Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Δρ.Α. Μελιδώνης Συντονιστής Διευθυντής Α Παθ. Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν. Πειραιά «ΤΖΑΝΕΙΟ»

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητα - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Η πολυορμονική και πολυπαραγοντική παθογένεια της υπεργλυκαιμίας Lancet 2011;378:182-197

Η στοχευμένη αντιμετώπιση της πολυπαραγοντικής παθογένειας της υπεργλυκαιμίας Lancet 2011;378:182-197 Σουλφονυλουριες Μεγλιτινιδες TZDs Ινκετινικες αγωγες (αναστολεις DPP-4 Αγωνιστες GLP-1) Αναστολείς SGLT-2 Μετφορμινη

The pleiotropic mechanisms of DPP-4 inhibition O. Bilah et al Diabetes 2014;63:2196-2202

Η θέση των αναστολέων DPP-4 στο θεραπευτικό αλγόριθμο EASD-ADA Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2012, 35:1364-1379. Inzucchi SE et al. Diabetοlogia. 2012, 55:1577-1596.

Νέο position statement των ADA & EASD 2012 Έναρξη θεραπείας Αποτελεσματικότητα Υπογλυκαιμία Σωματικό βάρος Παρενέργειες Κόστος Μετφορμίνη Υψηλή Χαμηλός κίνδυνος Ουδέτερη επίδραση / Μείωση Γαστρεντερικά / Γαλακτική οξέωση Χαμηλό Εάν απαιτείται για την επίτευξη εξατομικευμένων στόχων της HbA1c μετά από περίπου 3 μήνες Συνδυασμός SU TZD DPP-4 GLP-1 Ινσουλίνη Αποτ/τητα Υψηλή Υψηλή Μέση Υψηλή Υψηλότερη Υπογλυκαιμία Μέτριος Χαμηλός Χαμηλός Χαμηλός Υψηλός Σωμ. Βάρος Αύξηση Αύξηση Ουδέτερο Μείωση Αύξηση Παρενέργειες Υπογλυκαιμία Οίδημα Σπάνια Γαστρ/κα Υπογλυκαιμία Κόστος Χαμηλό Υψηλό Υψηλό Υψηλό Εξαρτάται * 5 πυλώνες: Αποτελεσματικότητα - Σωματικό βάρος - Υπογλυκαιμίες - Παρενέργειες - Κόστος Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care 2012;35(6):1364-1379

AACE 2013

Κατευθυντήριες Οδηγίες Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο ΣΔΙΙ ΕΔΕ 2013 Δίαιτα Άσκηση Ρύθμιση σωματικού βάρους { + Μετφορμίνη επί αποτυχίας προσθήκη ενός φαρμάκου επιλεγομένου από οποιαδήποτε εκ των κατωτέρω ομάδων SU TZD DPP-4 GLP-1 Βασική Ινσουλίνη επί αποτυχίας του διπλού συνδυασμού προσθήκη τρίτου φαρμάκου, άλλης ομάδος εκ των εχόντων έγκριση για τριπλό συνδυασμό ή ή ή ή SU + TZD DPP-4 GLP-1 Βασική Ινσουλίνη TZD + ή SU ή DPP-4 ή GLP-1 ή Βασική Ινσουλίνη DPP-4 + ή SU ή TZD ή Βασική Ινσουλίνη GLP-1 + ή SU ή TZD ή Βασική Ινσουλίνη Βασική Ινσουλίνη + ή TZD ή DPP-4 ή GLP-1

Πλεονεκτήματα μειονεκτήματα σουλφονυλουριών vs αναστολέων DPP-4 στην αγωγή της υπεργλυκαιμίας στο ΣΔΙΙ Πλεονεκτήματα με Sus - Καλός γλυκαιμικός έλεγχος - Μεγάλη εμπειρία - Δράση στη μικροαγγειοπάθεια Πλεονεκτήματα με αναστολείς DPP-4 - Γλυκοεξαρτώμενη διέργεση ινσουλινοέκκρισης - Καλός γλυκαιμικός έλεγχος -Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμίας - Όχι αύξηση βάρους -Βελτίωση CV δεικτών - Καλή ανοχή εύκολη χρήση - Δράση στη μικροαγγειοπάθεια SU DPP-4i Μειονεκτήματα με Sus - Γλυκοζοανεξάρτητη διέργεση ινσουλινοέκκρισης - Πρόσκτηση βάρους - Δευτεροπαθής αστοχία - Αυξημένος CV κίνδυνος (?) Μειονεκτήματα με αναστολείς DPP-4 - Εμπειρία < 5 ετών - Κόστος Curr. Diab. Rep 2011;11:83-90

Αντιδιαβητικές αγωγές και θνησιμότητα 40028 ΣΔΙΙ, FU=5 έτη U. Mogensen et al Diabetes, V. Obesity and metabolism May 2014

Αλγόριθμος αντιδιαβητικής αγωγής στο νεοδιαγωσμένο διαβήτη τύπου ΙΙ Μ. Donath et al Diabetes Care 2013;36(suppl. 2): s142

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητας - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Vildagliptin: Ένας Ισχυρός και Εκλεκτικός Αναστολέας της DPP-4 H O N H O N N Δοσοεξαρτώμενη, ταχεία & υπερεκλεκτική αναστολή της DPP-4 Μεταβολισμός : Υδρόλυση δεν χρησιμοποιεί CYP450 Πολύ χαμηλή σύνδεση με πρωτεϊνες Βιοδιαθεσιμότητα > 80 %- δεν επηρεάζεται από λήψη τροφής Ακτινολογική κρυσταλλογραφική δομή της vildagliptin (πράσινο) προσδεδεμένη στην ενεργό θέση (κίτρινο) της DPP-4 στον άνθρωπο DPP-4=διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4 Απουσία αλληλεπιδράσεων με ευρέως συνταγογραφούμενα σκευάσματα Απέκκριση δια ούρων ( 85 %) & κοπράνων ( 15 %)

Φαρμακοκινητική των DPP-4 αναστολέων Ανταγωνιστικός αναστολέας ενζύμου Αναστολέας + DPP-4 K 1 K -1 Αναστολέας+DPP-4 σύμπλεγμα Φυσικό υπόστρωμα (GLP-1) GLP-1 + DPP-4 K 1 K -1 GLP-1+DPP-4 σύμπλεγμα K 2 Ταχεία (~1 sec) Αδρανές GLP-1 + DPP-4 Υπόστρωμα που δρα ως αναστολέας Υπόστρωμααναστολέας + DPP-4 Burkey BF, et al. Poster 0788 presented at EASD 2006; Deacon CF, Holst JJ. Adv Ther. 2009; 26: 488 499; Miller SA, St Onge EL. Ann Pharmacother. 2006; 40: 1336 1343; Neumiller JJ. J. Am Pharm Assoc. 2009; 49: S16 S29; White JR. Clin Diabetes. 2008; 26: 53 57. K 1 K -1 K 2 Αργή (~ 1 h) Υπόστρωμα- αναστολέας+ DPP-4 σύμπλεγμα + Ανενεργό σύμπλεγμα υποστρώματοςαναστολέα+ ενζύμου DPP-4

BrdU-Positive Cells (%) Vildagliptin: Improves β-cell Mass (Neonatal Rat Pancreatic Growth Model) ApopTag-Positive Cells (%) -cell Mass (mg) Insulin Vehicle Vildagliptin 60 mg/kg 21 days Replication Apoptosis -cell mass 120 100 80 60 40 20 0 Vehicle P <0.001 Vilda 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Vehicle P <0.05 Vilda 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00 Vehicle P <0.05 Vilda Day 7 Day 21 Vilda=vildagliptin Duttaroy A, et al. Diabetes. 2005; 54 (suppl 1): A141. Abstract 572-P and poster presented at ADA.

Διατήρηση της εκκριτικής ικανότητας των β-κυττάρων επι διετία. Σάκχαρο νηστείας Εκκριτική ικανότης β-κυττάρου Scherbaum W et al. Diabetes Obes Metab 2008; 10:1114

Η χορήγηση Vildagliptin αυξάνει τα επίπεδα νηστείας GIP, GLP-1 και μειώνει δραστικά την δραστηριότητα του DPP-IV vildagliptin placebo D. A. D Alessio, et al, JCEM 2009;94:81-88

Delta glucagon (ng/l) Η Vildagliptin καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης PBO=placebo; vilda=vildagliptin. *P <0.05 vs PBO.Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255. 20 10 Meal PBO (n=16) Vilda 100 mg (n=16) 0 10 20 30 40 * * 50 60 17:00 * * * * * * * 20:00 23:00 02:00 05:00 08:00 Time

Vildagliptin και Glucagon στον Τ2DM 1 2 Aπλή δόση Vildagl. σε Drug-naive T2DM Mετά 28 ημ. Αγωγή με vild. σε Τ2DM 4 Υπογλυκαιμικό Clamp. σε Τ2DM μετά 28 ημ. Αγωγή με Vild. -41% +38% 3 Drug-naive Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:775-783

pmol/l 30 min/(mmol/l) Η Vildagliptin αυξάνει την λειτουργικότητα των β-κυττάρων και την ινσουλινοευαισθησία (Μελέτη 52 εβδομάδων) nmol C-peptide mmol glucose -1 Patients on Stable Metformin Therapy Insulin Secretion Insulin Sensitivity Adaptation Index 0.050 300 14 0.045 0.040 0.035 0.030 * * * ml min -1 m -2 275 250 225 * * ml -1 m -2 12 10 8 * * 0.025 200 6 0 12 24 52 0 12 24 52 0 12 24 52 Time (Week) Time (Week) Time (Week) Vildagliptin 50 mg daily / metformin Placebo / metformin *P <0.05 vs placebo; P <0.01 vs placebo. Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1936 1940.

The long-term administration of vildagliptin improved CS1 and Si suggesting that this drug has the capacity to repair impairments in pancreatic β-cell function and insulin resistance in type 2 diabetes. Horm. Metab.Research 2014 online

Fasting palmitate flux (μmol/min) Η Vildagliptin βελτιώνει την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη,μειώνοντας την λιπόλυση κατά την νηστεία και αυξάνοντας την οξείδωση της γλυκόζης (clamp) Glucose Rd (mg/kg min) Duration: 6 weeks Vildagliptin vs placebo Fasting palmitate flux Hyperinsulinaemic euglycaemic clamp 150 145 7,0 Insulin infusion 80 mu/min m 2 Mean Rd change 0.7 mg/kg min 140 130 120 * 120 6,5 6,0 5,5 5,0 5,4 ** 6,1 Due to glucose oxidation at expense of lipid oxidation 110 4,5 100 Rd=rate of disappearance *P <0.01; **P <0.05 Azuma K, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:459 64 Item code: G11404192946. Date of preparation: March 2014. 2014 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland. 4,0 Vildagliptin 50 mg twice daily (n=16) Placebo (n=16)

Mean HbA1c (%) Vildagliptin vs Metformin:Γλυκαιμική ρύθμιση Δεδομένα στα 2 έτη 9.5 9.0 Vilda 50 mg twice daily (n=243) Met 1000 mg twice daily (n=136) 8.5 8.0 7.5 1.0% 7.0 6.5 4 0 4 8 12 16 24 32 40 52 64 76 88 104 HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; vilda=vildagliptin Extension intention-to-treat population. Data based on available observations only. Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLAF237A2309E. Time (weeks) 1.2%

HbA1c (%) Προσθήκη Vildagliptin σε Metformin: Σημαντική η μείωση της HbA1c Παρακολούθηση 52 εβδομάδων 8.4 Vilda 50 mg daily + met (extension, ITT n=42) PBO + met (extension, ITT n=29) Vilda 50 mg daily + met (core, ITT n=56) PBO + met (core, ITT n=51) 8.0 7.6 P <0.0001 P <0.0001 1.1 ± 0.2% 7.2 6.8 4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week n refers to ITT population. HbA1c=hemoglobin A1c; ITT=intention-to-treat; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Ahrén B, et al. Diabetes Care 2004; 27: 2874-2880.

Mean Change in HbA1c (%) Σταθερός συνδυασμός Vildagliptin και Metformin Αποτελεσματικότητα σε ευρύ φάσμα υπεργλυκαιμίας Duration: 24 weeks Vilda + met vs mono BL mean= Overall* ~8.7% Change from BL to EP Subgroups by BL HbA1c a >8% ~9.2% >9% ~9.9% 10% ~10. 6% High BL Open-label Substudy b >11% ~12. 1% n = 285 201 96 35 86 High-dose vilda + met (50/1000 mg twice daily) c Vilda 100 mg daily** + met 2000 mg daily open-label sub-study (P <0.001 vs BL) d *P <0.001 vs BL; ** 100 mg once daily is not a recommended dosing regimen. Intent-to-treat population. a Raw mean change from baseline; b LS (least-square) mean change from baseline. BL=baseline; EP=end point; HbA1c=glycosylated hemoglobin; met=metformin; vilda=vildagliptin. Bosi E et al, Diabetes Obes Metab, in press; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, b LMF237A2302 and d LMF237A2302S1. *

Η Vildagliptin εμφανίζει σταθερή και κλινικά ουσιαστική μείωση της HbA1c σε συνδυαστική θεραπεία Μεταβολή της HbA1c σε σχέση με την έναρξη (%) Διάρκεια: 24 εβδομάδες Προσθήκη σε Met Αρχικός συνδ. με Pio (ασθενείς χωρίς προηγ. θερ.) Προσθήκη σε Pio 45 mg Προσθήκη σε Glim Προσθήκη σε ινσουλίνη 0,0 BL ~ 8.4% BL ~ 8.7% BL ~ 8.7% BL ~ 8.5% BL ~ 8.5% 0,2 0,1-0,5-1,0-0,5 * -0,9 * -1,1-0,3-0,8 + -1,0 * -0,2-0,5-0,6-0,6 # * * Vilda 50 mg/ημέρα + Pio 15 mg/ημέρα -1,5-2,0-1,4-1,7 ++ -1,9 ** Vilda 50 mg/ημέρα + Συγκρ. παράγοντα Vilda 100 mg/ημέρα + Συγκρ. παράγοντα PBO + Συγκριτικό παράγοντα Vilda 100 mg/ημέρα + Pio 30 mg/ημέρα Vilda 100 mg/ημέρα Pio 30 mg/ημέρα Vilda=vildagliptin, Met=μετφορμίνη, Glim=γλιμεριπιρίδη, Pio=πιογλιταζόνη, PBO=εικ. φάρμακο, Κύριος πληθυσμός ΙΤΤ για την αποτελεσματικότητα + P=0,001, *P<0,001, ++ P=0,039 έναντι Pio 30 mg qd, **P<0,001 έναντι Pio 30 mg qd, # P=0,022 (έναντι PBO) Η δοσολογική αγωγή είναι 100 mg μία φορά την ημέρα στη 2355 και 50 mg δύο φορές την ημέρα στις 2303, 2304, 2305, 2311 Data on file, Novartis Pharmaceuticals; Abstract 120 OR, 121 OR, 454P ADA-2006, Late Breaker ADA 2006

Η αποτελεσματικότητα δράσης των ινκρετινικών αγωγών: Η επίδραση στη HbA1c και το FPG Μετανάλυση 80 μελετών (33 με GLP-1 αγωνιστών και 47 με αναστολείς DPP-4) Αroda etal Clinical therapeutics 2012

Η αποτελεσματικότητα δράσης των ινκρετινικών αγωγών: Η επίδραση στo σωματικό βάρος Μετανάλυση 80 μελετών (33 με GLP-1 αγωνιστών και 47 με αναστολείς DPP-4)

Vildagliptin vs άλλες ινκρετινικές αγωγές Μελέτη βάσης δεδομένων A database which continuously receives anonymized data reported from approximately 3000 office-based physicians who represent approximately 2.4 % of all practices in Germany The greatest reductions in median HbA1c differences were observed in the vildagliptin ( 1.1 %) and GLP-1 combination groups ( 1.2 %). Significant difference in HbA1c between vildagliptin and other DPP-4 inhibitors (sitagliptin and saxagliptin) (p=0.0071) and monotherapy (p=0.0019). No difference in HbA1c between vildagliptin and GLP-1 (p=0.72)

Vildagliptin vs άλλες ινκρετινικές αγωγές Μελέτη βάσης δεδομένων Results: HbA1c * ns *

Vildagliptin in the real world: Effectiveness of Diabetes control with vildagliptin and vildagliptin/metformin (The EDGE study) Multinational, multicenter, post-authorisation, prospective, observational, cohort study 27 countries participated in five defined regions (East Asia, Europe, Latin America, Middle East and India) A total of 45,868 patients were enrolled in this study Monotherapy failure BL demography HbA1c Weight T2DM meds Vildagliptin as add-on or vildagliptin/metformin (fixed-dose) * Comparator dual therapy OADs ** Month 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 HbA1c Weight T2DM meds AEs, SAEs HbA1c Weight T2DM meds AEs, SAEs REQUIRED OPTIONAL REQUIRED DATA COLLECTION OPPORTUNITIES Primary endpoint: HbA1c reduction from BL to month 12 >0.3% without predefined tolerability issues (proven hypoglycaemia, weight gain, peripheral oedema or discontinuation due to gastrointestinal side effects) *Vildagliptin cohort: T2DM patients newly initiating vildagliptin as add-on dual therapy or newly initiating vildagliptin/metformin (fixed-dose) from non-vildagliptin monotherapy. **Comparator OAD cohort: T2DM patients newly initiating therapy with oral anti-diabetic therapies other than vildagliptin (defined as SU, metformin, TZDs, metiglinides, α- glucosidase inhibitors) as add-on dual therapy except as add-on to vildagliptin, other DPP-4 inhibitors, or GLP-1 mimetics/analogues AE=Adverse event; BL=baseline; OAD=oral anti-diabetic drugs; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZDs=thiazolidinediones C. Mathieu et al. Int J Clin Pract 2013;67:947 56.

Mean HbA1c change from EDGE observational study: mean change in HbA1c from baseline after 12 months of treatment baseline at 12 months (%) BL = 8.2% 8.2% N = 24,741 13,857 The EDGE study showed that the efficacy of vildagliptin add-on dual therapy in a real-world setting is consistent with that established in clinical trials. In a real-world setting, vildagliptin add-on dual therapy tolerability was consistent with that established in clinical trials 1,2 No inference is made because this was not a pre-specified endpoint in the EDGE protocol BL = baseline; CI = confidence interval; HbA1c = glycosylated haemoglobin 1. Mathieu C et al. Int J Clin Pract. 2013;67:947 956; Item code: G11404192946. Date of preparation: March 2014. 2014 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland.

Proportion of patients (%) More patients in the vildagliptin cohort achieved HbA1c <7.0% with no hypoglycaemia and no weight gain versus the comparator cohort over 12 months in the real-world EDGE Study Duration: 52 weeks Second-line therapy: vildagliptin vs comparator OADs n= 28,061 15,294 40 35 35.1 30 25 23.2 20 15 10 vildagliptin comparator 5 0 Adjusted odds ratio for reaching HbA1c <7% with no hypoglycaemia and no weight gain: 1.96 (95% CI 1.85, 2.07, p<0.001) #Per protocol population C. Mathieu et al. Int J Clin Pract 2013;67:947 56

Efficacy of vildagliptin versus sulphonylureas as add-on to metformin: comparison between randomised controlled and observational studies Metformin + vildagliptin Metformin + sulphonylureas EDGE RCT Vildagliptin efficacy is consistent between RCTs and real life (EDGE) Efficacy with SUs appears to be diminished in real life versus RCTs When comparing RCT to real-life data, the decrease in HbA1c from baseline with sulphonylurea treatment is smaller in real life than in RCTs, whereas the reduction with vildagliptin is essentially the same. Data were pooled from 5 clinical trials carried out in 4480 patients [Vilda, N=2788 or SUs, N=1692 (glimepiride, n=1259; gliclazide, n=433)] and compared with a large sample of patients extracted from the EDGE study (Vilda, N=7002 or SUs, N=3702). Linear regression analyses were performed between the baseline HbA1c and the change in HbA1c (Δ HbA1c) after 24 weeks. RCT = randomised controlled trial; SU = sulphonylurea Ahrén et al. Diabetelogia 2014 ;57:1304-1307 Item code: G11404192946. Date of preparation: March 2014. 2014 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland.

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητα - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Vildagliptin και ανεπιθύμητες ενέργειες (ασφάλεια) Δεδομένα δυο μεταναλύσεων 1 η μετανάλυση: 25 μελέτες φάσης ΙΙΙ (διάρκεια 3 μήνες έως 2 έτη): 7506 άτομα πήραν vildagliptin Όχι αυξημένος κίνδυνος (risk ratio<1) για οξέα στεφ. σύνδρομα, παροδικά ισχαιμικά, ΑΕΕ και καρδιαγγ/κό θάνατο συγκριτικά με controls 2 η μετανάλυση: 38 μελέτες σύγκρισης Vilda με placebo ή άλλα αντιδιαβητικά δισκία: 2049 και 6116 χρήστες Vilda 50mg x 1 και 50mg x 2 αντίστοιχα vs 6210 controls Όχι αυξημένες τρανσαμινάσες, οξ-παγκρεατίτιδα, λοιμώξεις, δερματικές αντιδράσεις συγκριτικά με controls Diab. Obes. And Metab. 2010;12:485-494 Diab. Obes. and Metab. 2010;12:495-509

Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών στις συνδυαστικές μελέτες της Vildagliptin Επιπλοκές Vilda 50 mg once daily N=693 n (%) Vilda 50 mg twice daily N=2343 n (%) Total PBO N=718 n (%) Total comp N=2387 n (%) Συνολικά 411 (59.3) 1466 (62.6) 468 (65.2) 1611 (67.5) Ρινοφαρυγγίτιδα 44 (6.3) 126 (5.4) 41 (5.7) 134 (5.6) Ίλιγγος 33 (4.8) 125 (5.3) 43 (6.0) 207 (8.7) Κεφαλαλγία 34 (4.9) 125 (5.3) 21 (2.9) 114 (4.8) Γρίπωδης συνδρομη 18 (2.6) 86 (3.7) 40 (5.6) 83 (3.5) Ατονία 22 (3.2) 85 (3.6) 28 (3.9) 146 (6.1) Τρομος 23 (3.3) 85 (3.6) 47 (6.5) 296 (12.4) Λοιμωξη ανωτ. αναπνευστικου 32 (4.6) 75 (3.2) 41 (5.7) 77 (3.2) Υπερίδρωση 17 (2.5) 73 (3.1) 41 (5.7) 247 (10.3) Υπογλυκαιμία 4 (0.6) 58(2.5) 50 (7.0) 225 (9.4) Preferred terms are sorted by descending order of incidence in the vildagliptin 50 mg twice-daily group. A patient with multiple adverse-event occurrences on one treatment is counted once in the adverse-event category for that treatment. Comp=comparator; PBO=placebo; vilda=vildagliptin Adapted from Summary of Clinical Safety, 5 December 2007. Tables 4-1c. Novartis Pharmaceuticals.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της Vildagliptin vs Glimepiride σε ΣΔ ΙΙ ανεπαρκώς ρυθμιζόμενο με Metformin Fu = 52 εβδομάδες HbA1c Υπογλυκαιμία Σωματικό βάρος HbA1c 7,3% Vildagliptin Glimepiride 20% 16% Vildagliptin Glimepiride Kg 7 0,48 0,53 1,70 2 6 1 1,7% 0,5 10 20 30 40 52 Εβδομάδες -0,33 Ferrannini et al, Diab. Obes. And Metab 2009;11:157-166

Αναλογία κινδύνου (ORs) για οξεία παγκρεατίτιδα των ινκρετινικών αγωγών Αθροιστικά δεδομένα φάσης ΙΙΙ και 2 RCT μελέτες J. Meier et al Diabetologia 2014;57:1320-1324

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητα - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Η αποτελεσματικότητα δράσης της vildagliptin σε μέτρια νεφρική ανεπάρκεια 550 ΣΔΙΙ. Fu: 24 εβδομάδες Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Η αποτελεσματικότητα δράσης της vildagliptin σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια 550 ΣΔΙΙ. Fu: 24 εβδομάδες Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Ανεπιθύμητες ενέργειες από λήψη vildagliptin σε άτομα με ΣΔΙΙ και μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια 550 ΣΔΙΙ. Fu: 24 εβδομάδες P P NS NS NS NS NS NS NS NS Diabetes, Obesity and metabolism 2011;13:947-954

Vildagliptin is Efficacious as Add-on Therapy to Insulin HbA 1c by Visit HbA 1c Change from BL to EP BL = 8.80 8.84 N = 221 215 Vildagliptin 50 mg bid Placebo Between-treatment difference *P < 0.001; Data are censored at major change in insulin background therapy. Figure: Unadjusted means and standard errors;. BL, baseline; EP, endpoint; HbA 1c, glycosylated hemoglobin A 1c ; SE, standard error; Wk, week. 52 Kothny W. et al Diabetes Obes Metab 2012 *

Λιγότερα υπογλυκαιμικά επεισόδια με την προσθήκη Vildagliptin σε ινσουλίνη, στη διάρκεια 24 εβδομάδων Αριθμός ασθενών Αριθμός επεισοδίων Αρ. σοβαρών επεισοδίων Vildagliptin + ινσουλίνη Εικ. Φάρμακο + ινσουλίνη 50 200 40 45 160 185 10 30 20 33 120 80 113 8 6 4 6 10 0 40 0 2 0 0 Σοβαρά, βαθμού 2 επεισόδια: Κανένα με την προσθήκη vildagliptin σε ινσουλίνη, έναντι έξι επεισοδίων με την προσθήκη εικονικού φαρμάκου σε ινσουλίνη (P<0,01). 53 Fonseca V, et al. Diabetologia, published on line, 2007. Kothny W. et al Diabetes Obes Metab 2012

Προσθήκη αναστολέων DPP-4 σε ινσουλινοθεραπεία: Οι αλλαγές στην HbA1c, το σωματικό βάρος, στις μονάδες ινσουλίνης RCT μελέτες 2009 2013 2007 2010 2013 2013 CSS Frandsen et al Diabetic Medicine October 2014

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητα - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

% Change from BL Vildagliptin: Effect on Lipids Pooled Analysis 4 studies 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0-1,0-2,0-3,0-4,0-5,0 TG TC LDL-C Non-HDL-C HDL-C BL (mmol/l)= 2.4 5.3 3.1 4.2 1.2 NS -0,6-2,7 * -2,1 BL=baseline; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol; TG=triglycerides *P <0.01 from BL. Pooled analysis from LAF237A2301, 2309 (at 24 weeks), 2327, 2355; primary ITT population; n refers to patients with TG test Nathwani A. Presented at ADA Annual Meeting, June 9 13, 2006; Washington, DC. Summary of Clinical Efficacy, 22 June 2006. Tables 13 2, 14 2, 15 2, 17 2 and 18 2 ; pp. 62, 64, 66, 70, 72. Novartis Pharmaceuticals. * -3,9 * * 3,8 Vildagliptin 100 mg daily (n=1271)

Η vildagliptin μείωνει την μεταγευματική λιπαιμία (χορήγηση λιπαρού γεύματος - oral fat load test) G. Derosa et al Metabolism June 2014

Η γλιμεπιρίδη δεν μειώνει την μεταγευματική λιπαιμία (χορήγηση λιπαρού γεύματος oral fat load test) G. Derosa et al Metabolism June 2014

Η vildagliptin μειώνει την ιστική ινσουλινοαντίσταση (Μετά 6μηνη αγωγή έλεγχος ινσουλιν/σης μετά λιπαρό γεύμα) G. Derosa et al Metabolism June 2014

Η glimepiride δεν μείωνει την ιστική ινσουλ/ση (μετά 6μηνη αγωγή έλεγχος μορίων ινσ/σης μετά λιπαρό γεύμα) G. Derosa et al Metabolism June 2014

Vildagliptin vs Sitagliptin: Οι αλλαγές στη μεταβλητότητα γλυκόζης (MAGE) στο οξειδωτικό stress (nitrotyrosine) και στη φλεγμονή (ΙL -6, IL-18) μετά αγωγή 12 εβδομάδων M. Rizzo et al. Diabetes Care 2012

Μετα-ανάλυση μελετών φάσης ΙΙΙ για την έγκριση των φαρμάκων της κατηγορίας των αναστολέων της DPP-4 Φάρμακο Αριθμός μελετών ΚΑ επεισόδια Λιναγλιπτίνη 8 Hazard ratio 0,34 (95% CI 0,16-0,70) Σαξαγλιπτίνη 8 Relative risk 0,43 (95% CI 0,23-0,80) Σιταγλιπτίνη 25 Incidence ratio 0,83 (95% CI 0,53-1,30) Βιλδαγλιπτίνη 16 Hazard ratio 0,61 (95% CI 0,43-0,86) DPP-4 αναστολείς ( Σύνολο) 70 Odds ratio 0,71 (95% CI 0,59-0,86)

Επίδραση της Βιλνταγλιπτίνης στην ισχαιμική προετοιμασία (Ischemic Preconditioning) σε ασθενείς με ΣΔ2 και συμπτωματική Στεφανιαία Νόσο προοπτική μελέτη 96 ασθενών που υποβλήθηκαν σε δύο διαδοχικές δοκιμασίες άσκησης χωρίς αγωγή και 7 ημέρες μετά από αγωγή με ρεπαγλινίδη ή βιλνταγλιπτίνη 64 ROSA MARIA RAHMI et. al. DIABETES CARE 2013

Vildagliptin vs placebo σε ασθενείς με ΣΔ και Κ. Α. VIVIDD trial: Σχεδιασμός και δεδομένα 254 ασθενείς με ΣΔΙΙ (μέση ηλικία 63 έτη, μέση A1c 7,6%) και καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥHA 2 κ 3) και Κ. Ε. < 40% Τυχαιοποίηση σε vildagliptin ή placebo. Fu = 52 εβδομάδες Αποτελέσματα Vilda: ΚΕ 3,4% Placebo: KE 4% Vilda: BNP 28% Placebo: BNP 14% Vilda: Τελοδ. Ογκου Α. Κ. 17% Placebo: Τ. Ο. Α. Κ. 3% ACC 2013

EHF Sec,2013

No difference in risk of HF hospitalization with vildagliptin: VIVIDD study Krum H, et al. No significant difference in risk of heart failure hospitalization with vildagliptin in diabetic patients with systolic chronic heart failure: VIVIDD study. Poster presented at the 74 th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Francisco, USA, June 13-17 2014.

VIVIDD Study Adjudicated worsening of HF (vildagliptin 18.0% vs. placebo 17.6%, p=ns) was also not different between groups. There was no significant difference in the incidence of adjudicated hospitalization for HF with the DPP-4 inhibitor vildagliptin compared to placebo in patients with T2DM and systolic CHF. These findings suggest that the increased risk of HF hospitalization with other DPP-4 inhibitors, observed especially in high HF risk patients, is not seen with vildagliptin in the VIVIDD population of CHF patients.

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητα - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Η Βιλνταγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη βελτιώνει τη ροή του αίματος του αμφιβληστροειδούς και την παραμορφωσιμότητα ερυθροκυττάρων σε ασθενείς με ΣΔ2 Μελέτη 24 εβδομάδων, 44 ασθενείς με ΣΔ2 υπό μονοθεραπεία με μετφορμίνη τυχαιοποιήθηκαν, να λάβουν είτε βιλνταγλιπτίνη (50 mg δύο φορές ημερησίως) ή γλιμεπιρίδη με τιτλοποίηση έως 4 mg ως προσθήκη στη θεραπεία με μετφορμίνη. Εκτιμήθηκαν η μικροαγγειακή ροή αίματος αμφιβληστροειδούς και η σχέση του τοιχώματος ως προς το μέγεθος του αυλού των αρτηριδίων με τη χρήση ενός laser doppler σαρωτή. 71 Christine Berndt-Zipfel et.al. Cardiovascular Diabetology 2013

Η Βιλνταγλιπτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη βελτιώνει τη ροή του αίματος του αμφιβληστροειδούς και την παραμορφωσιμότητα ερυθροκυττάρων σε ασθενείς με ΣΔ2 Ενώ μόνο μικρές αλλαγές στην μικροαγγειακή ροή αίματος αμφιβληστροειδούς και σχέση του τοιχώματος ως προς το μέγεθος του αυλού των αρτηριδίων μπορούσαν να παρατηρηθούν με τη γλιμεπιρίδη, η βιλνταγλιπτίνη αύξησε σημαντικά τη ροή του αίματος και μείωσε τη σχέση του τοιχώματος ως προς το μέγεθος του αυλού των αρτηριδίων του αμφιβληστροειδούς (p< 0.05 σε σχέση με την αρχική). Christine Berndt-Zipfel et.al. Cardiovascular Diabetology 2013

Μείωση της αθηρωματικής διαδικασίας στις καρωτίδες με έλεγχο των καθημερινών οξέων διακυμάνσεων γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Βιλνταγλιπτίνη Data from a 12-week prospective, randomized, open-label parallel group trial with a blinded endopoint study on 90 patients with T2DM, assessing the role of DPP4 inhibition in lowering oxidative stress and inflammation by reducing daily acute glucose fluctuations (MAGE), were included in the present analysis. M. Barbieri, et.al. Atherosclerosis (2013)

Η αναστολή του DPP4 μπορεί να διευκολύνει την επούλωση των χρονιών ελκών κάτω άκρων σε ασθενείς με ΣΔ2 RaffaeleMarfella et.al. Experimental Diabetes Research 2012

Η vildagliptin δρα ευνοικά στην επούλωση των διαβητικών ελκών A. Avogaro et al Diabetes Care 2014;37:2884 2894

Η επίδραση της DPP-4 αναστολής στη διαβητική μικροαγγειοπάθεια A. Avogaro et al Diabetes Care 2014;37:2884 2894

Βιλνταγλιπτίνη: Η ολιστική προσέγγιση για τον ασθενή με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2. Οι ινκρετινικές αγωγές και οι αναστολείς DPP-4 στους θεραπευτικούς αλγόριθμους Vildagliptin: Δεδομένα αποτελεσματικότητα - Η ασφάλεια - Χορήγηση σε ειδικούς πληθυσμούς - Η καρδιαγγειακή επίδραση - Νέα δεδομένα Συμπερασματικά

Γιατί Vildagliptin Γιατί μειώνει σημαντικά την HbA 1 C μειώνοντας τόσο τα επίπεδα σακχάρου νηστείας όσο και τα μεταγευματικά επίπεδα σακχάρου Γιατί είναι πολύ καλά ανεκτη και ασφαλής. Η συνολική εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών είναι παρόμοια με αυτή του placebo Γιατί δεν επηρεάζει το βάρος και δεν παρουσιάζει αυξημένη συχνότητα υπογλυκαιμιών Γιατί βελτιώνει τις παραμέτρους λειτουργίας των β - κυττάρων

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ vildagliptin Μονοθεραπεια Διπλη Αγωγη - Μετφορμινη - Σουλφονυλουρια - Πιογλιταζονη Τριπλη αγωγή Συγχορήγηση με ινσουλίνη Μεγαλες Ηλικιες >75 Νεφρικη Ανεπαρκεια 30<GFR<60 και <30 Μικρη πιθανοτητα αλληλεπιδρασης

Αξιολόγηση δράσης αξιοπιστίας και χρησιμότητας των αντιδιαβητικών αγωγών (Παράγοντες) Η αποτελεσματικότητα στην μείωση και διατήρηση των επιπέδων της HbA1c Η ασφάλεια του φαρμάκου Η αποδοχή και ευκολία χρήσης από τον ασθενή Άλλα χαρακτηριστικά δράσης στο σωματικό βάρος στο καρδιαγγειακό κίνδυνο Το (οικονομικό) κόστος της αγωγής ΓΛΥΠΤΙΝΕΣ (Bιλνταγλιπτινη) V V V V v _ v Nathan D NEJM 2007

Ο επαναπροσδιορισμός των θεραπευτικών στόχων είναι αναγκαίος : Ο γλυκαιμικός στόχος(a1c<7%) δεν εξαντλεί τη στόχευση Οχι Αύξηση σωματικού βάρους Οχι Υπογλυκαιμίες Οχι έκπτωση του β κυττάρου Μείωση Γλυκαιμικής μεταβλητότητας- Μεταγευμ. υπεργλυκαιμίας <7% Γρήγορη,αποτελεσματι κή ρύθμιση (καλή μεταβολική μνήμη) Δομημένη Παρακολούθηση- Συμμόρφωση ασθενούς Επιμονή σε μη φαρμακευτικά μέσα Πολυπαραγοντική Αντιμετώπιση- Μείωση του CVD κινδύνου

Ινκρετινικες αγωγες (Vildagliptin)

Ευχαριστώ για την προσοχή σας!!!!

Η Βιλνταγλιπτίνη μειώνει την γλυκαγόνη κατά τη διάρκεια της υπεργλυκαιμίας και ενδυναμώνει την παλίνδρομη ρύθμηση της γλυκαγόνης κατά τη διάρκεια υπογλυκαιμίας στο διαβήτη τύπου 1 Κατά τη διάρκεια του γεύματος, η γλυκαγόνη ήταν χαμηλότερη με τη βιλνταγλιπτίνη σχέση με το placebo (P= 0.022 για μεταξύ Ομάδα διαφορά). Σε αντίθεση, κατά τη διάρκεια της υπογλυκαιμίας, η παραγωγή γλυκαγόνης δεν ήταν μειωμένη με τη βιλνταγλιπτίνη (αύξηση των επιπέδων της γλυκαγόνης 1.5pmol / λίτρο με βιλνταγλιπτίνη έναντι 1,7pmol / λίτρο με εικονικό φάρμακο, p=ns). Επιπλέον, οι αντισταθμιστικές ορμόνες όπως η επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, η κορτιζόλη και παγκρεατικό πολυπεπτίδιο δεν ήταν διαφορετικές μεταξύ των θεραπειών. Johan Farngren et. al. J Clin Endocrinol Metab, October 2012, 97 85 This presentation is intended for non-promotional scientific purposes only and may contain information on products or indications currently under investigation and/or that have not been approved by the regulatory authorities

Αποτελεσματικότητα μονοθεραπείας με vildagliptin vs άλλες αντιυπεργλυκαιμικές αγωγές G. Keating Drugs March 2014

DPP-4 υποστρώματα που ρυθμίζουν την καρδιαγγειακή λειτουργία J. Ussher et al Endocrine Reviews 2012;33:187-215

SDF-1, type 1 stromal derived factor; NPY, neuropeptide;pyy, peptide YY BNP, brain natriuretic peptide

DPP4 :Κλινικές παρατηρήσεις Αυξημένα επίπεδα στον ΣΔ 2 Αυξημένα επίπεδα μεταγευματικά Αυξημένα επίπεδα στην παχυσαρκία Σχετίζεται αρνητικά με επίπεδα αντιπονεκτίνης Απενεργοποιεί πεπτίδια που σχετίζονται με καρδιοπροστασία Υψηλά επίπεδα σχετίζονται με δυσλειτουργία της Αριστεράς Κοιλίας Αυξημένα επίπεδα σε δερματικές παθήσεις π.χ.ψωρίαση Αυξηση των AGEs Αυξάνει DPP4 Μείωση των DPP 8 / 9 μειώνει την ενεργοποίηση των μακροφάγων, μειώνει την παραγωγή IL-6,TNF, συμβάλλει στην πρόληψη πρώιμης αθηρωμάτωσης

Αναστολή του DPP-4 με Βιλνταγλιπτίνη μειώνει το οξειδωτικό stress και την φλεγμονή ανεξάρτητα από τον γλυκαιμικό έλεγχο και ην μείωση της αρτηριακής πίεσης Η vildagliptin αναστέλλει φλεγμονώδεις,θρομ βογενετικές αντιδράσεις καθώς και την ινωση στην θωρακική αορτή εμποδίζοντας μέσω των AGEs-RAGE to οξειδωτικό stress Pharmacological Research 63 (2011) 383 388

Προσθήκη Βιλνταγλιπτίνης Μειώνει τα προαθηρωματικά μόρια που οδηγούν σε Φλεγμονή και Ινωση Pharmacological Research 63 (2011) 383 388

Αναστολή DPP-4 και Νεφροπροστασία Upregulation of DPP-4 expression in renal glomeruli during inflammation GLP-1 receptors are down regulated in renal glomeruli of diabetic rats DPP-4 inhibition upregulates their expression

Η δραστηριότητα του DPP-4 και ο ινσουλινογόνος δείκτης μετά χορήγηση διαφόρων δόσεων vildagliptin O. Bilah et al Diabetes 2014;63:2196-2202

Vildagliptin μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη Μειώνει την γλυκοτοξικότητα Συμβαίνει με όλα τα φάρμακα που μειώνουν την FPG Μειώνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης κατα την διάρκεια των γευμάτων (Αυξάνει τον λόγο ινσουλίνη/γλυκαγόνη στο ήπαρ ) Συμβαίνει με όλες τις θεραπείες που βασίζονται στο GLP-1 Μειώνει την λιποτοξικότητα Λόγω μείωσης της αποθήκευσης TG στον μυικό ιστό και το ήπαρ Λόγω μείωσης της λιπόλυσης κατα την νηστεία στα λιπωδη κυτταρα Συμβαίνει και με TZDs FPG=fasting plasma glucose; GLP-1=glucagon-like peptide-1; TG=triglyceride; TZD=thiazolidinedione Ahrén B, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:775 83

Αξιοποιώντας στην κλινική μας πράξη τις τις πλειοτρόπες δράσεις της μην ξεχναμε την Αποτελεσματικότητα στον Γλυκαιμικό έλεγχο Aroda V R et al, Clinical Therapeutics, 2012 i

Glycerol (µmol/l) Fat oxidation (g/h) : vildagliptin increases postprandial lipolysis and enhances fat oxidation 80 60 40 20 Lipolysis 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Time (h) PANOVA <0.0001 P fit <0.0001 Vildagliptin 100 mg qd is not an approved dose PANOVA: P value by two-ways ANOVA. Pfit: P value for global fitting, *P <0.05 Boschmann M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:846 52 25 Fat oxidation 20 15 10 5 0 Vildagliptin 100 mg once daily (n=20) Placebo (n=20) * This presentation is intended for non-promotional scientific purposes only and may contain information on products or indications currently under investigation and/or that have not been approved by the regulatory authorities Item code: G11404192946. Date of preparation: March 2014. 2014 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland.

Mechanisms that may mitigate weight balance with vildagliptin apo B-48 Intestinal TG absorption Inhibition of intestinal fat absorption Vildagliptin NE + + Lipolysis (during meals) FFA Fat oxidation Mobilization of stored fat calories Expenditure of stored fat calories Following a high-fat meal, vildagliptin reduced levels of chylomicron apo B-48, suggesting that it may inhibit chylomicron-mediated triglyceride absorption from the gut was also associated with increased postprandial catecholamine levels, markers of lipolysis in adipose tissue and fatty acid oxidation in skeletal muscle, suggestive of sympathetically mediated lipid mobilization and catabolism in the postabsorptive state This Foley presentation JE & Jordan is intended J. Vasc for Health non-promotional Risk Manag scientific 2010:6 purposes 541 8 only FFA, and free may fatty contain acids; information NE, norepinephrine; on products or TG, indications triglyceride currently under investigation and/or that have not been approved by the regulatory authorities

Tight binding of vildagliptin to DPP-4: substrate-like blocker versus inhibitor Competitive enzyme inhibitor + K 1 (Sitagliptin, Alogliptin) Inhibitor DPP-4 K -1 Inhibitor: DPP-4 complex Natural substrate (GLP-1) GLP-1 + DPP-4 K 1 K -1 GLP-1: DPP-4 complex K 2 Fast (~1 sec) Inactive GLP-1 + DPP-4 Substrate-enzyme blocker (Vildagliptin, Saxagliptin) Substrate-like enzyme blocker + DPP-4 K 1 K -1 Substrate-like enzyme blocker: DPP-4 complex K 2 Slow (~1 h) Inactive substrate-like enzyme blocker + DPP-4 Ahrén B, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:775 83 This presentation is intended for non-promotional scientific purposes only and may contain information on products or indications currently under investigation and/or that have not been approved by the regulatory authorities

In Conclusion Vildagliptin... Extends the surge in GLP-1 and GIP at the beginning of meals into the inter-meal and overnight period by blocking DPP-4 inactivation of GLP-1 and GIP over 24 hours Reduces PPG & FPG (secondary to reduced PPG) which is common to all DPP-4 inhibitors Directly reduces FPG via a direct effect overnight HGP Reduces lipo-toxicity via a decrease in fasting lipolysis Protects against insulin therapy hypoglycemia presumably due to increased GIP This presentation is intended for non-promotional scientific purposes only and may contain information on products or indications currently under investigation and/or that have not been approved by the regulatory authorities

Μηχανισμοί μέσω των οποίων η βιλνταγλιπτίνη επηρεάζει το ενεργειακό ισοζύγιο ΒΙΛΝΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ apo B-48 Απορρόφηση ΤG από το έντερο Μείωση Απορρόφησης λίπους + λιπόλυση (γευματικά) Κινητοποίηση αποθηκευμένων θερμίδων NE + FFA Οξείδωση Λίπους Κατανάλωση αποθηκευμένων θερμίδων Following a high-fat meal, vildagliptin reduced levels of chylomicron apo B-48, suggesting that it may inhibit chylomicron-mediated triglyceride absorption from the gut was also associated with increased postprandial catecholamine levels, markers of lipolysis in adipose tissue and fatty acid oxidation in skeletal muscle, suggestive of sympathetically mediated lipid mobilization and catabolism in the postabsorptive state FFA, free fatty acids; NE, norepinephrine; TG, triglyceride Foley JE & Jordan J. Vasc Health Risk Manag 2010:6 541 8

Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Foley JE, Jordan J. Vasc Health Risk Manag 2010;6:541 8 Item code: G11404192946. Date of preparation: March 2014. 2014 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland. Η υπογλυκαιμία αυξάνει το σωματικό βάρος μέσω αμυντικής αύξησης της πρόσληψης τροφής 12 11 Γλυκοζουρία (απώλεια 10 θερμίδων ) Renal threshold 9 T2DM 8 7 6 5 Normal 4 3 2 Αμυντική πρόσληψη τροφής για 1 να αποφευχθει η υπογλυκαιμία 0 Time

Αυξημένα επίπεδα GIP επηρεάζουν τα επίπεδα της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία Για αυτό επι χορήγησης βιλνταγλιπτίνης, στην υπογλυκαιμία αυξάνει η γλυκαγόνη παρά τις χαμηλές τιμές γλυκόζης Vildagliptin αυξάνει τα επίπεδα του GIP όπως αυξάνει τα επίπεδα του GLP-1 μετά τα γεύματα,μεταξύ των γευμάτων και, κατά την διάρκεια της νύκτας 3 1 Fonseca V, et al. Diabetologia 2007;50:1148 15 2 Christensen M, et al. Diabetes 2011;60:3103 9 3 Ahrén B, et al. Diabetes Obesity Metab 2011;13:775 83

Cochrane Review: DPP-4 Inhibitors 11 μελέτες 6743 άτομα σε μελέτες Sitagliptin 15 μελέτες 6121 άτομα σε μελέτες Vildagliptin Fu: 12 έως 52 εβδομάδες Αποτελέσματα Μείωση HbA1c: Sita vs placebo: 0.7% Vilda vs placebo: 0.6%, Sita ή Vilda vs άλλα υπογλ. δισκία: όχι διαφορές Αλλαγή βάρους : : Όχι αύξηση βάρους Ανεπιθύμητες δράσεις (Α.Δ): Sita: RR:1.15 Διακοπή λόγω ΑΔ: RR1.05 Σοβαρές ΑΔ: RR=0.97 Λοιμώξεις: RR=1.29 Vilda: RR: 0.99 Διακοπή λόγω ΑΔ: RR=1.02 Σοβαρές ΑΔ: RR=0.87 Λοιμώξεις: RR=1.04 Cochrane Database of Syst. Reviews 2009;issue 1