελτιωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη SGLT2 = συμμεταφορέας νατρίου και γλυκόζης υπότυπου 2 Σχήμα προσαρμοσμένο από: DeFronzo RA. Diabetes Obes Metab. 2012, 14:5, Del Prato 34

Η εμπαγλιφλοζίνη είναι ο πιο εκλεκτικός από τους αναστολείς του SGLT2 και παρέχει αποτελεσματικό γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς με ΣΔτ2 1 7 Προσαρμοσμένη μέση (SE) διαφορά έναντι εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την αρχική τιμή της HbA1c (%) Διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή* από την αρχική τιμή της HbA1c 0 Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg qd Εμπαγλιφλοζίνη 25 mg qd Ινσουλίνη Συγκεντ ρωτικά 1 Μονοθεραπεία 2 MET 3 PIO 4 MET + SU 5 78 εβδομάδες 6 Ήπια RI 7-0.2-0.4-0.6-0.8-0.62-0.68-0.74-0.57-0.48-0.5-0.64-0.61-0.59-0.6-0.64-0.52-0.68-1 -0.85 Συγκεντρωτικά 1 Μονοθεραπεία 2 MET 3 PIO 4 MET + SU 5 Ινσουλίνη 78 εβδομάδες 6 Ήπια RI 7 Ασθενείς (n) 831 821 224 224 217 213 165 168 225 216 169 155 98 97 Αρχική τιμή HbA1c (%) 7,98 7,96 7,87 7,86 7,94 7,86 8,07 8,06 8,07 8,10 8,27 8,27 8,02 7,96 *Όλες οι μεταβολές στατιστικώς σημαντικές HbA1c = γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MET = μετφορμίνη, PIO = πιογλιταζόνη, RI = νεφρική δυσλειτουργία, SE = τυπικό σφάλμα, SGLT2 = συμμεταφορέας νατρίου και γλυκόζης υπότυπου 2, SU = σουλφονυλουρία, ΣΔτ2 = σακχαρώδης 35 διαβήτης τύπου 2

Προσαρμοσμένη μέση (SE) διαφορά έναντι εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την αρχική τιμή του σωματικού βάρους (kg) Η εμπαγλιφλοζίνη παρέχει πρόσθετο όφελος λόγω απώλειας βάρους 1 7 Διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή* από την αρχική τιμή του σωματικού βάρους 0-0.5-1 Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg qd Εμπαγλιφλοζίνη 25 mg qd Συγκεντ ρωτικά 1 Μονοθεραπεία 2 MET 3 PIO 4 MET + SU 5 Ινσουλίνη 78 εβδομάδες 6 Ήπια RI 7-1.5-2 -2.5-1.8-2.0-1.9-2.2-1.6-2.0-2.0-1.8-1.8-2.0-1.4-2.0-3 -3.5-2.9-2.8 Συγκεντρωτικά 1 Μονοθεραπεία 2 MET 3 PIO 4 MET + SU 5 Ινσουλίνη 78 εβδομάδες 6 Ήπια RI 7 Ασθενείς (n) 831 821 224 224 217 213 165 168 225 216 169 155 98 97 Αρχική τιμή σωματικού βάρους (kg) 78,8 79,1 78,4 77,8 81,6 82,2 78,0 78,9 77,1 77,5 91,6 94,7 83,2 82,9 *Όλες οι μεταβολές στατιστικώς σημαντικές MET = μετφορμίνη, PIO = πιογλιταζόνη, RI = νεφρική δυσλειτουργία, SE = τυπικό σφάλμα, SU = σουλφονυλουρία 36

Προσαρμοσμένη μέση (SE) διαφορά έναντι εικονικού φαρμάκου στη μεταβολή από την αρχική τιμή της ΣΑΠ (mmhg) Η εμπαγλιφλοζίνη μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση 1 7 Διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μεταβολή* από την αρχική τιμή της ΣΑΠ 0-1 -2 Εμπαγλιφλοζίνη 10 mg qd Εμπαγλιφλοζίνη 25 mg qd Συγκεντ ρωτικά 1 Μονοθεραπεία 2 MET 3 PIO 4 MET + SU 5 Ινσουλίνη 78 εβδομάδες 6 Ήπια RI 7-3 -4-5 -6-7 -3.4-2.9-3.8-3.7-4.1-4.8-3.9-4.7-2.7-2.1-4.2-2.4-3.6-5.1 Συγκεντρωτικά 1 Μονοθεραπεία 2 MET 3 PIO 4 MET + SU 5 Ινσουλίνη 78 εβδομάδες 6 Ήπια RI 7 Ασθενείς (n) 831 821 224 224 217 213 165 168 225 216 169 155 98 97 Αρχική τιμή ΣΑΠ (mmhg) 129,6 129,0 133,0 129,9 129,6 130,0 126,5 125,9 128,7 129,3 132,4 132,8 137,4 133,7 *Όλες οι μεταβολές στατιστικώς σημαντικές MET = μετφορμίνη, PIO = πιογλιταζόνη, RI = νεφρική δυσλειτουργία, ΣΑΠ = συστολική αρτηριακή πίεση, SE = τυπικό σφάλμα, SU = σουλφονυλουρία 37

Επιπλέον καρδιοπροστασία επιπρόσθετα της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής

Οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες για την πρόληψη της CV νόσου και τη θεραπεία του διαβήτη λαμβάνουν υπόψη την επίδραση που έχει η εμπαγλιφλοζίνη στη μείωση του CV κινδύνου στον ΣΔτ2 Οι κατευθυντήριες οδηγίες για τον διαβήτη και τα καρδιολογικά νοσήματα συνιστούν την εμπαγλιφλοζίνη για τη μείωση του κινδύνου CV θνησιμότητας σε ασθενείς με ΣΔτ2 και CV νόσο 1 4 ESC: Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη θεραπεία της οξείας και χρόνιας HF και για την πρόληψη της CV νόσου στην κλινική πράξη DC: Φαρμακολογική διαχείριση του ΣΔτ2: ενδιάμεση ενημέρωση 2016 AACE/ACE: Ολοκληρωμένος αλγόριθμος για τη διαχείριση του ΣΔτ2 (2017) ADA: Πρότυπα ιατρικής περίθαλψης για τον διαβήτη 2017 AACE = Αμερικανική Εταιρεία Κλινικών Ενδοκρινολόγων, ACE = Αμερικανικό Κολέγιο Ενδοκρινολογίας, ADA = Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, CV = καρδιαγγειακός, DC = Diabetes Canada [Καναδική Διαβητολογική Εταιρεία], ESC = Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας, HF = καρδιακή ανεπάρκεια, ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 1. Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία Diabetes Care 2017, 40:S1, 2. Καναδική Διαβητολογική Εταιρεία Can J Diabetes 2016, 40:193, 3. Αμερικανική Εταιρεία Κλινικών Ενδοκρινολόγων και Αμερικανικό Κολέγιο Ενδοκρινολογίας Endocr Pract 2016, 22:84, 39 4. Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας Eur Heart J 2016, 37:2315, 5. Ευρωπαϊκή Εταιρεία Καρδιολογίας Eur Heart J 2016, 37:2129

ESC 2016 guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice 1 In patients with T2D and CVD, the use of an SGLT2i should be considered early in the course of the disease to reduce CV and total mortality. Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016

ESC 2016 guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice 1 In patients with T2D and CVD, the use of an SGLT2i should be considered early in the course of the disease to reduce CV and total mortality. Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016

ESC 2016 guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2 Empagliflozin should be considered in patients with type 2 diabetes in order to prevent or delay the onset of HF and prolong life. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016

ESC 2016 guidelines for diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2 Empagliflozin should be considered in patients with type 2 diabetes in order to prevent or delay the onset of HF and prolong life. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016

Η εμπαγλιφλοζίνη ενισχύει την απέκκριση γλυκόζης, νατρίου και νερού στα ούρα, γεγονός που ενδεχομένως περιορίζει τον φορτίο της καρδιάς στον ΣΔτ2 Οι επιδράσεις αυτές συμβάλλουν ενδεχομένως στην πρώιμη και παρατεταμένη μείωση του CV θανάτου που παρατηρήθηκε στην EMPA-REG OUTCOME Διαβητική καρδιά και διαβητικός νεφρός Πιθανοί μηχανισμοί που καθοδηγούν τις καρδιονεφρικές επιδράσεις της εμπαγλιφλοζίνης EMPA-REG OUTCOME Αλάτι Γλυκόζη 3P-MACE 14% Γλυκόζη Νερό Αλάτι Μεταβολισμός CV θάνατος 38% Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας 32% Νάτριο HHF 35% Νερό Όγκος Νέα εμφάνιση ή επιδείνωση νεφροπάθειας 39% 3P-MACE = μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα 3 σημείων, CV = καρδιαγγειακός, HHF = νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, ΣΔτ2 = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Heise T et al. Diabetes Obes Metab 2013, 15:613, Ferrannini G et al. Diabetes Care 2015, 38:1730, Zinman B et al. N Engl J Med 2015, 373:2117, Heise T et al. Clin Ther 2016, 38:2265 44

Αναλύοντας τα στοιχεία της EMPA-REG OUTCOME Η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την καρδιαγγειακή θνησιμότητα και τη νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο που ελάμβαναν την καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή για καρδιαγγειακο κίνδυνο. 1 Τα καρδιαγγειακά οφέλη ήταν σταθερά σε όλες τις υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με καρδιακή ανεπάρκεια ή μειωμένη νεφρική λειτουργία 1-3 Οι Κατευθυντήριες Οδηγίες συνιστούν την εμπαγλιφλοζίνη για τη μείωση καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με ΣΔτ2 και εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. 4-8 EMPEROR-reduced and EMPEROR-preserved: σε εξέλιξη μελέτες για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της εμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με διατηρημένο ή μειωμένο EF ( με ή χωρίς ΣΔτ2) 9,10 Empagliflozin is not indicated in all countries for CV risk reduction and is not indicated for the treatment of HF or kidney disease, these data are not included in the summary of product characteristics. 1 Zinman et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28 2.Fitchett D et al. Eur Heart J. 2016 May 14;37(19):1526-34 3.Wanner C et al. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375 4.Goldenberg R et al Can J Diabetes. 2016, 40 193, 5. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016,37 2315, 6. Piepoli MF et al Eur Heart J 2016,37 2129, 7.Garber AJ et al Endocr Pract 2016,22:84, 8. American Diabetes Association Diabetes Care 2017, 40 S1, 9. clinicaltrials.gov NCT03057977, 10.clinicaltrials.gov NCT03057951