1 Νηθνηηληθό νμύ /Λαξνπηπξάληε. H αλαβίσζε ηνπ παιαηόηεξνπ ππνιηπηδαηκηθνύ θαξκάθνπ. Αλαζηάδηα Κεή, Δπάγγεινο Λπκπεξόπνπινο, Μσπζήο Διηζάθ Σνκέαο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ Βξαρύο ηίηινο: Νηθνηηληθό νμύ/λαξνπηπξάληε θαη δπζιηπηδαηκία Υπεύζπλνο γηα ηελ αιιεινγξαθία: Διηζάθ Μσπζήο Καζεγεηήο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ Σνκέαο Παζνινγίαο Ιαηξηθήο ρνιήο Παλεπηζηεκίνπ Ισαλλίλσλ Ισάλληλα 45 110 Σει: 2651007509 FAX: 2651007516 E-mail: egepi@cc.uoi.gr
2 Πεξίιεςε Σν ληθνηηληθό νμύ είλαη ην παιαηόηεξν ππνιηπηδαηκηθό θάξκαθν πνπ αλαπηύρζεθε θαη ρξεζηκνπνηείηαη από ην 1955. Μέρξη ζήκεξα είλαη ην κόλν δηαζέζηκν ππνιηπηδαηκηθό θάξκαθν πνπ απμάλεη ζεκαληηθά ηα επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο θαη παξάιιεια κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο ιηπνπξσηεΐλεο(α). Δπηπξόζζεηα, ην ληθνηηληθό νμύ κεηώλεη ζεκαληηθά ηα επίπεδα ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο θαη ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ. Ωζηόζν, ε ρξήζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο είλαη πνιύ πεξηνξηζκέλε εμαηηίαο ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ θαη θπξίσο ιόγσ ησλ εμάςεσλ πνπ πεξηνξίδνπλ ζεκαληηθά ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ. Η ιαξνπηπξάληε είλαη έλαο εθιεθηηθόο αλαζηνιέαο ηνπ ππνδνρέα-1 ηεο πξνζηαγιαλδίλεο D2 πνπ κεηώλεη ζεκαληηθά ηε ζπρλόηεηα θαη ηε βαξύηεηα ησλ εμάςεσλ πνπ πξνθαιεί ην ληθνηηληθό νμύ. Πξόζθαηα, θπθινθόξεζε έλαο ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο ληθνηηληθνύ νμένο/ιαξνπηπξάληεο ζε έλα θαξκαθεπηηθό ζθεύαζκα πνπ αλακέλεηαη λα βειηηώζεη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ. Λέμεηο θιεηδηά: δπζιηπηδαηκία, έμαςε, ιαξνπηπξάληε, ληαζίλε, ληθνηηληθό νμύ
3 Nicotinic acid/laropiprant. An overview of its clinical use. Kei A, Liberopoulos E, Elisaf M Department of Internal Medicine, University of Ioannina Medical School, Ioannina, Greece Running title: Nicotinic acid/laropiprant for dyslipidemia Address for correspondence: Moses S Elisaf, MD, FACA, FRSH Department of Internal Medicine University of Ioannina 451 10 Ioannina Greece Tel.:+302651-097509 Fax: +302651-097016 E-mail: egepi@cc.uoi.gr
4 Abstract Nicotinic acid is the oldest hypolipidemic agent in use, since 1955. It possesses broadspectrum lipid-modifying properties including reduction of total cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cholesterol and triglycerides. In addition, nicotinic acid is the most potent available hypolipidemic agent for increasing high density lipoprotein (HDL) cholesterol and decreasing lipoprotein (a) levels. Clinical trials have demonstrated that nicotinic acid can decrease cardiovascular disease and total mortality. However, nicotinic acid is underused in the clinical setting due to its high rate of flushing. Recently, European Medicines Agency approved a fixed combination of nicotinic acid with laropiprant that reduces flushing frequency and severity, thereby improving compliance. Key words: dyslipidemia, flushing, laropiprant, niacin, nicotinic acid
5 1. Εηζαγσγή Μειέηεο έδεημαλ όηη ε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο πνπ επηηπγράλεηαη κε ηε ρνξήγεζε ζηαηηλώλ κεηώλεη ζεκαληηθά ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ θαη ζαλάηνπ ζε αζζελείο κε δπζιηπηδαηκία. Ωζηόζν, ε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο δελ εμαιείθεη πιήξσο απηόλ ηνλ θίλδπλν. πγθεθξηκέλα νη πεξηζζόηεξεο κειέηεο έδεημαλ κία κείσζε ηνπ ζρεηηθνύ θηλδύλνπ θαηά 25-35%, έλα εύξεκα πνπ ππνζεκαίλεη όηη ε πιεηνςεθία ησλ ζπκβακάησλ δελ απνηξέπεηαη κε ηε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο.[1,2] Πνιιά πξόζθαηα δεδνκέλα ππνζηεξίδνπλ ηελ άπνςε όηη ηα απμεκέλα επίπεδα ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ, ηα κεησκέλε επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο, θαζώο θαη ηα απμεκέλα επίπεδα ηεο ιηπνπξσηεΐλεο(α) απνηεινύλ, όρη κόλν ζεκαληηθνύο παξάγνληεο θηλδύλνπ γηα ηελ εκθάληζε αζεξνζθιεξσηηθήο λόζνπ, αιιά θαη πηζαλνύο ζεξαπεπηηθνύο ζηόρνπο γηα ηελ απνηειεζκαηηθή πξόιεςε ηεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ.[3-5] Σν ληθνηηληθό νμύ (ληαζίλε/βηηακίλε Β3) είλαη ην πξώην ππνιηπηδαηκηθό θάξκαθν πνπ αλαπηύρζεθε θαη ρξεζηκνπνηείηαη από ην 1955.[6] Απνηειεί ην κόλν δηαζέζηκν ππνιηπηδαηκηθό θάξκαθν πνπ απμάλεη ζεκαληηθά ηα επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο θαη παξάιιεια κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο ιηπνπξσηεΐλεο(α). Δπηπξόζζεηα, ην ληθνηηληθό νμύ κεηώλεη ζεκαληηθά ηα επίπεδα ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο θαη ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ.[7] Παξά ηελ απνδεδεηγκέλε απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ ζηε ζεξαπεία ηεο δπζιηπηδαηκίαο, ε ρξήζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο είλαη πνιύ πεξηνξηζκέλε εμαηηίαο ησλ αλεπηζύκεησλ ελεξγεηώλ ηνπ. Η πην ζπρλή θαη ζεκαληηθή αλεπηζύκεηε ελέξγεηα ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο είλαη ε έμαςε πνπ νθείιεηαη ζηελ απμεκέλε απειεπζέξσζε πξνζηαγιαλδίλεο D2 (PGD2) ζην δέξκα.[8] Η ιαξνπηπξάληε είλαη έλαο εθιεθηηθόο αλαζηνιέαο ηνπ ππνδνρέα-1 ηεο PGD2
6 πνπ κεηώλεη ζεκαληηθά ηε ζπρλόηεηα θαη ηε βαξύηεηα ησλ εμάςεσλ πνπ πξνθαιεί ην ληθνηηληθό νμύ. Μειέηεο έδεημαλ όηη ε ζπγρνξήγεζε ιαξνπηπξάληεο κε ληθνηηληθό νμύ βειηηώλεη ζεκαληηθά ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ ζηε ζεξαπεία. Πξόζθαηα, θπθινθόξεζε έλαο ζηαζεξόο ζπλδπαζκόο ληθνηηληθνύ νμένο/ιαξνπηπξάληεο ζε έλα θαξκαθεπηηθό ζθεύαζκα (TREDAPTIVE, Merck).[9] 2. Η επίδξαζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζηα ιηπίδηα ηνπ πιάζκαηνο θαη ε θιηληθή ηεο ζεκαζία. Η επίδξαζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζηα ιηπίδηα ηνπ πιάζκαηνο εμαξηάηαη από ηε δόζε ηνπ θαξκάθνπ, θαζώο θαη από ηελ ππνθείκελε δπζιηπηδαηκία. Κιηληθά ζεκαληηθέο κεηαβνιέο ζηα επίπεδα ησλ ιηπηδίσλ παξαηεξνύληαη κε ηε ρνξήγεζε ελόο δηζθίνπ ηνπ 1 g/ εκέξα, ελώ γηα ηελ επίηεπμε ηεο κέγηζηεο επίδξαζεο ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζην ιηπηδαηκηθό πξνθίι ηνπ αζζελνύο είλαη απαξαίηεηε ε ρνξήγεζε ηνπιάρηζηνλ δύν δηζθίσλ ηνπ 1 g/ εκέξα. Σν ληθνηηληθό νμύ έρεη πνιιαπιέο δξάζεηο ζηα ιηπίδηα ηνπ πιάζκαηνο. Αλαιπηηθόηεξα, κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο θαηά 5-25%, ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ θαηά 20-50% θαη ηεο ιηπνπξσηεΐλεο(α) θαηά 28-40%, ελώ απμάλεη ηα επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο θαηά 15-35%. [7,8] Η δξάζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζηα ιηπίδηα ηνπ πιάζκαηνο δελ επεξεάδεηαη από ηε ζπγρνξήγεζή ηνπ κε ζηαηίλεο. (Πίλαθαο 1)[10-13] ηε κειέηε HATS[14] (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) 160 αζζελείο κε ζηεθαληαία λόζν, ρακειά επίπεδα HDL ( 35 mg/dl γηα ηνπο άλδξεο θαη 40 mg/dl γηα ηηο γπλαίθεο) θαη επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο 145 mg/dl ηπραηνπνηήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε α) ζπλδπαζκό ζηκβαζηαηίλεο (10-20 mg/εκέξα) κε ληθνηηληθό νμύ (2-4 g/εκέξα), β)
7 αληηνμεηδσηηθέο βηηακίλεο, γ) ζπλδπαζκό ζηκβαζηαηίλεο κε ληθνηηληθό νμύ θαη αληηνμεηδσηηθέο βηηακίλεο ή δ) εηθνληθό θάξκαθν, γηα 3 ρξόληα. Σν πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν ήηαλ ε κεηαβνιή ηεο ζηέλσζεο ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ κε ηε ρξήζε αξηεξηνγξαθίαο θαη ε εκθάληζε θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ (ζάλαηνο, νμύ έκθξαγκα ηνπ κπνθαξδίνπ, αγγεηαθό εγθεθαιηθό επεηζόδην ή επαλαγγείσζε). ηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ έιαβε εηθνληθό θάξκαθν ε ζηέλσζε ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ επηδεηλώζεθε θαηά 3,9%, ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ κόλν αληηνμεηδσηηθέο βηηακίλεο επηδεηλώζεθε θαηά 1,8% (p=0,16 ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν), ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ηνλ ηξηπιό ζπλδπαζκό ζηκβαζηαηίλεο, ληθνηηληθνύ νμένο θαη αληηνμεηδσηηθώλ βηηακηλώλ επηδεηλώζεθε κόλν θαηά 0,7% (p=0,004 ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν), ελώ αληίζεηα ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ην ζπλδπαζκό ληθνηηληθνύ νμένο-ζηκβαζηαηίλεο παξαηεξήζεθε ζεκαληηθή κείσζε ηεο ζηέλσζεο ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ θαηά 0,4% (p=0,004). Καξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα παξαηεξήζεθαλ ζην 24% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν, ζην 3% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ ζηκβαζηαηίλε-ληθνηηληθό νμύ, ζην 21% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ αληηνμεηδσηηθέο βηηακίλεο θαη ζην 14% ησλ αζζελώλ πνπ έιαβαλ ηνλ ηξηπιό ζπλδπαζκό ζηκβαζηαηίλεο, ληθνηηληθνύ νμένο θαη αληηνμεηδσηηθώλ βηηακηλώλ (p=0,04 γηα όιεο ηηο νκάδεο ησλ αζζελώλ ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν). Δπνκέλσο, παξαηεξήζεθε κείσζε θαηά 90% ηνπ ζρεηηθνύ θηλδύλνπ εκθάληζεο θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζηνπο αζζελείο πνπ αληηκεησπίζζεθαλ κε ην ζπλδπαζκό ζηκβαζηαηίλεο-ληθνηηληθνύ νμένο ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο πνπ αληηκεησπίζζεθαλ κε εηθνληθό θάξκαθν (p=0,03). πκπεξαζκαηηθά, ε κειέηε HATS έδεημε όηη ν ζπλδπαζκόο ζηκβαζηαηίλεο-ληθνηηληθνύ νμένο βειηηώλεη ζεκαληηθά ηόζν ηελ εμέιημε ηεο αζεξσκαηηθήο λόζνπ ησλ ζηεθαληαίσλ αγγείσλ, όζν θαη
8 ηελ θιηληθή εηθόλα ησλ αζζελώλ κε ζηεθαληαία λόζν θαη ρακειά επίπεδα HDL ρνιεζηεξόιεο, ελώ ε πξνζζήθε αληηνμεηδσηηθώλ βηηακηλώλ θαίλεηαη όηη κεηώλεη ηηο επεξγεηηθέο επηδξάζεηο ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο. ηε κειέηε ARBITER 2 [15](Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2) 167 αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λόζν θαη ρακειά επίπεδα HDL ρνιεζηεξόιεο ( 45 mg/dl) πνπ βξίζθνληαλ ζε αγσγή κε ζηαηίλε ηπραηνπνηήζεθαλ ζε ζεξαπεία κε ληθνηηληθό νμύ (1g/εκέξα) ή εηθνληθό θάξκαθν γηα 1 ρξόλν. Σν πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν ήηαλ ε κεηαβνιή ηνπ πάρνπο ηνπ έζσ-κέζνπ ρηηώλα ηεο θνηλήο θαξσηίδαο 1 ρξόλν κεηά ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Παξαηεξήζεθε όηη ην πάρνο ηνπ έζσ-κέζνπ ρηηώλα ησλ θαξσηίδσλ απμήζεθε ζεκαληηθά ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν θαηά 0,044±0,100 mm (p<0.01), ελώ παξέκεηλε ζηαζεξό ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ληθνηηληθό νμύ (αύμεζε θαηά 0,014±0,104 mm, p=0,23). ηελ κειέηε Oxford Niaspan[16] 71 αζζελείο ππό αγσγή κε ζηαηίλε πνπ είραλ επίπεδα HDL ρνιεζηεξόιεο <40 mg/dl θαη α) αζεξνζθιεξσηηθή λόζν ησλ θαξσηίδσλ ή β) αζεξνζθιεξσηηθή λόζν ησλ πεξηθεξηθώλ αγγείσλ ή γ) ζαθραξώδε δηαβήηε θαη ζηεθαληαία λόζν ηπραηνπνηήζεθαλ ζε ληθνηηληθό νμύ (2 g/εκέξα) ή εηθνληθό θάξκαθν. Σν πξσηνγελέο θαηαιεθηηθό ζεκείν ηεο κειέηεο ήηαλ ε κεηαβνιή ηνπ πάρνπο ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο 12 κήλεο κεηά ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Με ηε ρξήζε καγλεηηθήο ηνκνγξαθίαο (MRI) δηαπηζηώζεθε κεγαιύηεξε ππνζηξνθή ησλ αζεξσκαηηθώλ βιαβώλ ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο ζηελ νκάδα ησλ αζζελώλ πνπ έιαβε ληθνηηληθό νμύ ζε ζύγθξηζε κε ηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν (-1,64 mm² [95% ΓΔ: -3,12 έσο -0,16, p=0,03]). πγθεθξηκέλα, παξαηεξήζεθε κείσζε ηνπ πάρνπο ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο θαηά 1,1±2,6 mm² ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ ληθνηηληθό νμύ, ελώ ζηνπο
9 αζζελείο πνπ έιαβαλ εηθνληθό θάξκαθν παξαηεξήζεθε αύμεζε ηνπ πάρνπο ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο θαηά 1,2±3,0 mm². Δπηπιένλ, ην ληθνηηληθό νμύ αύμεζε ηα επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο θαηά 23% θαη κείσζε ηα επίπεδα ηεο LDL ρνιεζηεξόιεο θαηά 19%. εκαληηθή κείσζε παξαηεξήζεθε θαη ζηα επίπεδα ηεο C αληηδξώζαο πξσηεΐλεο (CRP) κεηά από 6 κήλεο ζεξαπείαο κε ληθνηηληθό νμύ, ελώ ην ληθνηηληθό νμύ αύμεζε ηα επίπεδα ηεο αδηπνλεθηίλεο (p=0,03 θαη p<0,01, αληίζηνηρα, ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθό θάξκαθν). Μειέηεο έδεημαλ όηη ηόζν ε κείσζε ησλ επηπέδσλ ηεο CRP, όζν θαη ε αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο αδηπνλεθηίλεο βειηηώλνπλ ηε ιεηηνπξγία ηνπ ελδνζειίνπ.[17,18] Πξόζθαηα, ζηε κειέηε ARBITER 6-HALTS[19] (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis) 315 αζζελείο κε ζηεθαληαία λόζν ή ηζνδύλακν ζηεθαληαίαο λόζνπ κε επίπεδα LDL<100 mg/dl θαη HDL<50 mg/dl γηα ηνπο άλδξεο θαη <55 mg/dl γηα ηηο γπλαίθεο πνπ ιάκβαλαλ ζηαηίλε ηπραηνπνηήζεθαλ ζε εδεηηκίκπε (10 mg/εκέξα) ή ζε ληθνηηληθό νμύ (2000 mg/εκέξα) γηα 14 κήλεο. Σν ληθνηηληθό νμύ ζπζρεηίζζεθε κε κείσζε ηόζν ηνπ κέζεο ηηκήο ηνπ πάρνπο ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο (-0.0102±0.0026 mm, p<0.001), όζν θαη ηνπ κέγηζηνπ πάρνπο ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο (-0.0124±0.0036 mm, p=0.001). Αληίζεηα, δελ παξαηεξήζεθε κεηαβνιή ηνπ πάρνπο ηνπ ηνηρώκαηνο ηεο θαξσηίδαο ζηνπο αζζελείο πνπ έιαβαλ εδεηηκίκπε.[19] πλνιηθά, θαίλεηαη όηη ε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο ζε ζπλδπαζκό κε κία ζηαηίλε κεηώλεη ηόζν ηνλ θίλδπλν εκθάληζεο θαξδηαγγεηαθώλ επεηζνδίσλ, όζν θαη ηελ εμέιημε ηεο αζεξνζθιήξσζεο. Η κειέηε AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic syndrome with Low HDL-C/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes) πνπ βξίζθεηαη ζε
10 εμέιημε ζα εμεηάζεη ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηεο ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο κε ληθνηηληθό νμύ θαη ζηκβαζηαηίλε γηα ηελ πξόιεςε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε αζζελείο κε επηβεβαησκέλε θαξδηαγγεηαθή λόζν θαη δπζιηπηδαηκία, ζε ζύγθξηζε κε ηε κνλνζεξαπεία κε ζηκβαζηαηίλε.[20] Παξάιιεια, ε κειέηε HPS2-THRIVE έρεη ζηξαηνινγήζεη αζζελείο κε θαξδηαγγεηαθή λόζν ζηνπο νπνίνπο ρνξεγείηαη ζηκβαζηαηίλε (40 mg) κε ή ρσξίο εδεηηκίκπε (10 mg) γηα ηελ επίηεπμε επηπέδσλ LDL ρνιεζηεξόιεο <100 mg/dl. Δπηπξόζζεηα, νη αζζελείο ζα ηπραηνπνηεζνύλ ζε ληθνηηληθό νμύ/ιαξνπηπξάληε ή εηθνληθό θάξκαθν. θνπόο ηεο κειέηεο είλαη λα αμηνινγήζεη ην όθεινο από ηελ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο ζε αζζελείο κε ρακειά επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο, όζνλ αθνξά ηελ πξόιεςε ησλ θαξδηαγγεηαθώλ ζπκβακάησλ ζε αζζελείο πςεινύ θηλδύλνπ.[21] 3. Ο κεραληζκόο δξάζεο ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο Σν ληθνηηληθό νμύ επεξεάδεη ην κεηαβνιηζκό ησλ ιηπνπξσηετλώλ δηακέζνπ ηεο αλαζηνιήο ηεο ζύλζεζεο ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ. Σν ληθνηηληθό νμύ πξνζδέλεηαη ζηνλ ππνδνρέα GPR109A, ν νπνίνο εθθξάδεηαη ζηα θύηηαξα ηόζν ηνπ ιηπώδνπο ηζηνύ, όζν θαη ηεο επηδεξκίδαο.[22] Η πξόζδεζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζηνλ ππνδνρέα GPR109A αλαζηέιιεη ηε ιηπόιπζε ζην ιηπώδε ηζηό, πξνθαιώληαο κία δνζνεμαξηώκελε κείσζε ησλ ειεύζεξσλ ιηπαξώλ νμέσλ ζην πιάζκα. Σν ήπαξ πξνζιακβάλεη ηα ειεύζεξα ιηπαξά νμέα θαη ηα ρξεζηκνπνηεί σο ππόζηξσκα γηα ηε ζύλζεζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ. Δπνκέλσο, ε κείσζε ησλ δηαζέζηκσλ ειεύζεξσλ ιηπαξώλ νμέσλ νδεγεί ζηε κείσζε ηεο επαηηθήο παξαγσγήο ηξηγιπθεξηδίσλ. Δπηπιένλ, ην ληθνηηληθό νμύ αλαζηέιιεη ην έλδπκν αθπινηξαλζθεξάζε ηεο δηαθπινγιπθεξόιεο 2 (DGAT2), πνπ είλαη απαξαίηεην γηα ηε
11 ζύλζεζε ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ ζην ήπαξ.[23] Σα επαηηθά ηξηγιπθεξίδηα απνηεινύλ ππόζηξσκα γηα ηε ζύλζεζε ησλ VLDL ζσκαηηδίσλ θαη έηζη ζε πεξίπησζε κείσζεο ηνπο, κεηώλεηαη θαη ε επαηηθή παξαγσγή VLDL. Η κείσζε ησλ επηπέδσλ ησλ VLDL ζσκαηηδίσλ ζπλεπάγεηαη θαη κείσζε ησλ επηπέδσλ ησλ LDL ζσκαηηδίσλ, αθνύ ηα ηειεπηαία ζσκαηίδηα απνηεινύλ πξντόλ κεηαβνιηζκνύ ησλ VLDL.[24] Πξέπεη λα αλαθεξζεί όηη ην ληθνηηληθό νμύ κεηώλεη ζεκαληηθά ηνλ αξηζκό ησλ κηθξώλ ππθλώλ LDL ζσκαηηδίσλ (small-dense LDL)[25] πνπ είλαη ηα πην αζεξνγόλα ζσκαηίδηα[26] θαη απνηεινύλ ζεκαληηθό παξάγνληα θηλδύλνπ γηα ηελ εκθάληζε πξώηκεο θαξδηαγγεηαθήο λόζνπ.[27] (Πίλαθαο 1) (ρέδην 1) Ο αθξηβήο κεραληζκόο κε ηνλ νπνίν ην ληθνηηληθό νμύ απμάλεη ηα επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο δελ είλαη γλσζηόο. Ωζηόζν, κειέηεο έδεημαλ όηη ην ληθνηηληθό νμύ δελ απμάλεη ηελ επαηηθή ζύλζεζε ηεο HDL ή ηεο απνιηπνπξσηεΐλεο Α1, ε νπνία είλαη ην θύξην ζπζηαηηθό ησλ HDL ζσκαηηδίσλ. Αληίζεηα, ην ληθνηηληθό νμύ θαίλεηαη όηη αλαζηέιιεη ηνλ θαηαβνιηζκό ηεο HDL κε πνιιαπινύο κεραληζκνύο. Μειέηεο έδεημαλ όηη ηα επίπεδα ηεο HDL ρνιεζηεξόιεο θαζνξίδνληαη από ην ξπζκό ηνπ θαηαβνιηζκνύ ηεο απνιηπνπξσηεΐλεο Α1 [28] θαη όηη ην ληθνηηληθό νμύ κεηώλεη ην ξπζκό θαηαβνιηζκνύ ηεο απνιηπνπξσηεΐλεο Α1, κεηώλνληαο ηε κεηαθνξά ηεο ζην ήπαξ.[29] Δπηπιένλ, ην ληθνηηληθό νμύ απμάλεη ηελ έθθξαζε ηεο πξσηεΐλεο κεηαθνξέα ABCA1, ε νπνία εθθξάδεηαη ζηελ επηθάλεηα ησλ θπηηάξσλ θαη δηακέζνπ ηεο νπνίαο γίλεηαη ε απαξαίηεηε γηα ηε ζύζηαζε θαη ηε ιεηηνπξγία ησλ HDL ζσκαηηδίσλ κεηαθνξά ηεο ρνιεζηεξόιεο.[30] (ρέδην 1) Σέινο, άγλσζηνο παξακέλεη ν κεραληζκόο κε ηνλ νπνίν ην ληθνηηληθό νμύ κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο ιηπνπξσηεΐλεο(α).
12 4. Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο 4.1.Εξάτειρ Η ζπρλόηεξε αλεπηζύκεηε ελέξγεηα ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο είλαη ε έμαςε. Η έμαςε μεθηλά πάληα από ην πξόζσπν, ζπλνδεύεηαη από έληνλε εξπζξόηεηα, αίζζεκα θλεζκνύ θαη ζεξκόηεηαο θαη κπνξεί λα επεθηαζεί ζηα ρέξηα, ζην ζηήζνο ή αθόκα θαη ζηα θάησ άθξα. Γηαξθεί πεξίπνπ 1 ώξα θαη πνιύ ζπάληα κπνξεί λα ζπλνδεύεηαη από κεγάιε πηώζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο. πλήζσο νη εμάςεηο ππνρσξνύλ κεηά από δηάζηεκα 1 εβδνκάδαο (ηαρπθπιαμία), αιιά κπνξεί λα επαλεκθαληζζνύλ ζε αζζελείο πνπ δηέθνςαλ ηελ αγσγή ηνπο γηα δηάζηεκα πεξίπνπ 48 σξώλ.[31] Η έμαςε νθείιεηαη ζηελ αγγεηνδηαζηνιή ηνπ δέξκαηνο, ε νπνία πξνθαιείηαη από ηελ απειεπζέξσζε ηεο πξνζηαγιαλδίλεο D2 (PGD2).[32] Όπσο ζην ιηπώδε ηζηό, έηζη θαη ζην δέξκα ην ληθνηηληθό νμύ πξνζδέλεηαη ζηνλ ππνδνρέα GPR109A. Δλώ όκσο ζην ιηπώδε ηζηό ε ελεξγνπνίεζε ηνπ GPR109A ππνδνρέα πξνθαιεί αλαζηνιή ηεο ιηπόιπζεο, ζηα θύηηαξα ηνπ Langerhans ζηελ επηδεξκίδα επάγεη ηε ζύλζεζε PGD2. Η PGD2 ζηε ζπλέρεηα πξνζδέλεηαη ζηνλ PGD2-ππνδνρέα-1 πνπ βξίζθεηαη ζηα αγγεία ηνπ δέξκαηνο, ηνπ ιεπηνύ εληέξνπ, ηνπ εγθεθάινπ θαη ηνπ πλεύκνλα. Η ελεξγνπνίεζε ηνπ PGD2-ππνδνρέα-1 πξνθαιεί αγγεηνδηαζηνιή ηνπ δέξκαηνο θαη έμαςε.[33] (ρέδην 1) Δίλαη ζεκαληηθό λα ηνληζζεί όηη ν ίδηνο ππνδνρέαο (GPR109A) πνπ είλαη ππεύζπλνο γηα ηελ επεξγεηηθή επίδξαζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζην ιηπηδαηκηθό πξνθίι, είλαη ππεύζπλνο θαη γηα ηελ εκθάληζε ησλ εμάςεσλ. Έρεη παξαηεξεζεί όηη ε ρνξήγεζε αζπηξίλεο θαη άιισλ κε ζηεξνεηδώλ αληηθιεγκνλσδώλ θαξκάθσλ κεηώλεη ηε ζπρλόηεηα θαη ηε βαξύηεηα ησλ εμάςεσλ πνπ πξνθαιεί ην ληθνηηληθό νμύ, δηακέζνπ ηεο αλαζηνιήο ηεο
13 ζύλζεζεο πξνζηαγιαλδηλώλ.[34] Η ιαξνπηπξάληε είλαη έλαο εθιεθηηθόο αλαζηνιέαο ηνπ PGD2-ππνδνρέα-1 πνπ βνεζά ζηελ πξόιεςε ησλ εμάςεσλ. Η αλαζηνιή ηνπ PGD2- ππνδνρέα-1 παξεκπνδίδεη ηελ αγγεηνδηαζηνιή ηνπ δέξκαηνο, ρσξίο λα παξεκβαίλεη ζηε ζύλζεζε ησλ πξνζηαγιαλδηλώλ ή ζηελ αλαζηνιή ηεο ιηπόιπζεο.[35] Παξά ην γεγνλόο όηη ε ιαξνπηπξάληε είλαη έλαο ηζρπξόο αλαζηνιέαο ηνπ PGD2-ππνδνρέα -1 δελ απνηξέπεη ηηο εμάςεηο ζε όινπο ηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ληθνηηληθό νμύ. Μειέηεο έδεημαλ όηη ε επίπησζε κεηξίσλ/έληνλσλ εμάςεσλ κπνξεί λα κεησζεί από 50% ζε 24% κε ηελ πξνζζήθε ιαξνπηπξάληεο ζην ληθνηηληθό νμύ. Δπηπξόζζεηα, παξαηεξήζεθε όηη εθηόο από ηε ζπρλόηεηα, ε ιαξνπηπξάληε κεηώλεη θαη ηε ζνβαξόηεηα ησλ εμάςεσλ.[36] πλνιηθά, ην πνζνζηό ησλ αζζελώλ πνπ δηέθνςε ηελ αγσγή κε ληθνηηληθό νμύ κεηώζεθε από 16,6% ζε 7,2% κε ηελ πξνζζήθε ιαξνπηπξάληεο.[37] ε κία κειέηε παξαηεξήζεθε όηη νη αζζελείο πνπ έπαηξλαλ ιαξνπηπξάληε καδί κε ληθνηηληθό νμύ γηα δηάζηεκα ηξηώλ κελώλ είραλ παξόκνηα ζπρλόηεηα εκθάληζεο εμάςεσλ κε ηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθό θάξκαθν, ελώ νη εμάςεηο ζπλερίδνληαλ ζηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ κόλν ληθνηηληθό νμύ.[38] Η ιαξνπηπξάληε δελ επεξεάδεη ηελ επίδξαζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζηα ιηπίδηα. ε κία κειέηε κε 1.300 αζζελείο κε κηθηή δπζιηπηδαηκία, ην ληθνηηληθό νμύ κε ή ρσξίο ιαξνπηπξάληε πξνθάιεζε κείσζε ηεο LDL θαηά 18,4%, ησλ ηξηγιπθεξηδίσλ θαηά 25,8% θαη αύμεζε ηεο HDL θαηά 20%. Γηα θακία από ηηο παξαπάλσ παξακέηξνπο δελ παξαηεξήζεθε κεηαβνιή κε ηελ πξνζζήθε ηεο ιαξνπηπξάληεο.[38] Δπηπξόζζεηα, παξαηεξήζεθε όηη ε αύμεζε ηεο δόζεο ηεο ιαξνπηπξάληεο ή ε ζύγρξνλε ρνξήγεζε κε ζηεξνεηδώλ αληηθιεγκνλσδώλ ή αζπηξίλεο κε ηε ιαξνπηπξάληε δελ κπνξεί λα πεξηνξίζεη ηηο εμάςεηο ζηνπο αζζελείο πνπ ζπλερίδνπλ λα ηηο εθδειώλνπλ παξά ηε
14 ρνξήγεζε ιαξνπηπξάληεο.[39,40] Πηζαλά, γηα ηηο εμάςεηο απηώλ ησλ αζζελώλ λα επζύλνληαη άιιεο νπζίεο, όπσο ε ζεξνηνλίλε θαη ε πξνζηαγιαλδίλε Δ2.[22,41] 4.2. Υπεποςπισαιμία Μία αθόκα αλεπηζύκεηε ελέξγεηα ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο είλαη ε αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ νπξηθνύ νμένο ζην πιάζκα. Οθείιεηαη πηζαλά ζην γεγνλόο όηη ην ληθνηηληθό νμύ αληαγσλίδεηαη ην νπξηθό νμύ όζνλ αθνξά ηε λεθξηθή ζσιελαξηαθή απέθθξηζε ηνπ θαη έηζη απμάλεη ηα επίπεδα ηνπ ζην πιάζκα θαηά 5-15%.[42] Η αύμεζε απηή απνθηά θιηληθή ζεκαζία ζε αζζελείο κε νπξηθή αξζξίηηδα θαη γηα απηό ην ιόγν ε ρνξήγεζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο πξέπεη λα απνθεύγεηαη ζε απηνύο ηνπο αζζελείο, ελώ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο πξέπεη λα ειέγρνληαη ηαθηηθά ηα επίπεδα ηνπ νπξηθνύ νμένο. Η ππεξνπξηραηκία αληηκεησπίδεηαη απνηειεζκαηηθά κε ηε ρνξήγεζε αιινπνπξηλόιεο (100-300 mg/ εκέξα).[24] 4.3. Διαταπασέρ τηρ ομοιοστασίαρ τηρ γλςκόζηρ Μία ζεκαληηθή αλεπηζύκεηε ελέξγεηα ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο είλαη ε αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο γιπθόδεο ηνπ πιάζκαηνο. Ο κεραληζκόο δελ είλαη γλσζηόο. Η αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο γιπθόδεο απνθηά θιηληθή ζεκαζία ζε αζζελείο κε κεηαβνιηθό ζύλδξνκν, κε επίπεδα γιπθόδεο λεζηείαο 100-125 mg/dl ή κε δηαηαξαρή αλνρήο ζηε γιπθόδε. Αμίδεη λα ζεκεησζεί όηη ε πηζαλόηεηα εκθάληζεο δηαβήηε ζε κε δηαβεηηθνύο αζζελείο πνπ παίξλνπλ ληθνηηληθό νμύ έρεη ζπζρεηηζζεί κε ηνλ απμεκέλν δείθηε κάδαο ζώκαηνο.[43] Μειέηεο πνπ έγηλαλ ζε δηαβεηηθνύο αζζελείο έδεημαλ όηη ε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο πξνθαιεί πνιύ κηθξή αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο γιπθόδεο λεζηείαο θαηά 4-5% θαη ηεο γιπθνδπιησκέλεο αηκνζθαηξίλεο (HbA1c) ( 0,3%), αλ θαη απαηηήζεθε αλαπξνζαξκνγή ηεο δόζεο ησλ αληηδηαβεηηθώλ θαξκάθσλ ή ηεο
15 ηλζνπιίλεο.[16,44,45] ην Coronary Drug Project 1119 άληξεο κε ηζηνξηθό νμένο εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ έιαβαλ ληθνηηληθό νμύ θαη 2789 εηθνληθό θάξκαθν γηα 6 ρξόληα.[46] Σν ληθνηηληθό νμύ αύμεζε ηα επίπεδα ηεο γιπθόδεο λεζηείαο αιιά παξάιιεια κείσζε ηόζν ηα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα θαη ηελ ζλεηόηεηα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο αγσγήο όζν θαη ηε ζπλνιηθή ζλεηόηεηα γηα ηα επόκελα 9 ρξόληα παξαθνινύζεζεο ζε ζύγθξηζε κε ην εηθνληθό θάξκαθν. Έηζη, θάλεθε πσο ην ληθνηηληθό νμύ πξνζέθεξε θιηληθό όθεινο παξά ηελ δηαηαξαρή ζηελ νκνηνζηαζία ηεο γιπθόδεο.[47] Αμίδεη λα ζεκεησζεί πσο πξόζθαηα παξαηεξήζεθε όηη ε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο ζε αζζελείο κε δηαηαξαρή αλνρήο ζηε γιπθόδε απμάλεη ηελ επαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε, κεηώλεη ην κέγεζνο ησλ ιηπνθπηηάξσλ θαη απμάλεη ηα επίπεδα ηεο αδηπνλεθηίλεο, ελώ παξάιιεια βειηηώλεη ην ζπλνιηθό ιηπηδαηκηθό πξνθίι απηώλ ησλ αζζελώλ.[48] πλνιηθά, ην ληθνηηληθό νμύ ζπζρεηίδεηαη κε κία κηθξή άλνδν ησλ επηπέδσλ ηεο γιπθόδεο θαη ηεο HbA1c πνπ ππνρσξεί κε ηελ αύμεζε ηεο δόζεο ησλ αληηδηαβεηηθώλ θαξκάθσλ θαη δε θαίλεηαη λα απμάλεη ηνλ θαξδηαγγεηαθό θίλδπλν. Γηα ηνπο ιόγνπο απηνύο, ν Ακεξηθάληθνο Γηαβεηνινγηθόο ύλδεζκνο (ADA, American Diabetes Association) ζπληζηά ηε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο ζε δηαβεηηθνύο αζζελείο ή άηνκα κε δηαηαξαρή αλνρήο ζηε γιπθόδε πνπ έρνπλ πςειά επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο παξά ηε ιήςε ζηαηίλεο.[49] 5. Γαζηξεληεξηθέο αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Σν 10-20% ησλ αζζελώλ πνπ ιακβάλεη ληθνηηληθό νμύ κπνξεί λα εκθαλίζεη ζπκπηώκαηα γαζηξίηηδαο, θαζώο ην ληθνηηληθό νμύ απμάλεη ηελ έθθξηζε ηνπ γαζηξηθνύ νμένο.[50] πάληα, πςειέο δόζεηο ληθνηηληθνύ νμένο κπνξεί λα πξνθαιέζνπλ λαπηία ή έκεην.[51] 6. Επίδξαζε ζηα κπτθά θαη επαηηθά έλδπκα
16 Αμίδεη λα ζεκεησζεί, όηη ζε αληίζεζε κε ηηο ζηαηίλεο θαη ηηο θηβξάηεο, ε ζεξαπεία κε ληθνηηληθό νμύ δελ ζπζρεηίδεηαη κε ηελ εκθάληζε κπνπάζεηαο, ξαβδνκπόιπζεο ή αύμεζεο ησλ επηπέδσλ ηεο θηλάζεο ηεο θξεαηηλίλεο (CK). Δπηπιένλ, ν ζπλδπαζκόο ληθνηηληθνύ νμένο κε ζηαηίλεο δελ απμάλεη πεξηζζόηεξν ηνλ θίλδπλν γηα κπνπάζεηα ζε ζύγθξηζε κε ηε κνλνζεξαπεία κε ζηαηίλεο. Ωζηόζν, ζηελ πεξίπησζε απηή ην ληθνηηληθό νμύ κπνξεί λα επεξεάζεη ηελ επαηηθή ιεηηνπξγία θαη θαηά ζπλέπεηα ην κεηαβνιηζκό ησλ ζηαηηλώλ, κε απνηέιεζκα ηελ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ησλ ζηαηηλώλ ζην πιάζκα θαη απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο κπνπάζεηαο.[51] 5. Σπκπεξάζκαηα Ο ζπλδπαζκόο ληθνηηληθνύ νμένο κε ιαξνπηπξάληε κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί ζε όινπο ηνπο αζζελείο πνπ είλαη ππνςήθηνη γηα ζεξαπεία κε ληθνηηληθό νμύ. Η πξνζζήθε ηεο ιαξνπηπξάληεο δε κεηαβάιιεη ηηο επηδξάζεηο ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο ζηα ιηπίδηα ηνπ πιάζκαηνο, ελώ επηηπγράλεη θαιύηεξε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ θαη επηηξέπεη ηε ρνξήγεζε κεγαιύηεξεο δόζεο ληθνηηληθνύ νμένο. Τπνςήθηνη γηα ζεξαπεία κε ληθνηηληθό νμύ είλαη όζνη αζζελείο κε κηθηή ή πξσηνπαζή δπζιηπηδαηκία δελ επηηπγράλνπλ ηα επηζπκεηά επίπεδα-ζηόρν ηεο LDL ή ηεο non-hdl (νιηθή ρνιεζηεξόιε -HDL) ρνιεζηεξόιεο, όπσο απηά θαζνξίδνληαη από ηε NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III: δηεζλήο επηηξνπή γηα ηελ αληηκεηώπηζε ηεο ρνιεζηεξόιεο ζε ελήιηθεο). Έηζη, ν ζπλδπαζκόο ληθνηηληθνύ νμένο-ιαξνπηπξάληεο απνηειεί κία ζεξαπεπηηθή επηινγή γηα ηνπο αζζελείο πνπ ελώ ιακβάλνπλ ζηαηίλε, ζπλερίδνπλ λα έρνπλ πςειά ή θαη θπζηνινγηθά επίπεδα LDL ρνιεζηεξόιεο ζε ζπλδπαζκό κε απμεκέλα επίπεδα ηξηγιπθεξηδίσλ ή θαη κεησκέλα
17 επίπεδα HDL ρνιεζηεξόιεο. Δπηπξόζζεηα, ε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο απνηειεί θαιή ζεξαπεπηηθή εθινγή ηόζν γηα ηνπο δηαβεηηθνύο αζζελείο, όζν θαη γηα ηνπο αζζελείο κε κεηαβνιηθό ζύλδξνκν, θαζώο θαη νη δύν απηέο θαηεγνξίεο αζζελώλ ραξαθηεξίδνληαη από πςειά επίπεδα ηξηγιπθεξηδίσλ θαη ρακειά επίπεδα HDL ρνιεζηεξόιεο.[52,53] Σέινο, σο κνλνζεξαπεία ην ληθνηηληθό νμύ ζπληζηάηαη κόλν ζηνπο αζζελείο κε δπζιηπηδαηκία ζηνπο νπνίνπο αληελδείθλπηαη ή δελ είλαη αλεθηή ε ρνξήγεζε ζηαηηλώλ.[9] Δπίζεο, κέλεη λα δηεπθξηληζζεί εάλ νη αζζελείο κε απμεκέλα επίπεδα ιηπνπξσηεΐλεο(α) ζα πξέπεη λα νπσζδήπνηε λα ζεξαπεύνληαη κε ληθνηηληθό νμύ. Ωζηόζν, ζε αζζελείο κε απμεκέλα επίπεδα ιηπνπξσηεΐλεο(α) νη νπνίνη εκθαλίδνπλ ππνηξνπηάδνληα θαξδηαγγεηαθά ζπκβάκαηα παξά ηελ άξηζηε ξύζκηζε ησλ ππνινίπσλ παξαγόλησλ θηλδύλνπ ε ρνξήγεζε ληθνηηληθνύ νμένο απνηειεί κία πηζαλή ζεξαπεπηηθή πξνζέγγηζε. πλνςίδνληαο, ην ληθνηηληθό νμύ απνηειεί έλα ππνιηπηδαηκηθό θάξκαθν κε κνλαδηθέο επεξγεηηθέο δξάζεηο ζε πνιιαπιέο ιηπηδαηκηθέο παξακέηξνπο (Πίλαθαο 2), αλ θαη ε ρξήζε ηνπ είλαη πεξηνξηζκέλε εμαηηίαο ησλ ζπρλώλ εμάςεσλ πνπ πξνθαιεί. Η πξόζθαηε θπθινθνξία ελόο θαξκαθεπηηθνύ ζθεπάζκαηνο πνπ πεξηέρεη ην ζπλδπαζκό ληθνηηληθνύ νμένο κε ιαξνπηπξάληε αλακέλεηαη λα βειηηώζεη ηε ζπκκόξθσζε ησλ αζζελώλ ζηε ζεξαπεία θαη λα δηεπξύλεη ηε ρνξήγεζε ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο.
18 Βηβιηνγξαθία 1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278. 2. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a metaanalysis. Lancet 2008;371:117-125. 3. Robins SJ, Collins D, Nelson JJ, et al. Cardiovascular events with increased lipoprotein-associated phospholipase A(2) and low high-density lipoproteincholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:1172-1178. 4. Brown BG, Stukovsky KH, Zhao XQ.Simultaneous low-density lipoprotein-c lowering and high-density lipoprotein-c elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combinations: a metaanalysis of 23 randomized lipid trials. Curr Opin Lipidol 2006, 6;631-636. 5. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51:724-730. 6. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem 1955;54:558-559. 7. Capuzzi DM, Guyton JR, Morgan JM, et al. Efficacy and safety of an extendedrelease niacin (Niaspan): a long-term study. Am J Cardiol 1998;82:74-81.
19 8. Vogt A, Kassner U, Hostalek U, et al. Evaluation of the safety and tolerability of prolonged-release nicotinic acid in a usual care setting: the NAUTILUS study. Curr Med Res Opin 2006;22:417-425. 9. Tredaptive: European Medicine Agency. Available at: http://www.emea.europa.eu/humandocs/humans/epar/tredaptive/tredaptive.htm Last assessed September 20, 2010. 10. McKenney JM, Jones PH, Bays HE, et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007;192:432-437. 11. Hunninghake DB, McGovern ME, Koren M, et al. A dose-ranging study of a new, once-daily, dual-component drug product containing niacin extended-release and lovastatin. Clin Cardiol 2003;26:112-118. 12. Ballantyne CM, Davidson MH, McKenney J, et al. Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non-hdl cholesterol (from the SEACOAST I study). Am J Cardiol 2008;101:1428-1436. 13. Karas RH, Kashyap ML, Knopp RH, et al. Long-term safety and efficacy of a combination of niacin extended release and simvastatin in patients with dyslipidemia: the OCEANS study. Am J Cardiovasc Drugs 2008;8:69-81. 14. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345:1583-1592.
20 15. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004;110:3512-3517. 16. Lee JM, Robson MD, Yu LM, et al. Effects of high-dose modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebocontrolled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 2009;54:1787-1794. 17. Hamer M, Chida Y, Stamatakis E. Association of very highly elevated C-reactive protein concentration with cardiovascular events and all-cause mortality. Clin Chem 2010;56:132-135. 18. Cao Y, Tao L, Yuan Y, et al. Endothelial dysfunction in adiponectin deficiency and its mechanisms involved. J Mol Cell Cardiol 2009;46:413-419. 19. Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6- HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol 2010;55:2721-2726. 20. Niacin Plus Statin to Prevent Vascular Events. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00120289?term=aim+high+niacin &rank=2 Last assessed September 20, 2010.
21 21. Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events HPS2-THRIVE. Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00461630?term=hps+thrive&ran k=1 Last assessed September 20, 2010. 22. Benyo Z, Gille A, Kero J, et al. GPR109A (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing. J Clin Invest 2005;115:3634-3640. 23. Ganji SH, Tavintharan S, Zhu D, et al. Niacin noncompetitively inhibits DGAT2 but not DGAT1 activity in HepG2 cells. J Lipid Res 2004;45:1835-1845. 24. Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med 2005;258:94-114. 25. Van JT, Pan J, Wasty T, et al. Comparison of extended-release niacin and atorvastatin monotherapies and combination treatment of the atherogenic lipid profile in diabetes mellitus. Am J Cardiol 2002;89:1306-1308. 26. Dejager S, Bruckert E, Chapman MJ. Dense low density lipoprotein subspecies with diminished oxidative resistance predominate in combined hyperlipidemia. J Lipid Res 1993;34:295-308. 27. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S, et al. Small, dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997;95:69-75. 28. Brinton EA, Eisenberg S, Breslow JL. Human HDL cholesterol levels are determined by apoa-i fractional catabolic rate, which correlates inversely with estimates of HDL particle size. Effects of gender, hepatic and lipoprotein lipases,
22 triglyceride and insulin levels, and body fat distribution. Arterioscler Thromb 1994;14:707-720. 29. Jin FY, Kamanna VS, Kashyap ML. Niacin decreases removal of high-density lipoprotein apolipoprotein A-I but not cholesterol ester by Hep G2 cells. Implication for reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2020-2028. 30. Rubic T, Trottmann M, Lorenz RL. Stimulation of CD36 and the key effector of reverse cholesterol transport ATP-binding cassette A1 in monocytoid cells by niacin. Biochem Pharmacol 2004;67:411-419. 31. Stern RH, Spence JD, Freeman DJ, et al. Tolerance to nicotinic acid flushing. Clin Pharmacol Ther 1991;50:66-70. 32. Morrow JD, Awad JA, Oates JA, et al. Identification of skin as a major site of prostaglandin D2 release following oral administration of niacin in humans. J Invest Dermatol 1992;98:812-815. 33. Ishida H, Masuhiro Y, Fukushima A, et al. Identification and characterization of novel isoforms of human DP-1: DP-1{alpha} regulates the transcriptional activity of E2F1 as well as cell cycle progression in a dominant-negative manner. J Biol Chem 2005;280:24642-24648. 34. Dunn RT, Ford MA, Rindone JP, et al. Low-Dose Aspirin and Ibuprofen Reduce the Cutaneous Reactions Following Niacin Administration. Am J Ther 1995;2:478-480. 35. Sturino CF, O'Neill G, Lachance N, et al. Discovery of a potent and selective prostaglandin D2 receptor antagonist, [(3R)-4-(4-chloro-benzyl)-7-fluoro-5-
23 (methylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrocy clopenta[b]indol-3-yl]-acetic acid (MK- 0524). J Med Chem 2007;50:794-806. 36. Kush D, Hu DY, Ye P, et al. Flushing profile of extended-release niacin/laropiprant at initiation of therapy in asian lipid clinic patients. Cardiology 2009;114:192-198. 37. McKenney J, Bays H, Koren M, et al. Safety profile of extended release niacin/laropiprant in patients with dyslipidemia. Abstracts 77 th Congress of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis Suppl. 2008;9:194 195. 38. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract 2008;62:1959-1970. 39. Dishy V, Liu F, Ebel DL, et al. Effects of aspirin when added to the prostaglandin D2 receptor antagonist laropiprant on niacin-induced flushing symptoms. J Clin Pharmacol 2009;49:416-422. 40. Lai E, Wenning LA, Crumley TM, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of a prostaglandin D2 receptor antagonist. Clin Pharmacol Ther 2008;83:840-847. 41. Papaliodis D, Boucher W, Kempuraj D, et al. Niacin-induced "flush" involves release of prostaglandin D2 from mast cells and serotonin from platelets: evidence from human cells in vitro and an animal model. J Pharmacol Exp Ther 2008;327:665-672.
24 42. Gershon SL and Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974;84:179-186. 43. Libby A, Meier J, Lopez J, et al. The effect of body mass index on fasting blood glucose and development of diabetes mellitus after initiation of extended-release niacin. Metab Syndr Relat Disord 2010;8:79-84. 44. Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type 2 diabetes: results of the assessment of diabetes control and evaluation of the efficacy of niaspan trial. Arch Intern Med 2002;162:1568-1576. 45. Goldberg RB and Jacobson TA. Effects of niacin on glucose control in patients with dyslipidemia. Mayo Clin Proc 2008;83:470-478. 46. Stamler J. The coronary drug project--findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. Adv Exp Med Biol 1977;82:52-75. 47. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8:1245-1255. 48. Linke A, Sonnabend M, Fasshauer M, et al. Effects of extended-release niacin on lipid profile and adipocyte biology in patients with impaired glucose tolerance. Atherosclerosis 2009;205:207-213. 49. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes--2010. Diabetes Care 2010; 33:S11-61.
25 50. Andersson S, Carlson LA, Oro L, et al. Effect of nicotinic acid on gastric secretion of acid in human subjects and in dogs. Scand J Gastroenterol 1971;6:693-698. 51. Guyton JR and Bays HE. Safety considerations with niacin therapy. Am J Cardiol 2007;99:22C-31C. 52. Deedwania PC and Gupta R. Management issues in the metabolic syndrome. J Assoc Physicians India 2006;54:797-810. 53. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Prospective Diabetes Study 27. Plasma lipids and lipoproteins at diagnosis of NIDDM by age and sex. Diabetes Care 1997; 20: 1683 1687.
26 Πίλαθαο 1. Δπίδξαζε ηεο ρνξήγεζεο ζπλδπαζκνύ ληθνηηληθνύ νμένο κε ζηαηίλεο ζην ιηπηδαηκηθό πξνθίι. Μειέηε LDL-C HDL-C TRG Lp(a) Hunninghake Et al. [11] COMPELL [10] ληθνηηληθό νμύ (2g)+ινβαζηαηίλε (40 mg) ληθνηηληθό νμύ (1g)+ινβαζηαηίλε (20 mg) ληθνηηληθό νμύ (2 g)+αηνξβαζηαηίλε(40 mg) ληθνηηληθό νμύ (1 g)+ξνζνπβαζηαηίλε(20 mg) ηκβαζηαηίλε (40 mg)+εδεηηκίκπε -42% 30% -43% -28% 21% -26% -56% 22% -47% -51% 24% -40% -57% 10% -33% Ρνζνπβαζηαηίλε (40 mg) -53% 7% -25% OCEANS [13] ληθνηηληθό νμύ (2 g)+ζηκβαζηαηίλε (40 mg) -56% 25% -50% SEACOAST ηκβαζηαηίλε (80 mg) -10,7% -1% 0,3% 0% II [12] ληθνηηληθό νμύ (2g)+ζηκβαζηαηίλε(40 mg) ληθνηηληθό νμύ (1g)+ζηκβαζηαηίλε(40 mg) -11,6% 21,9% -31,8% -21% -8,6% 14,8% -22,8% -16,7% LDL-C: LDL ρνιεζηεξόιε, HDL-C: HDL ρνιεζηεξόιε, TRG: ηξηγιπθεξίδηα, Lp(a): ιηπνπξσηεΐλε(α)
27 Πίλαθαο 2. Οη πιεηνηξνπηθέο δξάζεηο ηνπ ληθνηηληθνύ νμένο. Υπινκηθξά Σξηγιπθεξίδηα 20-50% VLDL LDL 5-25% IDL sdldl HDL 20-25% Lp(a) 28-40% αδηπνλεθηίλε 35% CRP Αξηεξηαθή πίεζε Δπαηζζεζία ζηελ ηλζνπιίλε Μέγεζνο ιηπνθπηηάξσλ VLDL: πνιύ ρακειήο ππθλόηεηαο ιηπνπξσηεΐλε, LDL: ρακειήο ππθλόηεηαο ιηπνπξσηεΐλε, IDL: ελδηάκεζεο ππθλόηεηαο ιηπνπξσηεΐλε, sdldl: κηθξά ππθλά LDL ζσκαηίδηα, HDL: πςειήο ππθλόηεηαο ιηπνπξσηεΐλε, Lp(a): ιηπνπξσηεΐλε(α), CRP: C αληηδξώζα πξσηεΐλε
28