Βιο-ομοειδές της Ινφλιξιμάμπης: Έχουν απαντηθεί όλα τα ερωτήματα;

Βιο-ομοειδές της Ινφλιξιμάμπης: Έχουν απαντηθεί όλα τα ερωτήματα; Κωνσταντίνος Κατσάνος Αναπληρωτής Καθηγητής Γαστρεντερολογίας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

Disclosures By means of this, the speaker confirms that he receives honoraria for consulting services (educational services, scientific articles, participation in Advisory Boards, clinical trials, lecture fees, other) from the companies as follows: AbbVie, ENORASIS, Ferring, Genesis, Grifols S.A., JANSSEN, MSD, Shire and Takeda.

Κανονιστικό πλαίσιο βιο-ομοειδών παγκοσμίως 1. Olech E, Semin Arthritis Rheum. 2016;45(5 Suppl):S1-10

www.ema.europa.eu Κατευθυντήριες οδηγίες EMA για την ανάπτυξη και έγκριση των βιο-ομοειδών

50 προϊόντα μέχρι στιγμής (>150% αύξηση από το 2016) Εγκεκριμένα βιο-ομοειδή στην ΕΕ

Ανάπτυξη & έγκριση βιο-ομοειδών βασισμένη στο «Σύνολο των Αποδείξεων» - Totality of the Evidence Ανάπτυξη βιο-ομοειδών In vitro σύνδεση & συνάφεια TNF- σύνδεση TNF- εξουδετέρωση Σύνδεση του Fc υποδοχέα C1q σύνδεση ADCC CDC Δομή, καθαρότητα, βιοχημεία Πρωτογενής δομή Δομή ανώτερης τάξης Καθαρότητα Φορτισμένες ισομορφές Γλυκοζυλίωση Κλινικές δοκιμές Λειτουργικές δοκιμές Αναλυτικές δοκιμές Κλινικά δεδομένα Φάσης I φαρμακοκινητική & ασφάλεια Φάσης III μελέτη ισοδυναμίας σε 1 ένδειξη Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Ανοσογονικότητα 6 ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; C1q, complement factor 1q; CDC, complement-dependent cytotoxicity; Fc, fragment crystallizable; TNF-, tumor necrosis factor.

EMA: Διαδικασία έγκρισης βιο-ομοειδών Προϊόν Απαιτούμενα βήματα Κόστος ( mn) Original Biologic Full dossier Drug discovery Quality Preclinical phase Clinical phase I Clinical phase II Clinical phase III Authorization >1,000 Generic Drug Quality Clinical phase I Authorization <5 Biosimilar Head-to-head comparison Quality Authorization Preclinical phase Clinical phase I Clinical phase III Έως και 200 25 1. Fernando de Mora, Biosimilar: what it is not. BJCP, 2015 2. Daubenfeld et al. Journal of Business Chemistry. 2016

Επέκταση ενδείξεων Αναγωγή των δεδομένων των κλινικών μελετών μιας νόσου σε άλλη νόσο Επέκταση ενδείξεων Κλινική μελέτη: PLANETAS Κλινική μελέτη: PLANETRA

Πόσο ασφαλείς μπορούμε να αισθανόμαστε βασιζόμενοι στην επέκταση ενδείξεων χωρίς να υπάρχουν δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ για τη χορήγηση του CT-P13 στα ΙΦΝΕ;

www.thelancet.com Published online March 28, 2019

Τυχαιοποίηση (N=220) Φάσης ΙΙΙ μελέτη για τη νόσο του Crohn Σχεδιασμός Group 1 (n=56) CT-P13 5 mg/kg Group 2 (n=55) CT-P13 5 mg/kg Group 3 (n=54) INX 5 mg/kg Group 4 (n=55) INX 5 mg/kg Έγχυση W0 W2 W6 W14 W22 W30 W38 W46 W54 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο INX 5 mg/kg Τυχαιοποιημένο Switching CT-P13 5 mg/kg Πρωτεύον καταληκτικό σημείο - Αποτελεσματικότητα: CDAI- 70 την w6 Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία - Αποτελεσματικότητα : CDAI-70 την w14, κλινική ύφεση, SIBDQ Άλλα καταληκτικά σημεία - Αποτελεσματικότητα : CDAI-100, βλεννογονική επούλωση, καλπροτεκτίνη Παράγοντες τυχαιοποιημένης διαστρωμάτωσης: περιοχή (Ευρώπη vs. Εκτός Ευρώπης), διάρκεια νόσου (<3 έτη vs. 3 έτη), ιστορικό χορήγησης ανοσοτροποποιητικών (AZA/6-MP/MTX)

Χαρακτηριστικά ασθενών Κατηγορία CT-P13 (N=111) INX (N=109) Ηλικία (έτη) Διάμεσος (εύρος) 35.0 (18-69) 32.0 (18-69) Φύλο, n (%) Άντρες 63 (56.8) 60 (55.0) Φυλή, n (%)* Λευκοί 86 (77.5) 79 (72.5) Ασιάτες 25 (22.5) 29 (26.6) Διάρκεια νόσου (έτη) Μέσος ± SD 4.2 ± 4.59 5.3 ± 7.27 CDAI score Μέσος ± SD 296.3 ± 54.30 295.7 ± 55.46 SIBDQ score Μέσος ± SD 34.3 ± 10.92 33.9 ± 9.27 SES-CD score Μέσος ± SD 9.6 ± 7.92 9.8 ± 7.83 Καλπροτεκτίνη (µg/g) Μέσος ± SD 1072.5 ± 1476.41 1544.2 ± 2479.96 Διάμεσος (εύρος) 516.5 (10-8832) 459.0 (10-11673) CRP (mg/dl) Μέσος ± SD 1.3 ± 3.39 1.5 ± 2.07 Διάμεσος (εύρος) 0.4 (0.0-32.0) 0.6 (0.0-10.9) Κορτικοστεροειδή, n (%) 37 (33.3) 33 (30.3) Ανοσοτροποποιητικά (AZA, 6-MP, MTX) use, n (%) 57 (51.4) 48 (44.0) Ενεργός καπνιστής 21 (18.9) 28 (25.7) Κάπνισμα, n (%) Πρώην καπνιστής 14 (12.6) 11 (10.1) Μη καπνιστής 76 (68.5) 70 (64.2)

Αποτελεσματικότητα Κλινική ανταπόκριση έως την εβδ 54 (%) (%) p=0.7025 p=0.3869 82.1% 78.6% 69.4% 86.5% 76.6% 70.9% 70.9% 68.5% 70.4% 74.3% 88.1% 75.3 81.8% 76.4% 60.4% 70.3% 76.8% 76.8% 72.1% 67.3% 69.1% 68.5% 63.0% 64.2% 76.1% 73.4% 78.2% 74.5% CDAI-70 CDAI-100

Αποτελεσματικότητα Κλινική ύφεση έως την εβδ 54 (%) CT-P13 CT-P13 CT-P13 INX INX INX INX CT-P13 p=0.8174 60.7% 62.5% 42.3% 53.2% 55.0% 49.1% 58.2% 61.1% 53.7% 45.0% 55.0% 56.9% 52.7% 60.0% Κλινική ύφεση

Mean Calprotectin (μg/g) Mean CRP (mg/dl) Αποτελεσματικότητα Καλπροτεκτίνη & CRP p=0.8709 p=0.7594 1072.5 485.5 801.6 1544.2 479.8 598.2 746. 3 684. 4 Baseline Week 6 Week 14 Week 30 Καλπροτεκτίνη 579.8 619.0 456.0 571.0 Week 54 0.59 0.846 1.349 0.626 0.589 3 0.496 0.76 0.618 1.507 0.409 0.770 1 0.745 Week 0 Week 6 Week 22 Week 30 Week 54 CRP

Mean score Αποτελεσματικότητα SIBDQ CT-P13 CT-P13 CT-P13 INX INX INX INX CT-P13 (%) 34.3 46.4 48.6 51.1 33.9 45.8 50.7 52.5 54.4 54.1 52.6 51.2 SIBDQ Ποσοστό ασθενών με SIBDQ 50

Ασφάλεια AΕ (%) Adverse Drug Reaction Serious Adverse Event Infection 1 Year Before Week 30 After Week 30 1 Year Before Week 30 After Week 30 1 Year Before Week 30 After Week 30 Δεν υπήρξαν θάνατοι ή κακοήθειες

Η χορήγηση CT-P13 σε μη «επιλεγμένους» ασθενείς της καθημερινής κλινικής πρακτικής έχει επιβεβαιώσει έως τώρα την ορθότητα της αρχής της επέκτασης των ενδείξεων για πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς όσον αφορά στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Πόσο ασφαλείς αισθανόμαστε όμως με τη μετάβαση (switching) από την ινφλιξιμάμπη αναφοράς στο CT-P13; Τι δείχνουν τα real world data; Υπάρχει αρνητικό αντίκτυπο στην αποτελεσματικότητα;

Digestive Diseases and Sciences

Αποτελεσματικότητα στους 6 & 12 μήνες

Αποτελεσματικότητα στους 6 & 12 μήνες CR clinical remission, BR biochemical remission, FC, faecal calprotectin

Προοπτική μελέτη παρατήρησης κοόρτης 83 ασθενείς: 57 με νόσο του Crohn, 24 με ΕΚ, και 2 με αταξινόμητη ΙΦΝΕ Καταληκτικά σημεία: trough levels (TLs) και ADAs τις εβδομάδες 0, 16, 52, και 104 μετά από το switching από την ινφλιξιμάμπη αναφοράς στο CT-P13. παραμονή στο φάρμακο Harvey Bradshaw Index (HBI) για τη νόσο του Crohn και Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) για την ελκώδη κολίτιδα τις εβδομάδες 0, 16, 52, και 104 Inflamm Bowel Dis 2018

Trough levels & παραμονή στο φάρμακο

HBI SCCAI - CRP

Ποια είναι η αποτελεσματικότητα του CT-P13 όταν εξετάζουμε εκβάσεις (πέραν εκείνων που αναφέρονται από τους ασθενείς PRO) που είναι αντικειμενικά μετρήσιμες (hard endpoints), όπως η βλεννογονική επούλωση; Υπάρχουν δεδομένα;

Κριτήρια εισαγωγής: Πολυκεντρική, προοπτική μελέτη παρατήρησης σε ασθενείς με Ελκώδη Κολίτιδα 5 κέντρα ΙΦΝΕ (4 στην Ουγγαρία και 1 στην Τσεχία) Μέτρια ή σοβαρή οξεία υποτροπή (νοσηλευόμενοι ασθενείς), ή χρόνια, κορτικοεξαρτώμενη και/ή ανθεκτική στα ανοσοτροποποιητικά νόσος (περιπατητικοί ασθενείς) Mayo ενδοσκοπικό σκορ: 2 Στόχοι: Εκτίμηση της βλεννογονικής επούλωσης τις εβδομάδες 14 και 54. Εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου με Mayo score, CRP, WBC και αριθμό αιμοπεταλίων, Hct, Alb και FC. Μέτρηση των CT-P13 trough levels και του τίτλου αντισωμάτων (anti-infliximab antibodies [ATIs]) τις εβδομάδες 14 και 54

Χαρακτηριστικά ασθενών No. ασθενών 61 Φύλο Γυναίκες, n (%) 32 (52.5) Άνδρες, n (%) 29 (47.5) Ηλικία, έτη (διάμεσος, (SD) [min-max) 33.5 (12.8), [19 68] Ηλικία στη διάγνωση, έτη (διάμεσος, (SD) [minmax]) 27 (11.4), [14 65] Διάρκεια νόσου, έτη (διάμεσος, (SD) [min-max]) 3 (6.3), [0 22] Έκταση ΕΚ E1: ορθίτις, n (%) 6 (9.8) E2: αριστερόπλευρη ΕΚ, n (%) 24 (39.4) E3: εκτεταμένη ΕΚ, n (%) 31 (50.8) EIM, n (%) 14 (22.9) Προηγούμενη anti-tnf-α θεραπεία, n (%) 4 (6.6)

ΕΚ - Ενδοσκοπική επούλωση τις εβδομάδες 14 και 54 Ενδοσκοπική επούλωση Mayo endoscopic score: 0-1 65.5% 62.1% Πλήρης ενδοσκοπική επούλωση Mayo endoscopic score: 0 31 % 38 %

ΕΚ - Ανταπόκριση την εβδ. 14 και 54 Εβδομάδα 14 Ύφεση 55.7% 51.7% Ανταπόκριση 27.9% 36.7% Μη ανταπόκριση Εβδομάδα 54 16.4% 11.6% Εκβάσεις την εβδομάδα 54

Νόσος Crohn: Μελέτη φάσης ΙΙΙ Βλεννογονική επούλωση την εβδ 54 (%) p=0.6453 16/48 (33.3) 12/46 (28.1) 12/44 (27.3) 8/38 (21.1)

Η ανοσογονικότητα ενός φαρμάκου αποτελεί αιτία εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών και απώλειας αποτελεσματικότητας. Η ανοσογονικότητα αυξάνεται μετά τη μετάβαση (switching) από την ινφλιξιμάμπη αναφοράς στο CT- P13; Υπάρχει λόγος ανησυχίας; Μπορεί η ανοσογονικότητα να χρησιμοποιηθεί ως μέσο «ταυτοποίησης» φαρμακευτικών μορίων;

Ασφάλεια Ανοσογονικότητα & αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (%) (%) 1/8 2/9 1/1 1/1 1/1 Ανοσογονικότητα Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στόχος: να καθοριστεί η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των CT-P13 και RP ADAs (ADAs and Nabs) χρησιμοποιώντας δεδομένα από τις μελέτες PLANETRA & PLANETAS. Μέθοδοι: Αναλύθηκαν οροί από ασθενείς με ΡΑ και ΑΣ με τη χρήση δοκιμασίας ηλεκτροχημειοφωταύγιας (ECL) ή της ανοσοδοκιμασίας Gyros, συνδεδεμένες με Remicade ή CT-P13 στο screening, τις εβδομάδες 14, 30 και 54, και στο τέλος της μελέτης. Ο τίτλος των NAb συγκρίθηκε στο screening και τις εβδομάδες 14 και 30. PR: φάρμακο αναφοράς BioDrugs 2017. 31: 223-237

ADAs & Nabs διασταυρούμενες αντιδράσεις Όλα τα θετικά και τα διασταυρούμενης αντίδρασης δείγματα ADA/Nab από την: a PLANETAS, b PLANETRA και c pooled ανάλυση των PLANETAS και PLANETRA. 93.1% 99% 93.0% 98% Συμπέρασμα: Η μελέτη αυτή έδειξε ότι τα ADAs και τα NAbs έναντι του CT- P13 και του RP έχουν διασταυρούμενη αντιδραστικότητας (crossreactivity), υποδεικνύοντας ότι το CT-P13 και το RP έχουν κοινούς ανοσοκυρίαρχους επιτόπους 94.7% 96.6% 94.3% 96.4%

Οροί από ΙΦΝΕ ασθενείς με μετρήσιμα anti-ct-p13 αντισώματα ελέγχθησαν για διασταυρούμενη αντίδραση με 5 παρτίδες του infliximab αναφοράς και του CT-P13. Οι θετικοί σε ADAs οροί από ασθενείς χρησιμοποιήθηκαν για να συγκριθούν οι αντιγονικοί επίτοποι. Aliment Pharmacol Ther. 2018;1 16.

Χαρτογράφηση των ειδικών επιτόπων που αναγνωρίστηκαν από τα anti-o-ifx και τα anti- Remsima αντισώματα Τα Anti-O-IFX και τα anti-remsima αντισώματα αναγνωρίζουν τους ίδιους επιτόπους στο μόριο της ινφλιξιμάμπης, είτε χρησιμοποιούνται γραμμικά (συνθετικά) πεπτίδια είτε γραμμικά και διαμορφωμένα στο χώρο (Pfage display) πεπτίδια O-IFX: originator IFX

Συμπέρασμα Αποτελέσματα: Όλοι οι 42 anti-ct-p13 και οι 37 antiinfliximab originator οροί των ασθενών με ΙΦΝΕ εμφάνισαν διασταυρούμενη αντίδραση με την ινφλιξιμάμπη αναφοράς και το CT-P13 αντιστοίχως Συμπέρασμα: Υπάρχει παρόμοιο αντιγονικό προφίλ για την ινφλιξιμάμπη αναφοράς και το CT-P13 και αυτό συνηγορεί σε ασφαλές switching μεταξύ των δυο φαρμάκων σε ασθενείς αρνητικούς σε ADAs.

PLANETRA: Μελέτη επέκτασης Αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADAs) και εξουδετερωτικά αντισώματα (Nabs) προ και μετά switch Ομάδα μετάβασης (switch): Έως την 54 η εβδομάδα σε ινφλιξιμάμπη αναφοράς Από την 54 η έως την 102 η σε CT-P13 Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στον τίτλο αντισωμάτων To ανοσοποιητικό σύστημα ΔΕΝ εκτέθηκε σε νέους επιτόπους μετά τη μετάβαση από την IFX αναφοράς στο CT-P13 Ασθενείς θετικοί για ADAs και NAbs (n, %) Χρονικό σημείο Ομάδα συντήρησης* Ομάδα μετάβασης** p value (n=159) (n=143) Φάση κύριας μελέτης Week 14 ADAs 33 (20.8) 30 (21.0) 1.00 NAbs 33 (100.0) 29 (96.7) Week 30 ADAs 73 (45.9) 63 (44.1) 0.82 NAbs 72 (98.6) 63 (100.0) Week 54 ADAs 78 (49.1) 69 (48.3) 0.91 NAbs 78 (100.0) 65 (94.2) Φάση επέκτασης μελέτης Week 78 ADAs 71 (44.7) 66 (46.2) 0.82 NAbs 71 (100.0) 64 (97.0) Week 102 ADAs 64 (40.3) 64 (44.8) 0.48 NAbs 64 (100.0) 64 (100.0) ADA (n/n #, %) Συνεχής παρουσία ADAs 73/91 (80.2) 74/92 (80.4) 1.00 Παροδική παρουσία ADAs 18/91 (19.8) 18/92 (19.6) 1.00 Ann Rheum Dis, 2015

Ποιες οι συστάσεις για το switching από το φάρμακο αναφοράς στο βιο-ομοειδές του από τις διεθνείς Επιστημονικές Εταιρείες και τις τοπικές κανονιστικές αρχές (ΕΟΦ); Τι δείχνουν οι μέχρι τώρα συστηματικές ανασκοπήσεις;

24 μελέτες για switching από Ινφλιξιμάμπη αναφοράς σε CT-P13 με 1326 ασθενείς συνολικά. Δεν παρατηρήθηκε επιδείνωση της νόσου στην πλειοψηφία των ασθενών μετά το switching Δεν εμφανίστηκαν μη αναμενόμενες ΑΕ σε καμία από τις μελέτες. Συμπέρασμα: «Οι κίνδυνοι του switching από Ινφλιξιμάμπη αναφοράς στο βιο-ομοειδές του φαίνεται να είναι καθαρά σε θεωρητικό επίπεδο και δεν υποστηρίζονται από την (σχετικά ακόμη περιορισμένη) καθ ημέρα κλινική εμπειρία. Αντιθέτως, ένας συνεχώς αυξανόμενος αριθμός δημοσιεύσεων δείχνει ότι δεν υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σχετικά με το switching. Επομένως, το switching από το φάρμακο αναφοράς στο βιο-ομοειδές της ινφλιξιμάμπης σε ασθενείς με ΙΦΝΕ μπορεί να θεωρείται αποδεκτό.» Gastroenterol Hepatol. 2018

Switching from the originator to a biosimilar in patients with IBD is acceptable. Studies of switching can provide valuable evidence for safety and efficacy.

ECCO survey on biosimilars Advantages and issues with biosimilars Danese et al. J Crohns Colitis April 2016. Manuscript Doi:10.1093/ecco-jcc/jjw090

ECCO survey on biosimilars Confidence in biosimilars Danese et al. J Crohns Colitis April 2016. Manuscript Doi:10.1093/ecco-jcc/jjw090

Τα βιοομοειδή φάρμακα είναι εξίσου ασφαλή και αποτελεσματικά σε όλες τις εγκεκριμένες ενδείξεις τους με τα αντίστοιχα προϊόντα αναφοράς και συνεπώς Η χορήγηση βιοομοειδούς φαρμάκου σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς είναι αποδεκτή, κατόπιν οδηγίας του συνταγογραφούντος ιατρού και ενημέρωσης του ασθενούς Η ανταλλαγή μεταξύ βιοομοειδούς & προϊόντος αναφοράς, δηλαδή η αλλαγή αγωγής από το προϊόν αναφοράς σε βιοομοειδές ή αντίστροφα, για ασθενή που είναι ήδη σε θεραπεία με βιολογικό φάρμακο, είναι αποδεκτή, κατόπιν οδηγίας του συνταγογραφούντος ιατρού και ενημέρωσης του ασθενούς.

Έχουν απαντηθεί όλα τα ερωτήματα; Τι γνωρίζουμε για το πολλαπλό switching;

Πολλαπλό switching Αποδείξεις: ΝΑΙ RMP Αποδείξεις: ΟΧΙ BMP1 BMP2 Ανάγκη για: Real-world data Μακροχρόνια παρακολούθηση RMP: Reference medicinal product BMP: Biosimilar medicinal product

Υπάρχει περίπτωση να υποεκτιμάται η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του βιο-ομοειδούς σε σύγκριση με το φάρμακο αναφοράς λόγω «προκαταλήψεων» (bias); Υπάρχει ο κίνδυνος να «καταδικάσουμε» πρόωρα και αναίτια το βιο-ομοειδές;

Ασθενείς με ΙΦΝΕ και ρευματικά νοσήματα μετέβησαν από ινφλιξιμάμπη αναφοράς στο βιοομοειδές ινφλιξιμάμπης μετά από συγκατάθεση 125 ασθενείς: 73 με νόσο του Crohn, 28 με ελκώδη κολίτιδα, 9 με ρευματοειδή αρθρίτιδα, 10 με ψωριασική αρθρίτιδα και 5 με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε οποιαδήποτε από τις ενδείξεις μετά από μια διάμεσο 4 εγχύσεων εντός 9 μηνών της μελέτης. Συνολικά υπήρξε ένα ποσοστό 12.8% του nocebo φαινομένου στο 6μηνο follow up μετά το switching στο βιο-ομοειδές.

8 ασθενείς με NC και 5 ασθενείς με ΕΚ διέκοψαν τη θεραπεία με το βιο-ομοειδές της ινφλιξιμάμπης μετά από μια διάμεσο 3 και 4 εγχύσεων. Οι ασθενείς αυτοί δήλωσαν το υποκειμενικό αίσθημα ότι η θεραπεία δεν ήταν εξίσου αποτελεσματική, ρίγη κατά τις εγχύσεις, μούδιασμα στο πρόσωπο και αίσθημα νιγμών στα άκρα. 1 ασθενής με ΡΑ και 2 με ΑΣ διέκοψαν λόγω nocebo φαινομένου τη θεραπεία μετά από μια μόνο έγχυση βιο-ομοειδούς. Οι ασθενείς αυτοί επίσης δήλωσαν το υποκειμενικό αίσθημα ότι η θεραπεία δεν ήταν εξίσου αποτελεσματική και πρωτοεμφανιζόμενη κεφαλαλγία. Τα ποσοστά του φαινομένου nocebo δεν διέφεραν μεταξύ των ενδείξεων (12.5% για τους ρευματολογικούς ασθενείς και 12.9% για τους ασθενείς με ΙΦΝΕ).

Στο NOCE BIO Consensus Group συμμετείχαν 19 μέλη από 5 Ευρωπαϊκές χώρες με διαφορετικές εξειδικεύσεις Οι αρχικές θέσεις/συστάσεις διαμορφώθηκαν και ψηφίστηκαν στο Μιλάνο τον Ιούλιο του 2018. Μια θέση/σύσταση γινόταν αποδεκτή εάν >75% των συμμετεχόντων ψήφιζε 4 ( συμφωνώ ) ή 5 ( συμφωνώ πολύ ) σε μια κλίμακα από1 5. Σε ομοφωνία κατέληξαν 11 θέσεις/συστάσεις

Γενικές θέσεις Θέση 1. Το φαινόμενο nocebo δεν αξιολογείται επαρκώς στην εποχή των βιοομοειδών. Το φαινόμενο nocebo μπορεί να εμφανισθεί όταν κάποιος ξεκινά θεραπεία με βιο-ομοειδές ή αλλά θεραπεία σε βιο-ομοειδές. Θέση 2. Οι Nocebo αντιδράσεις στα βιο-ομοειδή εκλύονται από μια περίπλοκη σχέση μεταξύ παραγόντων που σχετίζονται με τον ασθενή και ψυχολογικών μηχανισμών. Θέση 3. Όταν χορηγείται βιο-ομοειδές, απαιτείται προσοχή ώστε να μην αποδίδεται κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια απευθείας στη θεραπεία, γιατί μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να σχετίζονται με το φαινόμενο nocebo. Θέση 4. Το φαινόμενο nocebo μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην εξοικονόμηση πόρων από τα βιο-ομοειδή. Θέση 5. Όλοι ο επαγγελματίες υγείας που εμπλέκονται στη θεραπεία ασθενών με βιο-ομοειδή πρέπει να μπορούν να αναγνωρίζουν το φαινόμενο nocebo και να υιοθετούν στρατηγικές που θα το ελαχιστοποιούν.

Πρόληψη και διαχείριση του φαινομένου Nocebo Θέση 6. Η σχέση ιατρού ασθενούς είναι καταλυτική όσον αφορά στην αποδοχή των βιο-ομοειδών και περιορίζει τον κίνδυνο των αρνητικών bias και του φαινομένου nocebo. Θέση 7. Η ελλειπής γνώση των ασθενών γύρω από την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των ασθενών συμβάλλει στην εμφάνιση του φαινομένου nocebo και θα πρέπει να ελαχιστοποιείται. Θέση 8. Η ελλειπής γνώση και οι λανθασμένες αντιλήψεις των επαγγελματιών υγείας σχετικά με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των βιο-ομοειδών συνεισφέρουν στο φαινόμενο nocebo και θα πρέπει να ελαχιστοποιούνται Θέση 9. Η εκπαίδευση σε σχέση με τα βιο-ομοειδή θα πρέπει να προσαρμόζεται στον κάθε ασθενή ξεχωριστά, λαμβάνοντας υπόψη το προφίλ επικινδυνότητας του για εμφάνιση του φαινομένου nocebo Θέση 10. Συνιστάται η δημιουργία θετικού πλαισίου για να μειωθεί το φαινόμενο nocebo

Οδηγίες για το μέλλον Θέση 11. Λόγω των περιορισμένων δεδομένων για το φαινόμενο nocebo απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να: (a) εκτιμηθεί καλύτερα το μέγεθός του (β) αναγνωριστούν οι σχετιζόμενοι παράγοντες κινδύνου (γ) υπολογισθεί η επίδραση του στις εκβάσεις των νόσων αλλά και στο σύστημα υγείας (δ) σχεδιαστούν παρεμβατικές μελέτες για να μειωθεί και προληφθεί το φαινόμενο nocebo