Ευφημία Α. Μπούτσικου. Σελιδοποίηση: Τεκέογλου Φωτεινή τηλ. 2310624731 & 6942432876 Εκτύπωση: Πολύτυπο τηλ. 2310 630856

Ευφημία Α. Μπούτσικου Σελιδοποίηση: Τεκέογλου Φωτεινή τηλ. 2310624731 & 6942432876 Εκτύπωση: Πολύτυπο τηλ. 2310 630856

Ο ρόλος των βιολογικών παραγόντων στην αντιμετώπιση ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Κ.ΖΑΡΟΓΟΥΛΙΔΗΣ, Καθηγητής Π.ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ, Καθηγήτρια Θ.ΚΟΝΤΑΚΙΩΤΗΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Κ.ΖΑΡΟΓΟΥΛΙΔΗΣ, Καθηγητής Π.ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ-ΠΑΤΑΚΑ, Καθηγήτρια Θ.ΚΟΝΤΑΚΙΩΤΗΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Ι.ΚΙΟΥΜΗΣ, Αναπληρωτής Καθηγητής Γ.ΚΥΡΙΑΖΗΣ, Καθηγητής Β.ΚΑΡΑΒΑΣΙΛΗΣ, Επίκουρος Καθηγητής Δ.ΣΠΥΡΑΤΟΣ, Λέκτορας Για την παρούσα διδακτορική διατριβή η Ευφημία Μπούτσικου ήταν υπότροφος του Ιδρύματος Κρατικών Υποτροφιών (ΙΚΥ)

Στο σύζυγό μου Δημήτρη και στα παιδιά μας Σωτήρη, Αναστάσιο, Ελένη, Μαρία Στους γονείς μου και στους πνευματικούς μου διδασκάλους

Περιεχόμενα ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Κεφάλαιο 1: Εισαγωγή... 13 Επιδημιολογία... 15 Κεφάλαιο 2: 2.1 Καρκινογένεση... 16 2.2. Ατμοσφαιρική Ρύπανση... 22 Κεφάλαιο 3: ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΎΜΟΝΑ... 24 3.1 Κλινική εικόνα...24 3.2 Διάγνωση και σταδιοποίηση...28 Κεφάλαιο 4: ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ... 31 Κεφάλαιο 5: ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ...35 Η νέα σταδιοποίηση του ΜΜΚΠ από την IASLC και τα κλινικά συμπεράσματα...36 Κεφάλαιο 6: ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ... 40 6.1 Προεγχειρητική εκτίμηση αναπνευστικής λειτουργίας... 41 6.2 Ακτινοθεραπεία (Α/Θ)... 41 6.3 Αντιμετώπιση ΜΜΚΠ ανάλογα με το στάδιο της νόσου...43 6.3.1 Στάδιο Ι... 43 6.3.2 Στάδιο ΙΙ... 45 6.3.3 Στάδιο ΙΙΙΑ... 45 6.3.4 Στάδιο ΙΙΙΒ... 46 6.3.5 Στάδιο ΙV... 47 6.4 Διάρκεια θεραπείας...47 6.5 Θεραπεία συντήρησης...48 Κεφάλαιο 7: ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ- Αναστολές τυροσινικής κίνασης... 49 7.1 Υποδοχείς Τυροσινικής κίνασης...49 7.1.1 Μελέτες φάσεως ΙΙ με Erlotinib... 54 7.1.2 Μελέτες φάσεως ΙΙΙ με Erlotinib... 55 7.2 Φαρμακοκινητική του Erlotinib...56 7.3 Κλινικά χαρακτηριστικά και EGFR-TKIs...58

7.4 EGFR μεταλλάξεις...58 7.5 Κλινική συσχέτιση μεταλλάξεων και ανταπόκρισης...59 7.6 Συχγορήγηση ERLOTINIB και χημειοθεραπείας...59 7.7 Αντίσταση σε Eger TKIs...60 ΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΤΙΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ...62 8.1. Εκτίμηση της αγγειογενεσης στον ανθρώπινο καρκίνο...64 Κεφάλαιο 8: ΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ(VEGF): Ο μεσολαβητής-κλειδί της αγγειογένεσης... 64 Η οικογένεια του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα και οι ισομορφές του... 65 VEGF υποδοχείς... 65 Φυσιολογική έκφραση του VEGF στον πνεύμονα... 66 Η έκφραση του VEGF ως προγνωστικός δείκτης στον καρκίνο του πνεύμονα... 67 BEVACIZUMAB...68 Παρενέργειες του Bevacizumab... 70 ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ BEVACIZUMAB-ERLOTINIΒ ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ 1 Ης Ή 2 Ης ΓΡΑΜΜΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕIΣ ΜΕ ΜΜΚΠ... 71 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Σκοπός της μελέτης...77 Ασθενείς και Μέθοδοι...78 Σχεδιασμός της μελέτης...80 Mέθοδοι μετρήσεις των δεικτών αγγειογένεσης...83 Έλεγχος EGER μεταλλάξεων...85 Ανεπιθύμητες ενέργειες...85 Στατιστική Ανάλυση...85 Αποτελέσματα...86 Μεταλλάξεις του EGFR και πρόγνωση στον ΜΜΚΠ....92 Ανεπιθύμητες ενέργειες...94 Συζήτηση...96 Συμπέρασμα... 101 Περίληψη... 102 Εισαγωγή... 102 Μέθοδοι...102 Αποτελέσματα...102 Συμπέρασμα...103 ABSTRACT... 104 Βιβλιογραφία... 105

Πρόλογος Σήμερα ο τρόπος που αντιμετωπίζουμε το καρκίνο του πνεύμονα έχει αλλάξει προς μία πιο ορθολογιστική χρήση των θεραπευτικών μας επιλογών. Από το μοντέλο του 20ου αιώνα που μετά την διάγνωση του μη μικροκυτταρικού καρκινώματος όλοι οι ασθενείς λάμβαναν πλατινούχους συνδυασμούς με 3ης γενιάς χημειοθεραπευτικά. το μοντέλο του 21ου επιτάσσει την γνώση του ιστολογικού υπότυπου (πλακώδες, άδενο ή καρ κίνωμα από μεγάλα κύτταρα) και την μοριακή ταυτότητα του όγκου πριν την λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Δυστυχώς, παρά την εντονη δραστηριότητα στον τομέα της έρευνας, συνολικά, το 15% των ανθρώπων που διαγιγνώσκεται με καρκίνο του πνεύ - μονα επιβιώνει για πέντε έτη μετά την διάγνωση. Παγκοσμίως, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η πιο κοινή αιτία καρκίνου που σχετίζεται με το θάνατο σε άνδρες και γυναίκες και είναι υπεύθυνη για 1.380.000 θανάτους ετησίως από το 2008. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η διερεύνηση του ρόλου των βιολογικών παραγόντων στην αντιμετώπιση ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Η μελέτη αποτελείται από το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος περιλαμβάνονται η αιτιοπαθογένεια του καρκίνου του πνεύμονα, η κλινική εικόνα, η διάγνωση, η σταδιοποίηση της νόσου και η αντιμετώπισή της. Επίσης γίνεται αναφορά τόσο στο ρόλο του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα και του υποδοχέα του(egfr), όσο και στη σημασία της αγγειογένεσης, του αγγειακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και της αναστολής του στην αναστολή ανάπτυξης του όγκου. Στο ειδικό μέρος περιγράφονται τα χαρακτηριστικά των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, το υλικό και οι μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν, τα αποτελέσματα και η στατιστική ανάλυση. Ακολουθούν η συζήτηση των ευρημάτων και η σύγκριση τους με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, τα συμπεράσματα, η περίληψη της διατριβής στην ελληνική και αγγλική γλώσσα και τέλος η βιβλιογραφία. Η διατριβή εκπονήθηκε στο τμήμα Χημειοθεραπειών της Πανεπιστη μιακής Πνευμονολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου Παπανι κολάου. Η μέτρηση των δεικτών VEGF και EGFR στον ορό έλαβε χώρα στο ε - ρευ νητικό τμήμα του Αντικαρκινικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης ΘΕΑΓΕΝΕΙΟ, ενώ η επεξεργασία του βιοπτικού υλικού έγινε στο εργα-

στή ριο Παθολογοανατομίας του Γ.Ν.Θ.Γ. Παπανικολάου. Στο σημείο αυτό θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον επιβλέποντα κα θηγητή μου κ Κωνσταντίνο Ζαρογουλίδη, αρχικά για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε στην ανάθεση της παρούσας διατριβής, και στη συνέχεια για τη διαρκή στήριξη και καθοδήγηση που μου προσέφερε. Η ευρεία γνώση του στο αντικείμενο της αντιμετώπισης του καρκίνου του πνεύμονα ή ταν καθοριστικής σημασίας για τη σύλληψη και προώθηση της παρούσας δουλειάς. Του είμαι ευγνώμων για τη συνεχή του υποστήριξη, τις συμβουλές και το ενδιαφέρον του τόσο στα πλαίσια της διατριβής όσο και κατά τη διάρκεια της άσκησης μου στην ειδικότητα της Πνευμονολογίας. Η όρεξη και ο ζήλος του για κάθε ερευνητική δουλειά αποτελούν παράδειγμα προς μίμηση για κάθε νέο επιστήμονα. Θεωρώ ιδιαίτερη υποχρέωση μου να ευχαριστήσω θερμά την Καθη γήτρια Πνευμονολογίας κ Παρασκευή Αργυροπούλου-Πατάκα, διευθύντρια της Μονάδας Αναπνευστικής Ανεπάρκειας και μέλος της τριμελούς συμβου λευτικής επιτροπής, για τη συνεχή καθοδήγηση, την αμέριστη υποστήριξη, τις συμβουλές, τη συμπαράσταση και το ενδιαφέρον της σε όλα τα στάδια εκπόνησης της διατριβής αυτής. Ευχαριστώ θερμά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Πνευμονολογίας κ. Θεόδωρο Κοντακιώτη, για την άμεση ανταπόκρισή του και τις καίριες συμβουλές του σε θέματα στατιστικής ανάλυσης, καθώς και για τον πολύτιμο χρόνο που αφειδώς προσέφερε για τον έλεγχο των στατιστικών αποτελεσμάτων και τις παρατηρήσεις του πάνω στην επεξεργασία των δεδομένων της πα - ρού σας μελέτης, πάντοτε διαθέσιμος και πάντοτε, ακόμη και στις πιο δυ - σμε νείς συνθήκες κάτω από μεγάλη πίεση, με χιούμορ. Επίσης θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή Πνευ - μονο λογίας κ. Γιάννη Κιουμή, τον Καθηγητή Βιοπαθολογίας κ. Γεώργιο Κυ ριαζή, τον Επίκουρο Καθηγητή Ογκολογίας κ. Βασίλη Καραβασίλη και τον Λέκτορα Πνευμονολογίας κ. Διονύση Σπυράτο, μέλη της επταμελούς ε ξε ταστικής επιτροπής για την υποστήριξη, το ενδιαφέρον και της πα ρα - τηρήσεις τους κατά τη διόρθωση του κειμένου. Όσον αφορά το εργαστηριακό μέρος της διατριβής αυτής, θα ήθελα ε πίσης να ευχαριστήσω θερμά τη βιολόγο κ. Γαλακτίδου Γραμματή για τη βοήθεια της στη μέτρηση των δεικτών και την εφαρμογή των μεθόδων μο ριακής βιολογίας και την παθολογοανατόμο κ. Τζάρου-Παρτσαλίδου Βα - λασία για την συμβολή της στην επεξεργασία του βιοπτικού υλικού. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω το σύζυγο μου και ιατρό Δημήτρη Ρίζο, για την κατανόηση και έμπρακτη συμπαράστασή του σε όλη τη διάρ - κεια του πονήματος. Πάνω σε αυτήν στηρίζεται κάθε επιστημονική μου προσπάθεια.

Α. Γενικό μέρος

Εισαγωγή Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως[1].η μέση επιβίωση σε όλα τα στάδια της νόσου έχει βελτιωθεί στη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, άλλα η πιθανότητα ίασης,ακόμη και με τις νεότερες θεραπείες, είναι μικρή, καθώς τα συμπτώματα του βρογχογενή καρκίνου εμφανίζονται όταν η νόσος είναι σε προχωρημένο στάδιο. Η καθυστερημένη διάγνωση σχετίζεται με μια φάση συγκαλυμμένης καρκινογένεσης που εξελίσσεται 10-20 χρόνια νωρίτερα και απαιτεί πολλαπλές μοριακές γενετικές αλλαγές πριν την εξέλιξη σε διηθητικό καρκίνο[2]. Συνεπώς υπάρχει ισχυρή λογική παρέμβασης σ αυτό το στάδιο της καρκινογένεσης, που θα μπορούσε να αναστρέψει ή να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου σε διηθητικό καρκίνο. Το κάπνισμα αποτελεί το βασικό αιτιολογικό παράγοντα καρκίνου του πνεύμονα σε ποσοστό που ξεπερνά το 80%[3].Ταυτόχρονα, ανακαλύπτονται και άλλοι αιτιολογικοί παράγοντες, ενώ ισχυρές ενδείξεις υποστηρίζουν τη θεωρία των περισσότερων του ενός προ-νεοπλασματικών μονοπατιών. Παρά τη διακοπή του καπνίσματος, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα παραμένει αυξημένος και ποτέ δε φτάνει στα επίπεδα των μη καπνιστών[3], ενώ η διαδικασία καρκινογένεσης που οφείλεται στο κάπνισμα συνεχίζει να εξελίσσεται παρά τη διακοπή του. Οι παραπάνω παρατηρήσεις υπογραμμίζουν τη σημασία στρατηγικών που στοχεύουν στο να καθυστερήσουν, να σταματήσουν ή να αντιστρέψουν τη διαδικασία της καρκινογένεσης.

Κεφάλαιο 1 ο Επιδημιολογία Στις αρχές του 20ου αιώνα ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελούσε σπάνια νόσο. Ωστόσο,η ευρεία διάδοση της καπνιστικής συνήθειας και η ρύπανση του περιβάλλοντος κατά τη διάρκεια των πρώτων δεκαετιών αυτού του αιώνα συνδέθηκαν με την επιδημιολογική αύξηση της επίπτωσης και των θανάτων από αυτόν. Η επιδημία ανάμεσα στις γυναίκες ακολούθησε την επιδημία στους άνδρες με μια έντονη αύξηση στη συχνότητα από το 1960 μέχρι σήμερα, κάνοντας τον καρκίνο του πνεύμονα την πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο μεταξύ των γυναικών στις Ηνωμένες Πολιτείες[4]. Η επιδημία στις γυναίκες βεβαία, εκτός του ότι εμφανίστηκε αργότερα, δεν έφθασε σε τόσο υψηλά επίπεδα όπως στους άνδρες, επειδή ο επιπολασμός του καπνίσματος εξακολουθεί να είναι μικρότερος στις γυναίκες συγκριτικά με τους άνδρες[5]. Επίσης σε μεγαλύτερες ηλικίες, η συχνότητα εμφάνισης συνεχίζει να αυξάνει και στα δυο φύλα, άλλα η συχνότητα αύξησης επιβραδύνεται περισσότερο στους άνδρες συγκριτικά με τις γυναίκες[6]. Αξιόλογη μεταβολή έχει παρατηρηθεί και στις επιμέρους συχνότητες των ιστολογικών τύπων του καρκίνου του πνεύμονα, οδηγώντας το αδενοκαρκίνωμα στην πρώτη θέση.

Κεφάλαιο 2 ο 2.1 Καρκινογένεση Από το 1970 έχει αναγνωριστεί ο ρόλος των μεταλλάξεων και η σχέση τους με την ανάπτυξη του καρκίνου. Οι μεταλλάξεις του DNA προκύπτουν από την αποτυχία διόρθωσης των βλαβών του. Εκτός από τις βλάβες και τις μεταλλάξεις που οφείλονται σε καρκινογόνα του περιβάλλοντος, αυτόματα λάθη αναπαραγωγής που αποδίδονται στη DNA πολυμεράση συμβαίνουν με μια συχνότητα 1/10000 έως 1/100000 ζευγάρια βάσεων. Αυτές οι εγγενείς μεταλλάξεις εξηγούν την αστάθεια του γονιδιώματος και τελικά την εμφάνιση του καρκίνου. Σε μια σχετικά πρόσφατη ανάλυση 623 γονιδίων σε 188 αδενοκαρκινώματα πνεύμονα αποκαλύφθηκαν πάνω από 1000 σωματικές μεταλλάξεις και από αυτές οι 26 σε διαφορετικά γονίδια βρέθηκε να μεταλλάσσονται σε σημαντικές συχνότητες[7]. Πολλά από αυτά τα μεταλλαγμένα γονίδια εμπίπτουν σε κοινά σηματοδοτικά μονοπάτια. Θα αναφερθούμε συνοπτικά στις πιο συχνές μεταλλάξεις, στο K-ras, p53, p16, BR16 και epidermal growth factor receptor (EGFR). Οι K-ras μεταλλάξεις είναι οι πιο συχνές μεταλλάξεις στον καρκίνο του πνεύμονα. Οι μεταλλάξεις απαντώνται στο 30% των αδενοκαρκινωμάτων του πνεύμονα[8] και σε μικρότερη συχνότητα στους άλλους ιστολογικούς τύπους. Οι μεταλλάξεις στο K-ras οδηγούν στην ενεργοποίηση αρκετών μονοπατιών. Οι Ras πρωτεΐνες ενεργοποιούν το RAF/MEK/ERK μονοπάτι, το οποίο μεσολαβεί στην ανάπτυξη των κυττάρων και στην είσοδο τους στον κυτταρικό κύκλο με την φωσφορυλίωση μεταγραφικών παραγόντων(όπως είναι οι c-fos, ELK και MYC) καθώς επίσης και των RSK (ribosomal protein S6 kinase), ΜΝΚ(mitogen activated protein kinase) και της φωσφατιδυλοινοσυτολης-3 κινάσης που ανήκουν στην οικογένεια των κινασών και ελέγχουν την επιβίωση των κυττάρων, την αύξηση και το

Κεφάλαιο 2 ο 17 μεταβολισμό τους[9]. Τα μεταλλαγμένα K-Ras γονίδια μπορούν να μετατρέψουν τα κύτταρα του αναπνευστικού επιθηλίου [10],ενεργοποιώντας την εξωκυττάριο, από τις κινάσες(erk)-mapk ρυθμιζόμενη, οδό. Επειδή η K-ras μετάλλαξη ανευρίσκεται πρώιμα στην άτυπη κυψελιδική υπερπλασία, που θεωρείται πρόδρομος βλάβη του αδενοκαρκινώματος, θεωρείται ότι αποτελεί ένα σημαντικό βήμα στη γένεση αυτού του υπότυπου καρκίνου πνεύμονα. Το γεγονός ότι ras μεταλλαγμένα διαγονιδιακά ποντίκια αναπτύσσουν αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα ενισχύει αυτή την υπόθεση. Το p53 είναι ένα πρωτότυπο ογκοκατασταλτικό γονίδιο και αποτελεί την πιο συχνή γενετική βλάβη καρκίνου στον άνθρωπο[11], γι αυτό και προσφέρεται για ανάλυση στο φάσμα των μεταλλάξεων. Το p53 ρυθμίζει την ανάπτυξη του κυττάρου και την κυτταρική απάντηση στην καταστροφή του DNA μέσω επαγωγής του p21. Μεταλλάξεις στο p53 απαντώνται πιο συχνά στο πλακώδες καρκίνωμα και στον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Οι μεταλλάξεις που αποτελούνται από G με T αντιπαραθέσεις προκαλούνται από ογκογόνα DNA παράγωγα όπως είναι οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες,που απαντώνται συχνά στους πνεύμονες των καπνιστών[12]. Όταν μεταλλαχθεί, το p53 μπορεί να λειτουργήσει ως ογκογονίδιο. Το μεταλλαγμένο p53 εμφανίζει παρατεταμένη ημίσεια ζωή και η πρωτεΐνη ανευρίσκεται περίπου στο 50%των καρκίνων του πνεύμονα με ανοσοϊστοχημεια[13]. Αν και δεν συνδέεται άμεσα με προγνωστική σημασία, δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι μεταλλάξεις στο p53 παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου με την απορρύθμιση του ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης. Το p16 είναι ένας αναστολέας της εξαρτώμενης από την κυκλίνη κινάσης (cyclin-dependent kinase inhibitor), λειτουργεί ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο και συμμετέχει στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου από το γονίδιο του ρετινοβλαστώματος. Είναι ανενεργό σε ποσοστό πάνω από 40% στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι εστιακές μεταλλάξεις, διαγραφές ή απώλειες της ετεροζυγωτίας στο 9p21 ή υπερμεθυλίωση του γονιδίου δημιουργούν μηχανισμούς απενεργοποίησης στο 30% με 50% του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Στους καπνιστές, η απώλεια του p16 γίνεται με διαφορετικούς μηχανισμούς από ότι στους μη καπνιστές. Σε όγκους προερχόμενους από καπνιστές, η απώλεια του p16 οφειλόταν σε εστιακή μετάλλαξη ή ομόζυγη απαλοιφή, ενώ σε όγκους προερχόμενους από μη καπνιστές το p16 είχε απολεσθεί μέσω υπερμεθυλίωσης[14]. Η σχέση της απώλειας του p16 και του καπνού

18 Γενικό Μέρος αναδεικνύει το p16 ως έναν ακόμη γενετικό στόχο του καπνίσματος στην παθογένεση του καρκίνου του πνεύμονα. Η BRAF είναι μια σερίνη\θρεονίνη κινάση που ανήκει στην RAS/RAF/ MEK/ERK/MAPK οδό και είναι σημαντική για την επαγωγή μιτωτικών σημάτων από την επιφάνεια των κυττάρων. Οι BRAF μεταλλάξεις απαντώνται στον καρκίνο του θυρεοειδή, του παχέος εντέρου και του πνεύμονα καθώς επίσης και στην πλειονότητα των μελανωμάτων[15]. Το ποσοστό καρκίνου του πνεύμονα που έχει BRAF μετάλλαξη υπολογίζεται κάτω από 5% και περιορίζεται στα αδενοκαρκινώματα[16]. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε σε αναζήτηση φαρμάκων που στοχεύουν αποκλειστικά σε όγκους BRAF θετικούς. Μελέτες που εξετάζουν την αποτελεσματικότητα αυτών των παραγόντων σε διαφόρους τύπους καρκίνου είναι σε εξέλιξη[17]. Το PIK3CA,γονιδιο που κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα της τάξης 1a φωσφοινοσιτιδιων (3,4,5) κινάσης (class-1a phosphoinositide- (3,4,5)-kinase), είναι σημαντικό στοιχείο της AKT αντιαποπτωτικής οδού. Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο εχουν βρεθεί σε πολλούς επιθηλιακούς καρκίνους[18].αν και πιο συχνά το PIK3CA μεταλλαγμένο ογκογονίδιο απαντάται στον καρκίνο του μαστού, βρέθηκε ότι μεταλλάσσεται σε ποσοστό μικρότερο από 5% και στον καρκίνο του πνεύμονα, μέσω της ικανότητας του να ενεργοποιεί την AKT οδό[19]. Πρόσφατα, προκλητικές μελέτες που αφορούν νέας γενιάς αναστολείς της PIC3CA κινάσης δείχνουν ότι όγκοι που έχουν αυτές τις μεταλλάξεις φαίνεται να είναι πολύ ευαίσθητοι σε αυτούς τους αναστολείς [20]. Ο υποδοχέας της EGFR τυροσινικής κινάσης μεταλλάσσεται σε ποσοστό 10% στους λευκούς και 40% στους προερχόμενους από την ανατολική Ασία ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [21], οδηγώντας σε ενεργοποίηση αυτού του υποδοχέα. Αυτές οι μεταλλάξεις είναι πιο συχνές σε ασθενείς που δεν ήταν ποτέ καπνιστές, έχουν ιστολογικό τύπο αδενοκαρκινώματος και προέρχονται από την ανατολική Ασία. Στους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με τους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, gefitinib ή erlotinib, η αλληλουχία των εξωνίων έδειξε ότι οι περισσότεροι από αυτούς είχαν μεταλλάξεις απαλοιφής στο εξώνιο 19 ή εστιακές μεταλλάξεις στο εξώνιο 21 στο πεδίο της EGFR κινάσης, ενώ οι μη ανταποκριθέντες σε αυτά τα φάρμακα ασθενείς σπάνια εμφάνισαν αυτές τις μεταλλάξεις[22]. Η στοχευμένη αναστολή του μεταλλαγμένου EGFR υποδοχέα είναι ένα ακόμη παράδειγμα πετυχημένης θεραπευτικής στόχευσης ογκογενετικά ενεργοποιημένης τυροσινικής κινάσης. Αν και θεαματικές ανταποκρίσεις απαντώνται συχνά σε ασθενείς με τις συνήθεις EGFR μεταλλάξεις, οι περισσότεροι ασθενείς που αρχικά ανταποκρίνονται

Κεφάλαιο 2 ο 19 στους αναστολείς του EGFR τελικά θα υποτροπιάσουν. Μια εξήγηση αυτών των υποτροπών είναι οι πρόσθετες μεταλλάξεις του EGFR ή η ενεργοποίηση άλλων αυξητικών οδών. Σε κάποιες περιπτώσεις η αντίσταση έχει βρεθεί ότι οφείλεται σε ενεργοποιημένη μετάλλαξη του EGFR σε άλλη πλευρά. Αυτή η μετάλλαξη, η T790M,είναι ανάλογη με την T315I μετάλλαξη στο ιικο ομόλογο ογκογονίδιο της λευχαιμίας ποντικών(abl), που προκαλεί επίκτητη αντίσταση σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία(cml) που αρχικά ανταποκρίθηκαν στο imatinib[23]. Ένας πρόσθετος μηχανισμός επίκτητης αντίστασης είναι η εκ νέου ενίσχυση του γονιδίου που κωδικοποιεί τον ΜΕΤ υποδοχέα τυροσινικής κινάσης[24]. Η κατανόηση της επίκτητης αντίστασης μπορεί να οδηγήσει σε στρατηγικές πρόληψης της. Επειδή μόνο μια μειοψηφία ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα θα ανταποκριθεί στην αντι-egfr θεραπεία, οι ερευνητές αναζητούν βιοδείκτες ανταπόκρισης σε αυτήν. Οι μεταλλάξεις στο K-ras ογκογονίδιο αποτελούν αρνητικό προβλεπτικό δείκτη ανταπόκρισης στην EGFR θεραπεία[25]. Επιπλέον βρέθηκε ότι οι K-ras μεταλλάξεις, το άρρεν φύλο, η απουσία χαρακτηριστικών βλεννώδους αδενοκαρκινώματος (πρώην BAC), το προχωρημένο στάδιο και το ιστορικό καπνίσματος αποτελούν παράγοντες φτωχής πρόγνωσης, αντίθετα με την EGFR μετάλλαξη και ενίσχυση[26]. Είναι πιθανόν ότι η παρουσία και ο τύπος των EGFR μεταλλάξεων υποδεικνύουν ποιοι ασθενείς θα ανταποκριθούν στη θεραπεία με αναστολείς EGFR. Μελέτες που επέλεξαν ασθενείς με επιβεβαιωμένη EGFR μετάλλαξη ή κλινικά χαρακτηριστικά EGFR μετάλλαξης (ασιατική φυλή, μη καπνιστές, αδενοκαρκίνωμα) εμφανίζουν συχνότητα ανταπόκρισης στη θεραπεία με EGFR αναστολείς που ξεπέρνα το 70% και μέση επιβίωση πάνω από 20 μήνες[27, 28]. Ωστόσο, όπως αναφέρθηκε, οι EGFR μεταλλάξεις είναι προγνωστικός παράγοντας αυξημένης επιβίωσης κι έτσι η χρήση τους για επιλεκτική θεραπεία είναι αμφιλεγόμενη, ιδιαίτερα στους δυτικούς πληθυσμούς[29]. Ωστόσο ολοένα και αυξάνεται η γνώμη ότι ο έλεγχος για EGFR μεταλλάξεις θα πρέπει να αποτελεί μέρος της παθολογοανατομικής ανάλυσης σε αδενοκαρκινώματα του πνεύμονα. Οι προσπάθειες να χαρακτηριστούν τα γονιδιώματα των πιο συχνών ειδών ανθρώπινου καρκίνου έχουν αποκαλύψει ότι περά από τα γνωστά γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο, αρκετά πρόσθετα γονίδια μεταλλάσσονται σε μεμονωμένες περιπτώσεις καρκίνου. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές τις μεταλλάξεις ανευρίσκονται μόνο σ έναν όγκο, εικάζοντας ότι κάθε όγκος περιέχει ένα ιδιαίτερο και ξεχωριστό σύνολο μεταλλάξεων που συμβάλλουν στην καρκινογένεση. Οι Ding και συν [7] βρήκαν από 0 μέχρι 40 μεταλλάξεις σε ξεχωριστά

20 Γενικό Μέρος αδενοκαρκινώματα πνεύμονα, μe έναν μέσο όρο 24.3 για εκείνους τους όγκους που είχαν μετάλλαξη στο PRKDC γονίδιο και 4.7 γι αυτούς που δεν είχαν. Ο μέσος όρος μεταλλάξεων για διαφορετικούς τύπους καρκίνου κυμαίνεται από 48 στον καρκίνο του παγκρέατος μέχρι 101 στον καρκίνο του μαστού[30], αριθμοί πολύ μεγαλύτεροι απ ότι στον καρκίνο του πνεύμονα. Τελικά, απαιτούνται πολλαπλά πειράματα κυτταρικής βιολογίας για να καθιερώσουν την ξεχωριστή συμβολή αυτών των μεταλλάξεων στον ογκογενετικό μετασχηματισμό. 2.2 Καρκίνος του Πνεύμονα και κάπνισμα Η σχέση καπνίσματος-καρκίνου πνεύμονα αποτελεί την πιο καλά τεκμηριωμένη σχέση περιβαλλοντικού παράγοντα με ανθρώπινο όγκο. Η αιτιολογική σχέση του καπνίσματος και του καρκίνου του πνεύμονα έχει καθιερωθεί από επιδημιολογικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν το1950-60. Η πολυπλοκότητα της σύνθεσης του καπνού του τσιγάρου με πάνω από 3000 διαφορετικές χημικές ουσίες, έχει κάνει δύσκολη την αναγνώριση της συμβολής των πάνω από 60 καρκινογόνων[31, 32]. Τα καρκινογόνα του καπνίσματος περιλαμβάνουν αρωματικούς πολυκυκλικούς υδρογονάνθρακες (PAHs), νιτροσαμίνες, αρωματικές αμίνες, άλλα οργανικά και ανόργανα στοιχεία και το πολώνιο 210. Η σύνθεση του καπνού εξαρτάται από τις περιβάλλουσες συνθήκες καπνίσματος, το μείγμα των φύλλων καπνού, τη διήθηση, τα πρόσθετα και το χαρτί περιτυλίγματος. Ο καπνός που προέρχεται από το κάπνισμα πίπας και πούρων είναι σκληρότερος και πιο αλκαλικός από τον καπνό των τσιγάρων. Η πλειοψηφία των ενώσεων στον καπνό παράγεται σε περιβάλλον πλούσιο σε υδρογόνο και με έλλειψη οξυγόνου, προερ χόμε νες από πυρόλυση και απόσταξη, στην περιοχή αμέσως μετά την και γόμενη άκρη του τσιγάρου. Η συγκέντρωση νικοτίνης είναι εθιστική και τοξική, αλλά όχι καρκινογόνος[33]. Ωστόσο, συνδέεται έμμεσα με τον καρκίνο διότι διαπιστώθηκε σε πειράματα in vitro και in vivo ότι διεγείρει τους μηχανισμούς αγγειογένεσης[34] [35] καθώς επίσης και μέσω ενός αριθμού διαφορετικών μηχανισμών, όπως η ενεργοποίηση των ΜΑΡ κινασών[36] και η αύξηση της χολινεργικής σηματοδότησης (και της αδρενεργικής σηματοδότησης στην περίπτωση του καρκίνου του παχέος εντέρου) [37], εμποδίζοντας έτσι την απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο) και προάγοντας την ανάπτυξη του όγκου και την ενεργοποίηση αυξητικών παραγόντων και κυτταρικών μιτογόνων παραγόντων όπως οι 5-LOX, και EGF[38]. Επιπλέον, η νικοτίνη φαίνεται να καταστέλλει την ανοσολογική απάντηση στις κακοήθεις νεοπλασίες του εκτεθειμένου ιστού[39].

Κεφάλαιο 2 ο 21 Γενικά, ο καπνός που αναδύεται από το τσιγάρο έχει περίπου 109-1010 σωματίδια / ml. Η διάμετρος των σωματιδίων,που κυμαίνεται σε μέγεθος από 0.1-1.0 μm, καθορίζει τη θέση εναπόθεσης στις αεροφόρους οδούς και στις κυψελίδες. Τα κλάσμα του καπνού που διατηρείται ποικίλει ανάλογα με το πρότυπο εισπνοής. Η χημική ανάλυση του καπνού εδειξε ότι αποτελείται από τα στερεά σωματίδια ή πίσσα και την αέρια φάση. Οι άκρες των φίλτρων που αποτελούνται από όξινη κυτταρίνη απομακρύνουν τις πτητικές νιτροζαμίνες και τις φαινόλες εκλεκτικά. Τα ουδέτερα υπολείμματα των σωματιδίων περιέχουν δυνητικούς ενεργοποιητές του όγκου, όπως οι PAHs[40]. Το 1964 η πρώτη αναφορά των Γενικών Χειρουργών για το κάπνισμα συνόψιζε τα υπάρχοντα στοιχειά και τόνιζε ότι το κάπνισμα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο του πνεύμονα ανάμεσα στους Αμερικανούς[41]. Στα επακόλουθα 30 χρόνια, επιδημιολογικές μελέτες εχουν δείξει τον αυξανόμενο κίνδυνο στις γυναίκες και εχουν υπογραμμίσει τη σχέση μεταξύ της έναρξης, της διάρκειας και της διακοπής του καπνίσματος. Προοπτικές μελέτες φανέρωσαν μια τάση αύξησης της συχνότητας θανάτων από καρκίνο του πνεύμονα και αυξημένο αριθμό καπνίσματος τσιγάρου ανά μέρα. Η αρχική έμφαση των επιδημιολογικών μελετών για τον καρκίνο του πνεύμονα αφορούσε άνδρες, οι οποίοι σχεδόν σε όλες τις χώρες ξεκινούσαν το κάπνισμα νωρίτερα, κατανάλωναν μεγαλύτερες ποσότητες τσιγάρων και είχαν μεγαλύτερους σχετικούς κινδύνους σε σχέση με τις γυναίκες[42]. Τα τελευταία 20 χρόνια τόσο στην Αμερική όσο και σε άλλες χώρες, η επικράτηση του καπνίσματος έχει αυξηθεί σημαντικά μεταξύ των γυναικών ενώ ταυτόχρονα οι αλλαγές στις καπνιστικές συνήθειες συνοδεύτηκαν με αυξημένους κινδύνους εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα[43, 44]. Σύμφωνα με στοιχειά του Παγκόσμιου Οργανισμού Έρευνας του Καρκίνου (IARC), οι θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα που οφείλονταν στο κάπνισμα ανέρχονταν στο 92% για τους άνδρες και 78% για τις γυναίκες[40, 45]. Η χαμηλότερη περιεκτικότητα σε πίσσα και η χρήση φίλτρων αποτελούν παράγοντες που πιθανόν ελαττώνουν τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σε αυτούς που καπνίζουν. Σε μελέτη της αμερικανικής εταιρίας του καρκίνου, άνδρες που κάπνιζαν τσιγάρα με λίγη πίσσα (<22mg) παρουσίασαν 20% λιγότερο κίνδυνο να πεθάνουν από καρκίνο του πνεύμονα σε σχέση με αυτούς που συνέχιζαν να καπνίζουν τσιγάρα υψηλής περιεκτικότητας σε πίσσα. Ο αυξημένος μάλιστα κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου πνεύμονα για τους ενεργούς καπνιστές ήταν ευθέως ανάλογος με τα χιλιοστογραμμάρια πίσσας που κατανάλωναν ημερησίως[46]. Η σημαντικότερη όμως μείωση κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του

22 Γενικό Μέρος πνεύμονα προέρχεται από τη διακοπή του καπνίσματος. Ο πιθανός κίνδυνος καρκίνου στους πρώην καπνιστές μειώνεται σημαντικά 5 χρόνια μετά τη διακοπή του καπνίσματος. Στα 1-4 πρώτα χρόνια μετά τη διακοπή του καπνίσματος ο σχετικός κίνδυνος μεταξύ των πρώην καπνιστών είναι υψηλότερος συγκριτικά με τους ενεργούς καπνιστές, πιθανόν γιατί ορισμένοι διέκοψαν το κάπνισμα εξαιτίας κάποιας ασθένειας ή προειδοποιητικών συμπτωμάτων καρκίνου πνεύμονα[2]. Θεωρείται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου στους πρώην καπνιστές προσεγγίζει άλλα ποτε δεν εξισώνεται με αυτόν των δια βίου μη καπνιστών. Ο βασικός κίνδυνος καρκίνου σε μη καπνιστές αυ ξάνει σε σχέση με την ηλικία πολλαπλασιαζόμενος στην τέταρτη ή πέμπτη δύναμη. Σε μια βρετανική μελέτη, oι Doll και συν έδειξαν ότι η συχνότητα καρκίνου πνεύμονα σε καπνιστές αυξάνει περίπου στην τέταρτη δύναμη της διάρκειας καπνίσματος ενω πολλαπλασιαζόταν με την ηλικία όπως στους μη καπνιστές[47].το ποσοστό μείωσης του κινδύνου μετά τη διακοπή εξαρτάται από την προηγούμενη διάρκεια, το μέσο όρο τσιγάρων ανά μέρα και αποδεικνύεται πιο εύκολα μεταξύ των ελαφρύτερων καπνιστών και των καπνιστών με μικρότερη διάρκεια ή αυτών που διέκοψαν σε μικρότερη ηλικία. Ο καρκίνος του πνεύμονα προκύπτει από μια διαδικασία πολλαπλών βημάτων στην όποια επιμονές γενετικές βλάβες συσσωρεύονται σε συγκεκριμένους χρωμοσωμικούς τόπους. Η μεγάλη πλειοψηφία των νυν ή πρώην καπνιστών, σε αντίθεση με τους μη καπνιστές, εμφανίζουν απώλεια της ετεροζυγωτιας σε πολλαπλούς χώρους αλληλομόρφων (3p14, 9p21, p16, p53) τοσο στο φυσιολογικό όσο και στο μεταπλαστικό ή δυσπλαστικό επιθήλιο[48]. 2.3 Ατμοσφαιρική Ρύπανση Οι ρύποι, εκτός του καπνού, στον ατμοσφαιρικό αέρα έχουν ερευνηθεί ως δυνητικοί, αιτιολογικοί παράγοντες στην επιδημική αύξηση του καρκίνου του πνεύμονα στις βιομηχανικές περιοχές. Τα προϊό ντα καύσης των ορυκτών καύσιμων,κυρίως οι πολυκυκλικοί αρω ματικοί υδρογονάνθρακες, εμφανίζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Άλλες πή γες περιβαλλοντικής ρύπανσης αποτελούν τα μηχανοκίνητα οχή ματα, οι εξατμίσεις των μηχανών ντίζελ, οι σταθμοί παράγωγης ηλε κτρικής ενεργείας και οι βιομηχανικές και οικιστικές εκπομπές. Η σχέση βιομηχανικής προς αγροτική θνητότητα από καρκίνο του πνεύ μονα σε πολλές βιομηχανικές χώρες ποικίλλει μεταξύ 1.1 και 2. Έχει υ πολογιστεί ότι το καθαρό αποτέλεσμα που προέρχεται από τον κίν δυνο παρατεταμένης έκθεσης σε βιομηχανικούς ρύπους σε άνδρες με μέσες καπνιστικές συνήθειες είναι 10 περιπτώσεις ανά 100.000 ανά χρόνο. Στις περισσότερες χώρες ωστόσο, ένα μεγάλο ποσοστό (80%

Κεφάλαιο 2 ο 23 ή περισσότερο) οφείλεται στο κάπνισμα και η ανεξάρτητη συσχέτιση με την αστική κατοικία ή αλλιώς «ο αστικός παράγοντας» δεν θα μπορούσε να αξιολογηθεί χωρίς την εκτίμηση και άλλων συσχετικών παραγόντων όπως είναι οι διαφορετικές καπνιστικές συνήθειες και η διαφορετική έκθεση σε καπνό του περιβάλλοντος μεταξύ αστικών και αγροτικών περιοχών. Ο ορός «αστικός παράγοντας» δεν έχει επακριβώς οριστεί, ωστόσο είναι ένα σύνθετο μείγμα αλληλεπίδρασης χημικών στοιχείων και ενώσεων που ποικίλουν ανά γεωγραφική περιοχή και με την πάροδο του χρόνου. Έκθεση σε καύση ατμοσφαιρικών ρύπων έχει συνδεθεί με μειωμένη αναπνευστική λειτουργιά, αυξημένη συχνότητα νοσηλείας για αναπνευστικές παθήσεις και αυξημένη θνητότητα από καρδιοαναπνευστικες παθήσεις[49-51]. Στοιχειά που να υποστηρίζουν την πιθανή σχέση της ατμοσφαιρικής ρύπανσης με τον καρκίνο του πνεύμονα μπορούν να εξαχθούν από επαγγελματικές μελέτες σε εργάτες που εκτέθηκαν σε προϊόντα καύσης ορυκτών καυσίμων. Εργάτες που εκτέθηκαν σε εκπομπές από μονάδες φυσικού αερίου εμφάνισαν μεγαλύτερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα, που ηταν σχεδόν διπλάσιος σε σχέση με τους μη εκτεθειμένους. Οι κατασκευαστές οροφών που εκτέθηκαν σε αναθυμιάσεις λιθανθρακό πισσας καθώς δούλευαν στην ύπαιθρο, είχαν περίπου 50% αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα μετά από έκθεση 20 χρονών και 150% αύξηση μετά από 40 χρόνια[52]. Το βενζοπυρένιο έχει χρησιμοποιηθεί ως έμμεσος δείκτης έκθεσης του αστικού ατμοσφαιρικού αέρα στην καύση ορυκτών καυσίμων και σχετίζεται με θνησιμότητα από καρκίνο του πνεύμονα. Ωστόσο, θε - ω ρούμενοι καρκινογόνοι παράγοντες που είναι παρόντες στον α - τμοσφαιρικό αέρα των αστικών κέντρων μπορεί να περιλαμβάνουν α νόργανα μόρια ή ίνες (πχ αρσενικό, αμίαντος, χρώμιο, νικέλιο, ουράνιο), ραδιονουκλίδια (πχ 210 Pb, 212Pb, 222Pb), οργανικά αέρια και σωματιδιακά προϊόντα καύσης (πχ διμεθυλνιτροσαμίνες, βενζό λιο, βενζοπυρένιο, 1,2-βενζανθρακενιο). Σε μια μακροχρόνια μελέτη από την American Cancer Society, η ηλικία, το επάγγελμα και το κάπνισμα-τυποποιημένοι παράγοντες για τον καρκίνο του πνεύμοναυπολογίστηκαν ανάλογα με την κατοικία. Μικρές διαφορές στη θνητότητα παρατηρήθηκαν μεταξύ των αστικών κέντρων και της υπαίθρου ή μεταξύ των διαφόρων πόλεων που κατηγοριοποιήθηκαν ανάλογα με το δείκτη ρύπανσης[53]. Η υπηρεσία ερευνάς του καρκί νου του Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας έχει αναγνωρίσει τα καύσιμα κινητήρων πετρελαίου ως βέβαιο καρκινογόνο. Σε εργάτες σιδη ροδρομικών γραμμών που εκτέθηκαν σε καύσιμα πετρελαίου, περιγράφηκε 40% αύξηση του προσαρμοσμένου κινδύνου καπνίσματος που προκαλεί καρκίνο του πνεύμονα[54].

Κεφάλαιο 3 ο ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ ΜΗ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΎΜΟΝΑ Η κλινική αξιολόγηση των ασθενών με υποψία κακοηθειών του πνεύμονα αρχίζει από την ερμηνεία των συμπτωμάτων που τους οδήγησαν στο γιατρό. Η διάγνωση και η σταδιοποίηση που ακολουθούν βασίζονται σε απεικονιστικές μεθόδους και σε επεμβατικές τεχνικές που κύριο στόχο έχουν την αποκάλυψη της πλήρους ταυτότητας της νόσου και της έκτασής της. 3.1 Κλινική εικόνα Ο καρκίνος του πνεύμονα δεν έχει ειδικά συμπτώματα. Έτσι το 75% των ασθενών παρουσιάζουν τοπικά εκτεταμένη, μη εξαιρέσιμη ή μεταστατική νόσο κατά την διάγνωση. Τα συμπτώματα μπορεί να αφορούν στο αναπνευστικό και να σχετίζονται με την τοπική επέκταση του όγκου ή σε άλλα συστήματα και να προκαλούνται από την μεταστατική διήθηση δομών ή οργάνων. Δεν είναι σπάνια η εμφάνιση γενικών συμπτωμάτων όπως απώλεια βάρους, αδυναμία, ανορεξία και χαμηλός πυρετός που συχνά συνοδεύουν πολλές κακοήθεις παθήσεις (Πίνακας 1).

Κεφάλαιο 3 ο 25 Σύμπτωμα Βήχας 8-70% Αιμόπτυση 40% Δύσπνοια 40% Θωρακικός πόνος 35% Βράγχος φωνής 5% Απόφραξη άνω κοίλης φλέβας 5% Απώλεια βάρους 68% Πληκτροδακτυλία 20% Πίνακας 1. Συμπτώματα καρκίνου πνεύμονα κατά την αρχική κλινική εκτίμηση και ποσοστά συχνότητας. Ο βήχας είναι το συχνότερο σύμπτωμα που αναφέρουν οι ασθενείς αλλά είναι μη ειδικό καθώς συνοδεύει τις περισσότερες παθήσεις του αναπνευστικού. Εμφανίζεται σε συχνότητα 75% των ασθενών με ΜΜΚΠ. Η αιμόπτυση είναι επίσης συχνή. Συνήθως εμφανίζεται ως μικρής ή μέτριας ποσότητας απόχρεμψη καθαρού αίματος ή αιμόφυρτων πτυ έλων. Η μεγάλης ποσότητας μαζική αιμόπτυση είναι σπάνια στον καρ κίνο του πνεύμονα και συνήθως οφείλεται σε καλοήθεις καταστάσεις όπως η φυματίωση, οι βρογχεκτασίες και το πνευμονικό απόστημα. Δύσπνοια μπορεί να εμφανιστεί είτε ως πρωτοπαθές σύμπτωμα είτε ως επιδείνωση προϋπάρχουσας από άλλη πνευμονική νόσο. Συνήθως είναι αποτέλεσμα απόφραξης μεγάλου βρόγχου με συνοδό ατελεκτασία, υπεζωκοτικής συλλογής, παράλυσης του σύστοιχου ημιδιαφράγματος ή λεμφαγγειακής διασποράς καρκινικών κυττάρων. Σπανιότερα μπορεί να οφείλεται σε περικαρδιακή συλλογή ή πνευμονική εμβολή. Θωρακικός πόνος μπορεί να εμφανιστεί από διήθηση του παρακείμενου θωρακικού τοιχώματος από τον όγκο ή να προσλαμβάνει χαρακτήρες πλευριτικού τύπου αν υπάρχει διήθηση του υπεζωκότα με συνοδό πλευριτική συλλογή[55, 56]. Το σύνδρομο Horner αποτελεί μία ιδιαίτερη οντότητα. Προκαλείται από την διήθηση της συμπαθητικής αλύσου και του δορυφορικού γαγγλίου και εμφανίζεται όταν ο όγκος εντοπίζεται στην κορυφή του πνεύμονα και επεκτείνεται στο σώμα του 7 ου αυχενικού σπονδύλου. Κλινικά παρατηρείται ετερόπλευρος ενόφθαλμος, βλεφαρόπτωση, μύση και ετερόπλευρη ανιδρωσία του προσώπου και του άνω άκρου. Όγκοι με τέτοια εντόπιση ονομάζονται Pancoast και συχνά εκτός του συνδρόμου Horner συνοδεύονται από άλγος του σύστοιχου άνω άκρου. Βράγχος φωνής, εξαιτίας πάρεσης της φωνητικής χορδής, μπορεί να εμφανιστεί σε νεοπλασίες του πνεύμονα που εντοπίζονται κοντά στην μέση γραμμή και οφείλεται σε διήθηση του παλίνδρομου λαρυγγικού

26 Γενικό Μέρος νεύρου. Είναι συχνότερο σύμπτωμα σε όγκους του αριστερού πνεύμονα και υποδηλώνει προχωρημένη ανεγχείρητη νόσο. Το σύνδρομο απόφραξης της άνω κοίλης φλέβας κατατάσσεται στις επείγουσες καταστάσεις της ογκολογίας θώρακος. Πρόκειται για απόφραξη του αγγείου είτε από εξωτερική πίεση, από διογκωμένους λεμφαδένες ή τον ίδιο τον όγκο, είτε από απευθείας διήθηση του. Εκδηλώνεται με οίδημα προσώπου και τραχήλου, διάταση των τραχηλικών φλεβών και των φλεβών των άνω άκρων, ενώ σπανιότερα παρατηρείται κυάνωση. Μπορεί να συνυπάρχει κεφαλαλγία, ίλιγγος, θόλωση οράσεως, δύσπνοια, θωρακικός πόνος, βήχας και δυσφαγία Συχνά, όταν αναπτύσσεται παράπλευρη κυκλοφορία, παρατηρείται επίφλεβο στο άνω μέρος του κορμού. Η δυσφαγία. όταν εμφανίζεται οφείλεται σε πίεση του οισοφάγου από διογκωμένους μεσοθωρακικούς λεμφαδένες ή τον ίδιο τον όγκο. Τα συμπτώματα που οφείλονται σε μεταστατική επέκταση του όγκου, αιματογενώς ή λεμφογενώς, μπορεί να είναι και τα μόνα που αναφέρει ο ασθενής κατά την αρχική αξιολόγηση. Συχνότερα είναι αυτά που προέρχονται από μεταστάσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, στα οστά, στο ήπαρ, στους τραχηλικούς και υπερκλείδιους λεμφαδένες και νευρολογικά συμπτώματα εξαιτίας πίεσης του νωτιαίου σωλήνα. Στον πίνακα 2 φαίνονται οι συνήθεις θέσεις μετάστασης του βρογχογενούς καρκίνου. Όργανο Συχνότητα Εγκέφαλος 20% Τραχηλικοί λεμφαδένες 15-60% Οστά 25% Καρδιά-περικάρδιο 20% Νεφροί (συχνά 10-15% ασυμπτωματικά άτομα) Γαστρεντερικό σύστημα 12% (συχνά ασυμπτωματικά άτομα) Καρκινικά έμβολα πνευμονικής- Έμφρακτο 10% Υπεζωκότας 8-15% Επινεφρίδια 20% Ήπαρ έως 35% Δέρμα 1-3% Πίνακας 2. Συχνότερες θέσεις μεταστάσεων καρκίνου του πνεύμονα

Κεφάλαιο 3 ο 27 Ως παρανεοπλασματικά σύνδρομα χαρακτηρίζονται κλινικές εκδηλώσεις που οφείλονται στο όγκο αλλά δεν σχετίζονται με τοπική του επέκταση ή τις μεταστάσεις. Προέρχονται συνήθως από την παραγωγή πολυπεπτιδικών ορμονών, πεπτιδίων με δράση ανάλογη ορμονών, αντισωμάτων ή ανοσοσυμπλεγμάτων, προσταγλανδινών και κυτταροκινών από τα καρκινικά κύτταρα. Τα συμπτώματα αυτά είναι ανεξάρτητα του μεγέθους και της εκτάσεως του πρωτοπαθούς όγκου. Οι παρανεοπλασματικές εκδηλώσεις μπορεί να προηγούνται των λοιπών κλινικών συμπτωμάτων, να εμφανίζονται σε προχωρημένη νόσο ή να αποτελούν την πρώτη εκδήλωση υποτροπής της νόσου. Από τον μακρύ κατάλογο των παρανεοπλασματικών εκδηλώσεων του καρκίνου του πνεύμονα που φαίνεται στον πίνακα 3, αυτά που σχετίζονται συχνότερα με τον μη μικροκυτταρικό ιστολογικό τύπο είναι: η μη μεταστατικής αιτιολογίας υπερασβεστιαιμία, στο πλακώδες καρκίνωμα, και η γυναικομαστία. η περιφερική νευροπάθεια, οι θρομβωτικές καταστάσεις, η λευκοκυττάρωση, η ηωσινοφιλία και η υπερτροφική οστεοαρθροπάθεια, που εμφανίζονται συχνότερα στα αδενοκαρκινώματα και τα μεγαλοκυτταρικά καρκινώματα. Ενδοκρινολογικά: Σύνδρομο Cushing, Υπερασβεστιαιμία (μη μεταστατικής αιτιολογίας), Σύνδρομο απρόσφορης εκκρίσεως ADH, Γυναικομαστία, Υπερκαλσιτονιναιμία, Αύξηση FSH ή LH, Υπογλυκαιμία, Υπερθυρεοειδισμός, Καρκινοειδές σύνδρομο. Νευρολογικά: Υποξεία αισθητική νευροπάθεια, Πολλαπλή μονονευρίτιδα, Ψευδοαπόφραξη εντέρου, Σύνδρομο Lambert Eaton, Εγκεφαλομυελίτιδα, Νεκρωτική εκφύλιση ινών μυέλινης, Αμφιβληστροειδοπάθεια συνοδεύουσα τον καρκίνο. Μεταβολικά:(σπάνια): Γαλακτική οξέωση, Υπερουριχαιμία, Υπεραμυλασαιμία Οστικά: Πληκτροδακτυλία, Υπερτροφική οστεοαρθροπάθεια Νεφρικά: Σπειραματονεφρίτιδα, Νεφρωσικό σύνδρομο Δερματικά: Υπερτρίχωση, Ερύθημα, Ακροκεράτωση, Ερυθροδερμία, Νεγρική ακάνθωση, Παλμιαία κερατοδερμία, Σύνδρομο Sweets, Ουρτικάρια. Αιματολογικά: Αναιμία, Λευκοκυττάρωση, Ηωσινοφιλία, Λευχαιμοειδείς αντιδράσεις, Θρομβοκύττωση, Θρομβοκυττοπενική πορφύρα. Διαταραχές πηκτικότητας: Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, Φλεβοθρόμβωση, Θρομβοφλεβίτιδα, Θρομβωτική μη βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.

28 Γενικό Μέρος Συστηματικά: Πυρετός, Ανορεξία, Καχεξία, Ορθοστατική υπόταση(σπάνια), Υπέρταση(σπάνια). Κολλαγονικά-Αγγειακά: Δερματομυοσίτιδα-Πολυμυοσίτιδα, Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, Αγγειίτιδα. Πίνακας 3. Παρανεοπλασματικά σύνδρομα που συνοδεύουν τον ττνευμονικό καρκίνο. 3.2 Διάγνωση και σταδιοποίηση Όταν η κλινική εικόνα ενός ασθενή θέτει την υποψία κακοήθους εξεργασίας του πνεύμονα πρέπει άμεσα να προχωρήσουμε στην πιστοποίηση της διάγνωσης και στον καθορισμό της έκτασης της νόσου, δηλαδή στη σταδιοποίηση. Οι δύο αυτές ενέργειες, στην καθημερινή κλινική πράξη, γίνονται παράλληλα, αφού σχεδόν όλες οι επεμβατικές τεχνικές που διαθέτουμε για την ιστολογική ή κυτταρολογική τυποποίηση της νόσου, συμβάλλουν και στη σταδιοποίηση. Η βρογχοσκόπηση αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στη διάγνωση και τη σταδιοποίηση του βρογχογενούς καρκίνου. Επιτρέπει να καθορίσουμε τη θέση και την έκταση του νεοπλάσματος, να λάβουμε υλικό για κυπαρολογική και ιστολογική εξέταση και σε κάποιες περιπτώσεις να κάνουμε σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου. Τα ενδοσκοπικά ευρήματα που συνηγορούν υπέρ κακοήθειας μπορεί να είναι έμμεσα, όπως η στένωση βρογχικού στομίου από πίεση εκ των έξω, ή άμεσα όπως η διήθηση του βρογχικού βλεννογόνου ή πλήρης απόφραξη στομίου από ενδοβρογχική μάζα. Η εκτέλεση διαβρογχικής βιοψίας, με βελόνη (transbronchial needle aspiration, ΤΒΝΑ) σε πυλαίους και μεσοθωρακικούς λεμφαδένες επιτρέπει τη σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα ταυτόχρονα με τη διάγνωση. Η χρήση των εξελιγμένων εύκαμπτων βρογχοσκοπίων με χρήση ενδοβρογχικού υπερήχου σε πραγματικό χρόνο (real-time EBUS-guided), βελτίωσε την ευαισθησία και την ειδικότητα της μεθόδου στην αξιολόγηση του μεσοθωρακίου σε ποσοστά που φτάνουν 92.3% και 100% αντίστοιχα[57]. Η μέθοδος είναι ελάχιστα επεμβατική και υπερέχει έναντι των απεικονιστικών τεχνικών δηλαδή της αξονικής τομογραφίας θώρακα (CT) και της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET scan). Η διαθωρακική βιοψία με βελόνη, υπό την καθοδήγηση αξονικού τομογράφου, είναι μία χρήσιμη ελάχιστα επεμβατική μέθοδος ιδιαίτερα σε μονήρεις περιφερικές βλάβες όπου η διαγνωστική αξία της βρογχοσκόπησης είναι μικρότερη από 30%. Τα ποσοστά της μεθόδου σε βλάβες με διάμετρο μεγαλύτερη των 2cm είναι 80% και 100% για την

Κεφάλαιο 3 ο 29 ευαισθησία και την ειδικότητα αντίστοιχα[58]. Η μεσοθωρακοσκόπηση είναι ο «χρυσός κανόνας» για την σταδιοποίηση του μεσοθωρακίου. Αποτελεί όμως θωρακοχειρουργική τεχνική και γι αυτό θα πρέπει να διενεργείται όταν η ΤΒΝΑ και η EBUS-TBNA δεν είναι διαγνωστική ή εφικτή[59]. Η επέκταση της νόσου στο μεσοθωράκιο είναι εξαιρετικά σημαντική για την λήψη θεραπευτικών αποφάσεων στους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, γι αυτό θεωρείται απαραίτητη η εκτίμηση των μεσοθωρακικούς λεμφαδένων κατά την αρχική αξιολόγηση της νόσου. Μεσοθωρακοσκόπηση πρέπει να γίνεται πάντα σε ασθενείς με Τ2 και Τ3 νόσο, πριν οδηγηθούν στο χειρουργείο ακόμα και αν η απεικόνιση με CT και PET scan δεν υποδεικνύουν διήθηση των λεμφαδένων. Κρίνεται επίσης απαραίτητη και σε ασθενείς με θετικό PET scan εξαιτίας της περιορισμένης ειδικότητας της μεθόδου πριν αποκλείσουμε την θεραπευτική χειρουργική προσέγγιση που μπορεί να προσφέρει πλήρη ίαση[60]. Η θωρακοσκόπηση με την βοήθεια κάμερας (Video-assistant thoracoscopy, VATS) αποτελεί χειρουργική μέθοδο σταδιοποίησης. Ανήκει στις σοβαρές θωρακοχειρουργικές επεμβάσεις και απαιτεί γενική αναισθησία με χρήση ενδοτραχειακού σωλήνα διπλού αυλού. Θεωρείται ένα βήμα πριν την ανοιχτή βιοψία με θωρακοτομή. Ως μέθοδος επιτρέπει την καλύτερη σταδιοποίηση με εκτίμηση της Ν νόσου, αφού μπορεί να φτάσει σε όλες σχεδόν τις ομάδες μεσοθωρακικών λεμφαδένων[61]. Η θωρακοσκόπηση (Medical Thoracoscopy) αποτελεί τη διαγνωστική και θεραπευτική μέθοδο εκλογής στις κακοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές. Είναι μέθοδος απλή, ελάχιστα επεμβατική και με μεγάλη διαγνωστική ακρίβεια (95%)[62]. Η αξονική τομογραφία κοιλίας που απεικονίζει το ήπαρ και τα επινεφρίδια θεωρείται απαραίτητη για την αρχική αξιολόγηση κάθε ασθενή με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Η μαγνητική τομογραφία θώρακα έχει περιορισμένη χρησιμότητα και ενδείκνυται μόνο στην εγχειρητική εκτίμηση ασθενών με υποψία διήθησης του θωρακικού τοιχώματος ή/και των μεγάλων αγγείων. Η διερεύνηση της ύπαρξης εγκεφαλικών μεταστάσεων με αξονική ή μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου πρέπει να γίνεται σε κάθε περίπτωση που υπάρχει ανάλογη κλινική συμπτωματολογία ή πριν ο ασθενής οδηγηθεί στο χειρουργείο για ριζική εκτομή του όγκου. Το σπινθηρογράφημα οστών με γ-camera (Τ 99 ), ενδείκνυται όταν υπάρχει υποψία οστικών μεταστάσεων. Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (ΡΕΤ) με 18- φθόριο- δεοξυγλυκόζη (F-18 FDG), ανήκει στις μοριακές μεθόδους απεικόνισης και σήμερα κατέχει πρωτεύοντα ρόλο στην διάγνωση και την σταδιοποίηση του καρκίνο του πνεύμονα Βασίζεται στον αυξημένο μεταβολισμό της

30 Γενικό Μέρος γλυκόζης στα καρκινικά κύτταρα σε σχέση με τα υγιή. Η 18 F-FDG μεταφέρεται στο εσωτερικό των κυττάρων μέσω μεταφορέων γλυκόζης. Στη συνέχεια, φωσφορυλιώνεται από μία εξωκινάση σε FDG-6P. Ακολούθως και σε αντίθεση με τη γλυκόζη, μεταβολίζεται σε μικρότερο βαθμό, με αποτέλεσμα τη συσσώρευσή της στο κύτταρο. Η πρώτη έγκριση για την ΡΕΤ δόθηκε από το Health Care Financing Administration (που είναι τώρα το Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS) τo 1998. Οι δύο πρώτες ενδείξεις ήταν η εκτίμηση του απροσδιορίστου μονήρους πνευμονικού όζου και η αρχική σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα. Οι ενδείξεις του σταδιακά επεκτάθηκαν στην διάγνωση, σταδιοποίηση και στην επανασταδιοποίηση μετά από την εφαρμογή θεραπείας για τον πνευμονικό καρκίνο αλλά και σε άλλες νεοπλασίες[63]. Η χρησιμότητα της μεθόδου έχει εκτιμηθεί σε πολλές μελέτες και φαίνεται ότι η αρνητική προγνωστική της αξία φτάνει το 89% στο μεσοθωράκιο και 100% στα επινεφρίδια[64]. Φαίνεται ότι η χρήση του PET/CT στην αρχική σταδιοποίηση των ασθενών μειώνει τον αριθμό των άσκοπων θωρακοτομών[65]. Παρόλα αυτά όμως, η θετικότητα των ευρημάτων πάντοτε θα πρέπει να επιβεβαιώνεται είτε παθολογοανατομικά (μεσοθωρακοσκόπηση για το μεσοθωράκιο) είτε με άλλη απεικονιστική μέθοδο (CT ή MRI για οστικές μεταστάσεις)[66].

Κεφάλαιο 4 ο ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Το βρογχογενές καρκίνωμα διακρίνεται σε ποικιλία ιστολογικών τύπων, καθένας από τους οποίους διαχωρίζεται περαιτέρω ανάλογα με το βαθμό διαφοροποιήσεώς του. Μεγαλύτερη δυσκολία ταυτοποιήσεως εμφανίζουν οι χαμηλής διαφοροποιήσεως όγκοι. Όλοι οι ιστολογικοί τύποι του καρκίνου του πνεύμονα προέρχονται από πολυδύναμα επιθηλιακά κύτταρα του ενδοδέρματος με φαινοτυπική πολυμορφία. Τα επιθηλιακά, μητρικά αυτά κύτταρα κατά τη διαδικασία της φυσιολογικής ιστογένεσης διαφοροποιούνται σε εκείνα τα κύτταρα που απαντώνται στο τραχειοβρογχικό δένδρο, όπως το ψευδοπολύστοιβο κροσσωτό επιθήλιο, τα καλυκοειδή, κυλινδρικά κύτταρα, τα νευροενδοκρινικά κύτταρα και τα πνευμονοκύτταρα τύπου Ι και ΙΙ. Η συχνότητα με την οποία απαντούν πολλαπλοί ιστολογικοί τύποι επί ενός καρκινώματος εξαρτάται από πολλούς παράγοντες αλλά και από την επιμέλεια με την οποία αναλύονται τα βιοπτικά δείγματα ή, ακόμη, και από τον αριθμό των τομών που εξετάζονται. Η ιστολογική ταξινόμηση που ισχύει μέχρι τώρα βασίζεται στο σύστημα ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (World Health Organization Classification System) του 2004, με κάποιες πρόσφατες τροποποιήσεις[67], κυρίως όσον αφορά το αδενοκαρκίνωμα, που προτάθηκαν από τις IASLC/ ATS /ERS (πίνακας 4). Το αδενοκαρκίνωμα, που είναι σήμερα ο συχνότερος ιστολογικός τύπος, αποτελεί το 30-35% των περιπτώσεων στις διάφορες επιδημιολογικές μελέτες. Το αδενοκαρκίνωμα είναι επίσης ο συνηθέστερος τύπος καρκίνου του πνεύμονα που απαντάται σε καπνιστές και εντοπίζεται συνήθως στα περιφερικά τμήματα του πνευμονικού παρεγχύματος

32 Γενικό Μέρος με την μορφή μονήρη όζου ή μάζας. Η ιστολογική διάγνωση του αδενοκαρκινώματος απαιτεί την ανεύρεση σχηματισμένων νεοπλασματικών αδενίων ή την παρουσία ενδοκυτταροπλασματικής βλεννίνης. Ο όρος βρογχοκυψελιδικό καρκίνωμα δεν ισχύει πλέον και έχει αντικατασταθεί από τους όρους βλεννοπαραγωγό και μη βλεννοπαρα γωγό. Το πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα αποτελεί το 30% των περιπτώσεων και είναι ο δεύτερος συχνότερος ιστολογικός τύπος. Το πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα σχετίζεται στενά με το ιστορικό καπνίσματος και αναπτύσσεται συχνότερα στους μεγάλους αεραγωγούς. Οι ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονα μπορεί να εμφα νίζουν συμπτωματολογία απόφραξης των αεραγωγών, ή να έχουν ακτινο λογικές ενδείξεις βρογχικής απόφραξης, ενώ ενδέχεται ο όγκος να μην είναι ακτινολογικά εμφανής. Συχνά στο πλακώδες καρκίνωμα του πνεύ μονα, όπως και σε άλλες ιστολογικές υποκατηγορίες του ΜΜΚΠ διαπιστώνεται παρουσία κοιλότητας, ενώ αντίθετα δεν είναι χα ρα κτηριστικό του ΜΚΠ. Το αδιαφοροποίητο μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα χαρακτηρίζεται από κύτταρα με μικρότερου βαθμού διαφοροποίηση στο οπτικό μικροσκόπιο, ενώ απουσιάζουν ευρήματα αδενικής ή πλακώδους διαφοροποίησης. Οι μεγαλοκυτταρικοί όγκοι αποτελούν περίπου το 10% των περιπτώσεων σε διάφορες σειρές. Υπάρχουν ωστόσο, σημαντικές διαφορές μεταξύ των κέντρων, οι οποίες εξαρτώνται από τον τρόπο με τον οποίο ο εκάστοτε παθολογοανατόμος προσεγγίζει διαγνωστικά τα ελάχιστα διαφοροποιημένα καρκινώματα. Το αδιαφοροποίητο μεγα λοκυτ ταρικό καρκίνωμα εμφανίζεται συνήθως ως περιφερική μάζα, ενώ συχνά υπάρχει εκσεσημασμένη νέκρωση. Ο μικροκυτταρικός τύπος καρκίνου του πνεύμονα αποτελεί το 20% των περιπτώσεων σε διάφορες σειρές. Ο ΜΚΠ σχετίζεται ισχυρά με το κάπνισμα, τείνει να εμφανίζεται σε περιοχές του θώρακα παρακείμενες στους μεγάλους αεραγωγούς και τα μεγάλα αγγεία, και συνοδεύεται συχνά από εκτεταμένη λεμφαδενοπάθεια. Από όλες τις υποκατηγορίες του καρκίνου του πνεύμονα, ο ΜΚΠ είναι εκείνος που παρουσιάζει σε μεγαλύτερο ποσοστό απομακρυσμένες μεταστάσεις κατά τη διάγνωση και συνοδεύεται συχνότερα από εκδηλώσεις παρανεοπλασματικών συνδρόμων. Από ιστολογική άποψη χαρακτηρίζεται από ένα οικιλόμορφο πληθυσμό μικρών κυττάρων, τα οποία μπορεί να είναι τρόγγυλα, ωοειδή ή γωνιώδη και να περιέχουν διάφορες ποσότητες κυτταροπλάσματος. Οι πυρήνες είναι συνήθως βαθυχρωματικοί και περιέχουν διασκορπισμένη χρωματίνη.

Κεφάλαιο 4 ο 33 Κατάταξη Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας(WHO)2004 Αδενοκαρκίνωμα μικτού τύπου κυψελιδώδες θηλώδες συμπαγές Βρογχοκυψελιδικό (μη-βλεννώδες) Βρογχοκυψελιδικό(BAC) (βλεννώδες) Εμβρυϊκό αδενοκαρκίνωμα Μικρές βιοψίες/ κυτταρολογικά δείγματα: IASLC/ATS/ERS Μορφολογικά πρότυπα αδενοκαρκινώματος Αδενοκαρκίνωμα με λεπιδοειδές πρότυπο ανάπτυξης Βλεννώδες αδενοκαρκίνωμα Αδενοκαρκίνωμα με εμβρυϊκό πρότυπο Βλεννώδες (κολλοειδές) Αδενοκαρκίνωμα με κολλοειδές αδενοκαρκίνωμα πρότυπο Αδενοκαρκίνωμα από κύτταρα "δίκην Αδενοκαρκίνωμα (πρότυπο σφραγιστήρος δακτυλίου" ανάπτυξης) με χαρακτηριστικά "δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου" Διαυγοκυτταρικό αδενοκαρκίνωμα Αδενοκαρκίνωμα (πρότυπο ανάπτυξης) με διαυγοκυτταρικά χαρακτηριστικά Καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο θηλώδες διαυγοκυτταρικό μικροκυτταρικό βασικοκυτταρικό Απουσία αντιστοιχίας WHO Σαφής μορφολογία καρκινώματος από πλακώδες επιθήλιο: Καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο Απουσία μορφολογίας καρκινώματος από πλακώδες επιθήλιο +ειδικές ανοσοϊστοχημικές χρώσεις: ΜΜΚΠ, συμβατό με καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο Μικροκυτταρικό καρκίνωμα Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα Μικροκυτταρικό καρκίνωμα ΜΜΚΠ, όχι διαφορετικά καθορισμένο (NOS)

34 Γενικό Μέρος μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινές καρκίνωμα (LCNEC) μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα με νευροενδοκρινή μορφολογία (LCNEM) ΜΜΚΠ με νευροενδοκρινή μορφολογία, θετικοί νευροενδοκρινείς ανοσοδείκτες, συμβατό με ΜΚΝΚΠ (LCNEC) ΜΜΚΠ με νευροενδοκρινή μορφολογία, αρνητικοί νευροενδοκρινείς ανοσοδείκτες, ύποπτο ΜΚΝΚΠ Αδενοπλακώδες καρκίνωμα Απουσία αντιστοιχίας WHO Σαρκωματώδες καρκίνωμα ΜΜΚΠ με πρότυπα ανάπτυξης από αδενοκαρκίνωμα και καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο: αδενοπλακώδες καρκίνωμα ΜΜΚΠ χωρίς πρότυπα ανάπτυξης από αδενοκαρκίνωμα και καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο, αλλά οι ανοσοδείκτες συνηγορούν υπέρ πλακώδους και αδενικού στοιχείου ξεχωριστά: ΜΜΚΠ, NOS Φτωχής διαφοροποίησης NSCLC καρκίνωμα με ατρακτοειδή και/ή γιγάντια κύτταρα (αναφορά αν υπάρχει αδενοκαρκίνωμα ή καρκίνωμα από πλακώδες επιθήλιο) Πίνακας 4: Προτεινόμενη IASLC/ATS/ERS ταξινόμηση για μικρές βιοψίεςκυτταρολογικά δείγματα /αντιστοιχία WHO 2004.

Κεφάλαιο 5 ο ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Η σταδιοποίηση είναι βασικό κομμάτι της διαχείρισης κάθε ασθενούς με ύποπτο ή διαγνωσμένο καρκίνο του πνεύμονα. Η σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύμονα συνίσταται στον καθορισμό της ανατομικής εξάπλωσης της νεοπλασίας, σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου, την προσβολή των περιοχικών λεμφαδένων και την παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων. Αναπτύχθηκε από τον Dr. Pierre Denoix από το 1943 έως το 1952. Η Διεθνής Ένωση κατά του Καρκίνου (Union Internationale Contre le Cancer Committee on Tumor Nomenclature and Statistics, UICC) αποδέχτηκε τις προτάσεις του Dr. Pierre Denoix και το 1968 συμπεριλήφθηκαν στην πρώτη έκδοση του εγχειριδίου από την UICC με θέμα «Σταδιοποίηση Κακοηθών Όγκων κατά ΤΝΜ».Oι πέντε αναθεωρήσεις των σταδιοποιήσεων που ακολούθησαν προτάθηκαν από τον Dr. Clifton Mountain ο οποίος βασίστηκε σε σχετικά περιορισμένη βάση δεδομένων, αρχικά 2.155 ασθενείς, καταλήγοντας το 2002 σε 5.319 ασθενείς του Νοσοκομείου Μ.D. Anderson Cancer Center[68].Το 2007 προτάθηκε από τη Διεθνή Εταιρία Μελέτης του Καρκίνου του Πνεύμονα (International Association for the Study of Lung Cancer-IASLC) νέα αναθεώρηση βασισμένη σε 68.463 περιπτώσεις ασθενών από διάφορα κέντρα παγκοσμίως, με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (ΜΜΚΠ), οι οποίοι υπoβλήθηκαν σε διάφορους θεραπευτικούς συνδυασμούς. Η πρόταση της IASLC έγινε επίσημα αποδεκτή από την American Joint Committee on Cancer (AJCC) και τη UICC κατά τη διάρκεια του 2009 κι έτσι η 7 η αναθεώρηση τίθεται σε ισχύ, βασισμένη σε 100.869 περιπτώσεις ασθενών (16% με μικροκυτταρικό και 84% με μη μικροκυτταρικό) από 45 κέντρα σε 20 χώρες[69, 70].