«Αυτοάνοσες Θρομβοπενίες - Ιδιοπαθής Θρομβοπενική Πορφύρα» Σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση το 2008 Δρ. Νικόλαος Ι. Αναγνωστόπουλος, Διευθυντής Αιματολογικής Κλινικής Γ.Ν.Α. «Γ. Γεννηματάς» 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΓΕΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Η θρομβοπενική πορφύρα είναι μία αυτοάνοσος διαταραχή, η οποία προκαλείται από ένα ή περισσότερα αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα, τα οποία συνήθως στρέφονταια εναντίον των γλυκοπρωτεϊνικών συμπλεγμάτων των Αιμοπεταλίων IIb/IIIa (CD41/CD61) ή GPIb/IX ή και αμφοτέρων, τα οποία και προκαλούν την καταστροφή των αιμοπεταλίων από τα δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ΔΕΣ) 1. Τα παραγόμενα από τα Β-λεμφοκύτταρα αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα χρειάζονται την βοήθεια ειδικών CD4+T-κυττάρων. Η Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα (ΙΘΠ, immune thrombocytopenic purpura, ITP) στερείται ειδικής διαγνωστικής δοκιμασίας και ειδικών αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων τα οποία θα ηδύναντο με αξιοπιστία να τη διακρίνουν από άλλες μορφές μη ανοσολογικής θρομβοπενίας. Η ΙΘΠ καλείται και αυτοάνοσος θρομβοπενική πορφύρα (ΑΘΠ, autoimmune thrombocytopenic purpura, AITP), ονομασία η οποία υποδηλώνει την ύπαρξη ανοσολογικής αρχής της νόσου και επομένως συνεπάγεται ότι για να αυξήσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων θα πρέπει να σχεδιάσουμε αγωγή, η οποία στρέφεται εναντίων των αντι-αιμοπεταλιακών αντισωμάτων. Η ΙΘΠ εκτιμάται ότι έχει μία επίπτωση 10-125 νέων περιπτώσεων (ενηλίκων και παίδων) ανά 1.000.000 κατοίκων ανά έτος. Το 60% των ασθενών με ΙΤΡ τύπου ενηλίκων είναι ηλικίας άνω των 10ετών. Από αυτούς το 72% των ασθενών είναι γυναίκες και το 70% των γυναικών αυτών είναι κάτω των 40ετών και είναι κλινικά ασυμπτωματικοί. Το 40% των ασθενών είναι ηλικίας κάτω των 10 ετών, και η προσβολή και των δύο φύλων είναι ισότιμη. Η έναρξη της νόσου εδώ είναι τυπικά απότομος και θορυβώδης. Επισημαίνεται η αναγκαιότητα η θρομβοπενία να είναι μεμονωμένη διαταραχή, δηλ. να μην υπάρχουν άλλες συνοδοί καταστάσεις ή νόσοι (π.χ. Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος, (ΣΕΛ) Λοίμωξη HIV, Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, Μυελοδυσπλασία, Φαρμακευτικά αίτια καθώς και συγγενής ή κληρονομική μη ανοσολογικής αρχής θρομβοπενίας) 2. Ασθενείς με μεμονωμένες παθολογικές ορολογικές δοκιμασίες (π.χ. θετικά αντιπυρηνικά (ΑΝΑ) ή αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα) αλλά χωρίς κλινικές εκδηλώσεις νόσου π.χ. ΣΕΛ, εντάσσονται στη διάγνωση της 1
ΙΘΠ, καθόσον παθολογικές ορολογικές δοκιμασίες, ανευρίσκονται συχνά και σε άλλες τυπικές κατά τα άλλα περιπτώσεις ΙΘΠ 3,4. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΗΝ ΙΘΠ ΕΝΗΛΙΚΩΝ Η διαγνωστική προσέγγιση της ΙΘΠ στους ενήλικες περιλαμβάνει το ιστορικό, την φυσική εξέταση και το εργαστηριακό έλεγχο. 1. Ιστορικό: Είναι σημαντικό να προσδιορισθεί ο τύπος της αιμορραγίας. Πράγματι, ο αιμοπεταλιακός τύπος αφορά βλεννογονοδερματικές αιμορραγίες, ενώ ο αιματολογικός τύπος από διαταραχές της πήξεως εκδηλώνεται με αιματώματα. Η εκτίμηση της βαρύτητας, της έκτασης και της διάρκειας της αιμορραγίας και ειδικότερα μετά από τραυματισμούς, χειρουργικές επεμβάσεις και οδοντιατρικές πράξεις είναι χρήσιμο στοιχείο για προσδιορισμό της διάρκειας της χρόνιας θρομβοπενίας και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις όπου ελλείπουν αιματολογικές μετρήσεις. Σημαντικός είναι ο προσδιορισμός άλλων συμπαρομαρτούσων παθολογικών καταστάσεων, που ενοχοποιούνται για θρομβοπενία όπως: α) πορφύρα μετά από μετάγγιση (ανοσολογικός μηχανισμός) β) ιστορικό αλκοολισμού ή κληρονομικό ιστορικό θρομβοπενίας (μη-ανοσολογικός μηχανισμός) γ) εξελισσόμενη απλαστική αναιμία, ιδίως σε παιδιά δ) διήθηση του μυελού των οστών π.χ. λευχαιμία ε) νόσος von Willebrand τύπου ΙΙ Β. Επίσης σημαντικός είναι ο προσδιορισμός παθολογικών καταστάσεων που συνδυάζονται με αυτοάνοσο θρομβοπενία π.χ. φάρμακα, λοίμωξη HIV, κακοήθειες (π.χ. λεμφοϋπερπλαστικά) καθώς και άλλες αυτοάνοσες διαταραχές. Τέλος απαιτείται διερεύνηση για καταστάσεις που αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών π.χ. τοπικές ανωμαλίες στο ΓΕΣ, ουροποιητικό ή στο ΚΝΣ. 2. Αντικειμενική (φυσική) εξέταση Eκτιμάται ο τύπος, η βαρύτητα και η έκταση της αιμορραγίας Pρέπει να αποκλεισθούν καταστάσεις, οι οποίες μπορεί να προκαλέσουν με ανοσολογική θρομβοπενία π.χ. βαρεία λοίμωξη, οξεία θρομβοπενία από σύνδρομο θρομβωτικής θρομβοπενικής πορφύρας. Η παρουσία σπληνομεγαλίας πρακτικώς αποκλείει την ΙΘΠ, αφού 2
ανευρίσκεται σε ποσοστό <3% των ενηλίκων με ΙΘΠ 1 ελέγχεται η παρουσία καταστάσεων αυτοάνοσης θρομβοπενίας π.χ. λοίμωξη HIV, κακοήθεια και άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις. 3. Εργαστηριακές εξετάσεις Αποκλεισμός ψευδοθρομβοπενίας (λόγω συγκόλλησης από το EDTA, επεμβαίνει στο 0.1% των περιπτώσεων) είτε με μικροσκοπική εκτίμηση (πλακάκι) είτε χρησιμοποιώντας κιτρικό στο αντιπηκτικό 2 To μυελόγραμμα θεωρείται απαραίτητο σε ασθενείς άνω των 60 ετών ή όταν υπάρχει ένδειξη σπληνεκτομής 3 ή όταν υπάρχουν άτυπα ευρήματα ή όταν υπάρχει πενιχρή ανταπόκριση στην θεραπεία πρώτης γραμμής (πχ πρεδινιζολόνη) Μορφολογικοί δείκτες Αιμοπεταλίων (ΜΔΥ). Οι ΜΔ/ΜΠ περιλαμβάνουν τον μέσο όγκο ΑΜΠ (mean platelet volume, MPV), το εύρος κατανομής των ΑΜΠ (platelet size deviation, PDW) και την αναλογία των ΑΜΠ μεγάλου μεγέθους (platelet large cell ratios P-LCP). Παρ ότι οι ΜΔ-ΑΜΠ δεν περιλαμβάνονται στα απαραίτητα διαγνωστικά κριτήρια 6, BCSH Guidelines Brit J Haematol 2003;120:574-596. Πρόσφατη Ιαπωνική μελέτη τεκμηριώνει τις παλαιότερες παρατηρήσεις ότι οι ΜΔ-ΑΜΠ κατέχουν επαρκή ευαισθησία και ειδικότερα για την διάγνωση της ΙΘΠ. Πράγματι στην μελέτη αυτή, προέκυψε στατιστικώς σημαντική διαφορά p<0.0001 στους δείκτες μεταξύ (ΙΘΠ) από υπερ-καταστροφή ΑΜΠ και υπό-παραγωγή ΑΜΠ (απλαστική αναιμία, ΑΑ, 5 (ελαττωμένες τιμές αντίστοιχα) αυξημένες τιμές (P-L CR, PDW, MPV) Aντιαιμοπεταλιακά αντισώματα (ΑΑΙΑ) Οι μέθοδοι ανίχνευσης αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων διακρίνονται σε Ι) στις μεθόδους 1 ης γενεάς, όπου γινόταν επώαση του ορού ασθενούς με ΑΜΠ-ελέγχου (control). Λόγω χαμηλής ειδικότητας και ευαισθησίας, δεν χρησιμοποιείται πλέον, ΙΙ) Στις μεθόδους 2 ης γενεάς (άμεση και έμμεση) και ΙΙΙ) Στις μεθόδους 3 ης γεννεάς (έναντι GPs). Tέλος, πρόσφατες βελτιώσεις της μεθόδου 3 ης γεννεάς είναι χρήσιμες στην ενίσχυση της κλινικής διάγνωσης της ΑΙΤP. Ωστόσο, και εδώ υπάρχει χαμηλή (24%) αρνητική προγνωστική αξία, δηλ. αρνητική απάντηση δεν αποκλείει την διάγνωση, ενώ η ευαισθησία ανέρχεται στο 53% και η ειδικότητα στο 72% με θετική προγνωστική αξία στο 90%. Υπάρχει η άμεσος μέθοδος ανίχνευσης ΑΑΙΑ (platelet associated immunofluorescence test, PIFT), η οποία ερευνά την παρουσία ανοσοσφαιρίνης συνδεδεμένης με τα ΑΜΠ (platelet associated immunoglobulin, PAIg). Tα PAIg ανιχνεύονται στους πλείστους ασθενείς με ΙΘΠ, αλλά η μέθοδος στερείται επαρκούς ευαισθησίας και ειδικότητος (πχ ανευρίσκονται θετικά σε θρομβοπενίες μη-ανοσολογικής αιτιολογίας όπως συμβαίνει σε σηψαιμίες) και επομένως δεν δικαιολογείται η χρήση τους στην καθ ημέραν πράξη για ασθενείς ύποπτους για ΙΘΠ 7 Η μέθοδος έμμεσης ανίχνευσης 3
αντισωμάτων στο πλάσμα ασθενούς έναντι των ΑΜΠ, είναι μικρής αξίας, αφού έχει ακόμη μικρότερη ευαισθησία και ειδικότητα 7 Tέλος, υπάρχει η μέθοδος ανίχνευσης αντισωμάτων έναντι ειδικών γλυκοπρωτεϊνών των ΑΜΠ GPIIb/IIIa και GPIb/IX, οι οποίες είναι μεν ολιγώτερον ευαίσθητες (50-65%), αλλά όμως έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα (90%) στην ΙΘΠ 8 Ωστόσο, παρά την χρησιμότητα της μεθόδου αυτής να διαφορογιγνώσκει την ανοσολογική θρομβοπενία ή από την μη-ανοσολογική θρομβοπενία δεν δικαιολογείται η χρήση τους στην καθ ημέραν πράξη για την διάγνωση της ΙΘΠ. Η διερεύνηση για ύπαρξη ή μη αιμοπεταλιακών αυτοαντισωμάτων μπορεί να είναι χρήσιμη σε περιπτώσεις ενηλίκων ασθενών με : Συνδυασμό μυελικής ανεπάρκειας και συνύπαρξης ανοσολογικής θρομβοπενίας (πχ ΧΛΛ ή ΑΜΑΑΚ). Η ανάπτυξη αντιδραστικής θρομβοκυττάρωσης, η οποία συνιστά χαρακτηριστικό γνώρισμα της ΙΘΠ, όταν αναπτυχθεί απομακρύνει την διάγνωση της συνύπαρξης διήθησης του μυελού ή μυελικής ανεπάρκειας με ανοσολογική ΙΘΠ. Εδώ μπορεί να χρησιμοποιηθεί η δοκιμασία PAIg μαζί με προσδιορισμό ύπαρξης ειδικών αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων. ΙΘΠ ανθεκτικής στην θεραπεία πρώτης και δεύτερης γραμμής. Εδώ ο συνδιασμός μέτρησης PAIg ειδικών αντιαιμοπεταλιακών αντισωμάτων είναι χρήσιμον για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητος της θεραπείας. Φαρμακευτική ΙΘΠ. Ο ορολογικός έλεγχος για ανίχνευση αντισωμάτων που προκαλούν την θρομβοπενία είναι χρήσιμος σε περιπτώσεις λήψης ηπαρίνης, κινινίνης (κινιδίνη) και τεϊκοπλανίνης 9 Σπάνιες παθολογικές καταστάσεις π.χ. μονοκλωνική γαμμαπάθεια και επίκτητη θρομβασθένεια μέσω αυτοαντισωμάτων. Ο προσδιορισμός των επιπέδων θρομβοποιητίνης (Thrombopoietin, TPO), είναι ιδιαιτέρως χρήσιμος στην διαφοροδιάγνωση της θρομβοπενίας από ελαττωμένη παραγωγή ΑΜΠ (αυξημένα επίπεδα TPO), έναντι αυτής από αυξημένη καταστροφή ΑΜΠ (φυσιολογικά επίπεδα ΤΡΟ). Ωστόσο, η μέθοδος αυτής είναι διαθέσιμη μόνο σε μικρό αριθμό ερευνητικών κέντρων 10 REFERENCES 1. Doan CA, Bouroncle BA & Wiseman BK. Idiopathic and secondary thrombocytopenic purpura. Clinical Study and evaluation of 381 cases over a period on 28 years. Annals of Internal Medicine 1960;53:861-876. 4
2. Pegels JG, Bruynes EC, Von Engelfriet, et al. Pseudothrombocytopenia: an immunologic study on platelet antibodies dependent on ethylene diamine tetra-acetate. Blood 1982;59:167-161. 3. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88:3-40. 4. Mak YK, Yu PH, Chan CH, et al. The management of isolated thrombocytopenia in Chinese adults: does bone marrow examination have a role at presentation? Clinical and Laboratory Haematology 2000;22:355-358. 5. Kaito K, Otsubo H, Usui N, et al. Platelet size deviation width, platelet large cell ratio, and mean platelet volume have sufficient sensitivity and specificity in the diagnosis of immune thrombocytopenia. Br J of Haematology 2005;128:698-702) 6. Davoren A, Bussel J, Curtis BR, et al. Prospective Evaluation of a New Platelet Glycoprotein (GP)-Specific Assay (PakAuto) in the Diagnosis of Autoimmune Thrombocytopenia (AITP). American Journal of Hematology 2005;78:193-197. 7. Kelton JG, Murphy WG, Lucarelli A, et al. A prospective comparison of four techniques for measuring platelet-associated IgG. British Journal of Haematology 1989;71:97-105. 8. Warner MN, Moore JC, Warkentin TE, et al. A prospective study of protein-specific assays used to investigate idiopathic thrombocytopenic purpura. British Journal of Haematology 1999;104:442-447. 9. Veldman RG, Van der Pijl JM & Claas FH. Teicoplanin-induced thrombocytopenia. Nephron 1996;73:721-722.. 10. Porcelijin L, Folman CC, Bossers B, et al. The diagnostic value of thrombopoietin level measurements in thrombocytopenia. Thrombosis and Haemostasis 1998;79:1101-1105. 29 Οκτωβρίου 2008 5