8ο Πανελλήνιο Συνέδριο της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης Ο ρόλος της ANGPTL3 στον μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών Θεοδόσιος Φιλιππάτος Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης
Angiopoietin-like proteins Front. Endocrinol., https://doi.org/10.3389/fendo.2014.00004
Μεταβολισμός των τριγλυκεριδίων ANGPTL-3 Αναστολέας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης American Journal of Cardiology 2016 118, 138-145DOI: (10.1016/j.amjcard.2016.04.004)
ANGPTL-3 ANGPTL-3 ANGPTL-3 LPL LPL τριγλυκερίδια τριγλυκερίδια
Δομή ANGPTL3 Πολυπεπτιδική αλυσίδα Αμινοτελικό άκρο Περιλαμβάνει την περιοχή που αναστέλλει την LPL Καρβοξυτελικό άκρο Σημαντική (44%) ομολογία με ινωδογόνο Αγγειογεννετικές ιδιότητες Μεταξύ τους περιοχή διάσπασης Η Furin (PCSK3) και η PACE4 (PCSK6) διαμεσολαβούν την διάσπαση της ANGPTL3. Πιθανά η διάσπαση αυξάνει την ικανότητα αναστολής της LPL Nat Rev Endocrinol. 2017;13(12):731-739 Scientific Reports 2018; 8: 6752
Ρόλος της ANGPTL8 Ιn vivo μελέτες υποδεικνύουν ότι η ANGPTL3 και η ANGPTL8 επηρεάζουν συνδυαστικά το μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων Πιθανά υπάρχει φυσική αλληλεπίδραση των 2 πρωτεϊνών που διαμεσολαβεί τη λειτουργική τους αλληλεπίδραση ANGPTL8 ANGPTL3 ANGPTL3 + ANGPTL8 Η ANGPTL8 είναι ανενεργή χωρίς την παρουσία της ANGPTL3 Παρουσία της ANGPTL3, η ANGPTL8 αναστέλλει την LPL LPL LPL LPL Η ικανότητα της ANGPTL3 να αυξάνει τα τριγλυκερίδια ευοδώνεται από την ANGPTL8
Ρόλος της ANGPTL3 στο μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων Τα τριγλυκερίδια των χυλομικρών και των VLDL σωματιδίων υδρολύονται από την LPL H LPL παράγεται από τα μυικά κύτταρα και τα λιποκύτταρα και προσκολλάται στο τοίχωμα των ενδοθηλιακών κυττάρων διαμέσου πρωτεογλυκανών (heparan sulfate proteoglycans (HSPGs)) Η πρωτεΐνη GPIHBP1 μεταφέρει την LPL προς το ενδοθήλιο των τριχοειδών Η ANGPTL3 παράγεται στο ήπαρ και αναστέλλει την LPL στους περιφερικούς ιστούς. Η λειτουργικότητα της ANGPTL3 ευοδώνεται από την ANGPTL8 Η ANGPTL8 επάγεται από την τροφή και την ινσουλίνη, γεγονός που υποδεικνύει το σημαντικό ρόλο της ANGPTL3 στη μεταγευματική περίοδο Nat Rev Endocrinol. 2017;13(12):731-739
Επιδράσεις στο λιπώδη ιστό Η ANGPTL3 πιθανά συμμετέχει και στην απελευθέρωση λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία. ANGPTL3-defective KK/San ποντίκια έχουν σημαντικά μειωμένα ελεύθερα λιπαρά οξέα και γλυκερόλη σε σύγκριση με φυσιολογικά ποντίκια. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και η γλυκερόλη αυξάνονται με την εξωγενή χορήγηση ANGPTL3 Προσθήκη ANGPTL3 σε 3T3-L1 λιποκύτταρα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της απελευθέρωσης λιπαρών οξέων και γλυκερόλης Nat. Genet. 30, 151 157 (2002) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301, 604 609 (2003) Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 11630 11635 (2015)
Επίδραση στην έκκριση VLDL σωματιδίων από το ήπαρ Η ANGPTL3 πιθανά αυξάνει την έκκριση από το ήπαρ πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL σωματιδίων Η ανοσολογική, γενετική και με antisense ολιγονουκλεοτίδια αναστολή της ANGPTL3 μειώνει την έκκριση πλούσιων σε VLDL τριγλυκερίδια από το ήπαρ Όταν αναστέλλεται η ANGPTL3 παρατηρείται σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της έκκρισης πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL στη μεταγευματική περίοδο. J. Lipid Res. 56, 1308 1317 (2015) J. Lipid Res. 56, 1296 1307 (2015)
Επίδραση στην LDL χοληστερόλη Η αναστολή της ANGPTL3 συσχετίζεται με μείωση της LDL χοληστερόλης Μηχανισμός αδιευκρίνιστος Σε ποντίκια η αναστολή της ANGPTL3 δεν επηρέασε την VLDL apob Η μείωση της LDL χοληστερόλης και της apob μετά από αναστολή της ANGPTL3 πιθανά οφείλεται σε αυξημένη κάθαρση των απολιπρωτεϊνών που περιέχουν apob Στη διαδικασία αυτή δεν συμμετέχει η APOE, ο LDL υποδοχέας και η LRP1 J. Lipid Res. 56, 1296 1307 (2015) N. Engl. J. Med. 377, 222 232 (2017)
Επίδραση στην ΗDL χοληστερόλη Η αναστολή της ANGPTL3 συσχετίζεται με μείωση της ΗDL χοληστερόλης Η ANGPTL3, εκτός από την LPL, αναστέλλει επίσης την ενδοθηλιακή λιπάση, η οποία διασπά τα φωσφολιπίδια των HDL σωματιδίων Η αυξημένη δραστηριότητα της ενδοθηλιακής λιπάσης σε Angptl3 / ποντίκια και σε ανθρώπους με μεταλλάξεις που απενεργοποιούν την ANGPTL3 πιθανά συμμετέχει στη μείωση της HDL χοληστερόλης Ο βιοχημικός μηχανισμός της αναστολής της ενδοθηλιακής λιπάσης από την ANGPTL3 παραμένει αδιευκρίνιστος Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 27, 366 372 (2007)
Επιδράσεις της ANGPTL-3 στο μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών ANGPTL-3 Induces lipolysis in the adipocytes FFA plasma levels Supply of FFA to the liver Lipoprotein lipase (LPL) activity Catabolism of TRG-rich lipoproteins Endothelial lipase activity HDL cholesterol levels Hepatic VLDL synthesis and secretion LDL cholesterol levels TRG levels Uptake of VLDL/LDL particles from the liver
Επίδραση της τροφής Έχει παρατηρηθεί σημαντικά μεγαλύτερη επίδραση της Angptl3 στην ενεργότητα της LPL στη μεταγευματική περίοδο Πιθανά, οι μεγαλύτερες επιδράσεις της Angptl3 μεταγευματικά οφείλονται στο γεγονός ότι η έκφραση της Angptl8 αυξάνεται σημαντικά κατά τη μεταγευματική περίοδο Η αύξηση της ενεργότητας της LPL στα Angptl3 / ποντίκια σε σύγκριση με τα ποντίκια άγριου τύπου παρατηρείται στο λευκό λιπώδη ιστό (WAT), στο φαιό λιπώδη ιστό (BAT), στην καρδιά και στο ήπαρ κυρίως στη μεταγευματική περίοδο Μεταγευματική περίοδος ANGPTL3 + ANGPTL8 LPL WAT BAT καρδιά ήπαρ Endocrinology 146, 4943 4950 (2005) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 303, E334 E351 (2012) Biochem. Biophys. Res. Commun. 424, 786 792 (2012) Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 11630 11635 (2015)
Υποθετικό μοντέλο για το ρόλο της ANGPTL3 στο μεταβολισμό των τριγλυκεριδίων Τα υπάρχοντα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ANGPTL3 μεταγευματικά πιθανά διεγείρει την αποθήκευση τριγλυκεριδίων στο λευκό λιπώδη ιστό, ενώ ταυτόχρονα αναστέλλει την πρόσληψή τους από το γκρι λιπώδη ιστό και την καρδιά. Μεταγευματική περίοδος Kersten, S. (2017) Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2017.119
ANGPTL3 και επίπεδα λιπιδίων στον άνθρωπο Loss of function (LOF) μεταλλάξεις του γονιδίου της ANGPTL3 προκαλούν την οικογενή μικτή υπολιπιδαιμία (NHFBL) Ομόζυγες LOF μεταλλάξεις της ANGPTL3 ANGPTL3 LDL HDL TRG Μεταγευματική λιπαιμία
Effect of ANGPTL3 LOF Mutations on Lipid Phenotypes Pooled analysis in 115 subjects with FHBL2 with 13 different mutations % Difference Compared to Noncarrier Control Group (N=402) Heterozygotes (N=93) Homozygotes or Compound Hets. (N=22) Parameter % Difference p-value % Difference p-value LDL-C -8.6% 0.007-67.2% p<0.001 TG -21.1% 0.005-71.2% p<0.001 HDL-C -16.8% p<0.001-39.0% p<0.001 ApoB -7.2% 0.008-48.4% p<0.001 ApoA1-13.1% 0.001-95.1% p<0.001 Other clinical characteristics of homozygotes No increase in prevalence of fatty liver compared to controls No increased atherosclerosis or other manifestations of CVD Improved insulin sensitivity, lower plasma glucose, and lower incidence of T2DM Minicocci I, et al. JLR, 2013
ANGPTL3 και αθηρωματική πλάκα Coronary Computed Tomography Angiography in Humans With and Without Complete ANGPTL3 Deficiency Stitziel, N. O. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054 2063 (2017).
ANGPTL3 και επίπεδα λιπιδίων στον άνθρωπο Stitziel, N. O. O. et et al. al. J. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054 2063 (2017).
ANGPTL3 και στεφανιαία νόσος Stitziel, N. O. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054 2063 (2017).
ANGPTL3 και στεφανιαία νόσος μετα-ανάλυση -34% 21,980 patients with coronary artery disease and 158,200 control participants -34% κίνδυνο στεφανιαίας νόσου οι φέροντες LOF μετάλλαξη της ANGPTL3 Stitziel, N. O. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 2054 2063 (2017).
ANGPTL3 και στεφανιαία νόσος μετα-ανάλυση -39% N Engl J Med. 2017 Jul 20;377(3):211-221
Φάρμακα κατά της ANGPTL3 Μονοκλωνικά αντισώματα (evinacumab) Antisense ολιγονουκλεοτίδια
ANGPTL3 INHIBITION WITH EVINACUMAB IN HEALTHY HUMAN VOLUNTEERS N = 83 Triglycerides: 150-450 mg/dl ή LDL- C 100 mg/dl Evinacumab (administered subcutaneously or intravenously) or placebo Maximal changes in lipid levels among patients who received a dose of 20 mg per kilogram intravenously were as follows: triglycerides, 76.0% (day 4); directly measured LDL cholesterol, 23.2% (day 15) HDL cholesterol, 18.4% (day 15) The most frequent adverse event among the evinacumab-treated patients was headache (seven patients; 11%) *Lipid values in mg/dl N Engl J Med. 2017 Jul 20;377(3):211-221
Percent Change from Baseline Evinacumab in Homozygous Familial Hypercholesterolemia 14 7 0-7 -14-21 -28-35 -42-49 -56-63 -70 Mean Percent Change from Baseline (n=4 patients): LDL-C (ppt calc) (+/-SE) Baseline = 8.56 mmol/l -54.8% mean reduction at W4 BL D W W W W W W W W W W W W W W W W W 4 1 2 3 4 5 6 8 10 12 13 14 15 16 17 20 23 25 Visit N Engl J Med 2017; 377:296-297
Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides Χορήγηση σε 44 άτομα Three participants who received the antisense oligonucleotide and three who received placebo reported dizziness or headache N Engl J Med 2017; 377:222-232
Πιθανές επιδράσεις στο μεταβολισμό των υδατανθράκων ANGPTL3 Adipose cells Brain Uptake of FFA into WAT Glucose uptake into WAT Induces lipolysis in the adipocytes FFA plasma levels plasma ANGPTL4 levels Hypothalamic LPL activity Weight gain De novo lipogenesis and synthesis of FAHFAs Insulin sensitivity Hepatic and peripheral insulin resistance LPL activity in WAT Ectopic lipid accumulation Insulin resistance Insulin secretion due to changes in gut microbiota
Inhibition of ANGPTL3 May Have Multiple Beneficial Effects in Lipoprotein Metabolism Tikka et al Endocrine (2016) 52:187 193
Προβληματισμοί για το μέλλον Ποια η επίδραση της αναστολής της ANGPTL3 στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και σε άλλες μεταβολικές παραμέτρους ή νοσήματα (πχ NAFLD)? Υπάρχουν ορισμένα δεδομένα ότι το καρβοξυτελικό άκρο της ANGPTL3 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των αιματοποιητικών κυττάρων, ενώ επηρεάζει την προσκόλληση και μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αν ισχύουν αυτές οι επιδράσεις, ποια η επίδραση της αναστολής της ANGPTL3?