Διάχυτα Διάμεσα Νοσήματα

«Εξ ἐλαχίστων καὶ ἁπλουστάτων ὑποθέσεων δεικνύναι τὰ ζητούμενα». Πυθαγόρας (580-496 πχ) Διάχυτα Διάμεσα Νοσήματα Τhinking Outside the box Αργύριος Τζουβελέκης argyrios.tzouvelekis@fleming.gr Πνευμονολόγος Interstitial Lung Disease Unit, SOTIRIA Hospital, University of Athens

Δήλωση Συμφερόντων Εταιρείες από τις οποίες έχω λάβει τιμητική αμοιβή τα τελευταία 2 έτη AstraZeneca Boehringer Ingelheim Chiesi ELPEN Roche GSK

Thinking outside the box

Classification of ILDs Interstitial Lung Diseases (ILDs) Slide Courtesy Argyris Tzouvelekis Idiopathic Interstitial Pneumonias (IIPs) Autoimmune ILDs Hypersensitivity Pneumonitis (HP) Sarcoidosis Other ILDs IPF Idiopathic NSIP RB-ILD DIP COP AIP Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features (IPAF) Idiopathic LIP Idiopathic Pleuroparenchymal fibroelastosis AFOP Unclassifiable IIPs Systemic Sclerosis ILD Rheumatoid Arthritis-ILD Polymyositis ILD Mixed CTD-ILD Sjogren Syndrome ILD SEL-ILD Other CTD-ILD LAM LCH Drug Associated Other exposure ILDs Vasculitis/ granulomatous ILDs Other rare ILDs

Estimated Relative Distribution of Specific ILDs in the US NEJM 2018

Περιστατικό ο 1

Ιστορικό Παρούσα Νόσος Άνδρας, 60 ετών, 0p/yrs, δεν αναφέρει επαγγελματική έκθεση, υπάλληλος γραφειου Προιούσα δύσπνοια (DOE II/IV) ξηρός βήχας Α/Ε: SaO2: 96%-FiO2: 21%, HR: 75bpm, clubbing (-/-), ΜΜΡ +/+,κφ κατά τα λοιπά συστήματα Δεν αναφέρει Raynaud, αρθραλγίες, μυαλγίες, πρωινή δυσκαμψία Σπιρομέτρηση: FVC: 68%, Tif: 75.6, TLC: 48%, DLCO:31% 6MWD: 390m, 95% (start) 86% (end) HRCT

Ποιο το ακτινολογικό πρότυπο Definite UIP Probable UIP Indeterminate Alternative diagnosis

Fleischner 2017 ATS/ERS 2018

4 ακτινολογικά πρότυπα Σαφές - Definite Πιθανό - Probable Ακαθόριστο- Indeterminate Εναλλακτική διάγνωση ATS/ERS 2011 2018 4 παθολογοανατομικά πρότυπα ATS/ERS 2018

Σαφές - Definite Bάσεις Υπουπεζωκοτικά Βρογχεκτασίες εξ έλξεως Κηρύθρα Ακτινολογικά Πρότυπα Πιθανό - Probable Bάσεις Υπουπεζωκοτικά Βρογχεκτασίες εξ έλξεως Κηρύθρα Eναλλακτική Διάγνωση Πχ ΗΡ Κορυφές πνεύμονα Μωσαϊκό πρότυπο Περιβρογχική κατανομή

Ακαθόριστο πρότυπο Familial IPAF 30% Unclassifiable Early UIP pattern-ilas Truly indeterminate

Επόμενο βήμα Βρογχοσκόπηση Bιοψία Βρογχοσκόπηση και ανοσολογικός έλεγχος Παρακολούθηση και επανέλεγχος σε 6 μήνες

What about definite UIP pattern Bρογχοσκόπηση - ΒΑL

50% των ασθενών με chp διαγνώσθηκαν λανθασμένα ως IPF Το λεμφοκυτταρικό BAL βοήθησε στην αλλαγή της διάγνωσης

257 total ILD pts with BAL 95 PTS with indeterminate pattern BAL lymphocytosis in 32 pts (1/3) BAL=Change in diagnosis in 14 cases (14.7%)

Τυχαία βρογχοσκοπικά ευρήματα (4/257)

Serologic Tests Can Help Identify Other Conditions

BAL-serology Βρογχοσκόπηση: MΦ: 52%, Λεμφοκύτταρα:44%, Εωσινόφιλα:3%, Πολυμορφοπύρηνα: 1% Ανοσολογικός έλεγχος: ΑΝΑ:1/80, Ra test, ENA panel: negative

Θα χρειαστεί βιοψία? Ναι Όχι

Ιδιαίτερη προσοχή στις αχρείαστες χειρουργικές βιοψίες πνεύμονα

Τελική διάγνωση της νόσου Xρόνια Πνευμονίτιδα εξ υπερευαισθησίας chronic HP

1. Exposure 2. Mosaic pattern GGO-Signs of fibrosis 3. BAL>20-40% 4. Degree of confidence 50-100%

Καταλληλότερη θεραπεία Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (>30mg) και αζαθειοπρινη Χαμηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (15-20mg) + ανοσοτροποποιηση (MMF) Αντι-ινωτικό Παρακολούθηση

Ιστορικό Παρούσα Νόσος Άνδρας, 60 ετών, <5p/yrs, 180 cm, 90kg 2007: Ιδιοπαθής Υπερασβεστουρία- chlorothalidone 2007: Θυρεοειδίτιδα Hashimoto 02/01/2017: Μη παραγωγικός βήχας δύσπνοια προσπαθείας (ΙΙ/ΙV), από 6μήνο-δεκατική πυρετική κίνηση από 3ημέρου-ιδιώτης πνευμονολόγος Eργαστηριακές εξετάσεις: Hct: 47.1, Hgb: 14.1, WBCs: 17.450, CRP: 3.4 Aκτινογραφία θώρακος Moxifloxacin-7d Α/Ε: SaO2: 96%-FiO2: 21%, HR: 75bpm, clubbing (-/-), ΜΜΡ +/+,κφ κατά τα λοιπά συστήματα Aναφέρει Raynaud, xωρίς αρθραλγίες, μυαλγίες, πρωινή δυσκαμψία Σπιρομέτρηση: FVC: 73%, Tif: 81.6, TLC: 48%, DLCO:39% 6MWD: 410m, 98% (start) 88% (end) HRCT

HRCT-Ιανουάριος 2017

Ποιο το ακτινολογικό πρότυπο Definite UIP Probable UIP Indeterminate Alternative diagnosis

Επόμενο βήμα Βρογχοσκόπηση Ανοσολογικός έλεγχος Βρογχοσκόπηση και ανοσολογικός έλεγχος Παρακολούθηση και επανέλεγχος σε 6 μήνες

Φεβρουάριος 2017 Βρογχοσκόπηση: MΦ: 52%, Λεμφοκύτταρα:37%, Εωσινόφιλα:8%, Πολυμορφοπύρηνα: 3% Ανοσολογικός έλεγχος: ΑΝΑ:1/640, Ra test, ENA panel: negative

Επόμενο βήμα VATS-Βιοψία Πνεύμονος Cryobiopsy TBB Έναρξη θεραπείας

Should patients with newly detected ILD undergo TBB cryobiopsy? Desirable effects of cryobiopsy Approximately 96% of surgical lung biopsies may be avoided. 5.7% fewer respiratory infections. 1.5% less procedural mortality. Undesirable effects of cryobiopsy 8.5% lower diagnostic yield 4.4% more bleeding 11.5% more pneumothorax 7.5% more prolonged air leak 25 articles were reviewed 13 included in the analysis HRCT pattern other than consistent with UIP, we make no recommendation either for or against cryobiopsy Lung cryobiopsy may represent a helpful alternative in the hands of experts.

Καταλληλότερη θεραπεία Υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (>30mg) και αζαθειοπρινη Χαμηλές δόσεις κορτικοστεροειδών (15-20mg) + ανοσοτροποποιηση (MMF) Αντι-ινωτικό Παρακολούθηση

Ιστορικό Γυναίκα, 54 χρονών Πρώην καπνίστρια (20p/y) Προσήλθε λόγω: Απώλειας βάρους (8kg) Αρθραλγίας Οζώδους ερυθήματος προ 2 μηνών FFB κφ 46

Πνευμονία κοινότητας Φυματίωση Απόστημα Τακέν καρκίνωμα πνεύμονα Σαρκοείδωση Άλλο Πιθανότερη διάγνωση

Εικόνα Ground Glass πέριξ των αγγείων (ενδεικτική για κυψελιδική αιμορραγία) 48

Εργαστηριακές-Παρακλινικές Εξετάσεις Στοματικά έλκη Εργαστηριακά = U:32 mg/dl, Cr:1,8 mg/dl Εξέταση ούρων: 60 κύλινδροι ερυθρών ανά οπτικό πεδίο Πρωτεινουρία: 896 mg/dl PPD (ενδοδερμική έγχυση φυματίνης)= 0mm PFTS: FVC: 2.07 (54%), FEV1: 1.96 (60%), FEV1/FVC: 91%, TLC: 2.37 (56%), DLCO: 3.95 (122%), 6MWD: 450 m (98-92%) CT scan παραρρίνιων κόλπων : παρραρινικολπίτιδα (πάχυνση οστέινης και υμενώδους μοίρας) 49

Πνευμονία κοινότητας Φυματίωση Απόστημα Τακέν καρκίνωμα πνεύμονα ANCA + Aγγειίτιδα Πιθανότερη διάγνωση

BALF BALF Alveolar Hemorrhage Immunologic profile c-anca (anti-pr3) positive 40% siderophages

Τελική διάγνωση της νόσου Granulomatous Polyangiitis (GPA-Wegener)

Diagnostic criteria (ACR) 2 or more = Sensitivity 88%, Specificity 92% 1. Nasal or oral inflammation (painful or painless oral ulcers or purulent or bloody nasal discharge) (GPA) Almost 95% 2. Abnormal chest radiograph showing nodules, fixed infiltrates, or cavities (MPA + GPA) Almost 90% 3. Abnormal urinary sediment (microscopic hematuria with or without red cell casts) (MPA +GPA) Almost 80% (20% at presentation) 4. Absence (MPA) or presence (WG) of granulomatous inflammation on biopsy of an artery or perivascular area (pauci-immune vasculitis) 100% The American College of Rheumatology 2012 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2012 Aug;33(8):1101-7

Kαταλληλότερη θεραπεία Pulses corticosteroids + Cyclophosphamide Pulses corticosteroids + Rituximab Corticosteroids + AZA Corticosteroids + MMF Plasmapheresis

Teaching Point 6 RTX>CYCLO RAVE STUDY-NEJM 2010 Plasmapheresis if Cr>5.7mg/dl PEXIVAS study-704 pts-reduced infections AZA>MMF IMPROVE STUDY-NEJM 2010 Refractory persistent disease 12 wks after Rx Yates et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):1583. *Corticosteroids 1mg/kg taper after 6 mo-stop **Screen for LTBI/HBV/HCV/Globulins-RTX-Hypoglobulinemia

Παρούσα Νόσος Άρρεν 32 ετών, καπνιστής (15 πακετο-έτη)-ιδιωτικός υπαλληλος Ιστορικό ΒΑ υπό ICS/LABA-υποτροπιάζουσες LRTI Eμπύρετο-38.2 0 C παραγωγικος βήχας- ήπια πλευροδυνία απο 10 ημέρου WBCs: 14.000, CRP: 11.2, U: 34, Cr: 1.1, SGOT-16, SGPT: 17

Πιθανότερη διάγνωση Πνευμονία κοινότητας Cryptogenic Organizing Pneumonia Αγγειίτιδα Εωσινοφιλική Πνευμονία Άλλο

Τhe reversed halo sign Outer rim of consolidation Inner area of GGO REVERSED HALO SIGN

Reversed halo sign or melting ice cube sign? Outer rim of consolidation Inner area of GGO REVERSED HALO SIGN RHS is abutting the pleura Bands in RLL Small bilateral pleural effusions

Παρούσα Νόσος Έλαβε AMX/CLA+ AZITHROMYCIN no response 4 days after Still febrile PaO2: 61mmHg, PaCO2: 30mmHg, ph: 7.48 Upgrade to Moxifloxacin/Piperacillin- Tazobactam-still no response CDC 2007

Πιθανότερη διάγνωση Πνευμονία κοινότητας Cryptogenic Organizing Pneumonia Αγγειίτιδα Εωσινοφιλική Πνευμονία Πνευμονικό έμφρακτο (Πνευμονική εμβολή)

Pulmonary embolism and pulmonary infarct

Τhe reversed halo sign Maturu V et al. Respiratory Care September 2014, 59 (9) 1440-1449

65-χρονος άνδρας με ιστορικό άσθματος και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις αναπνευστικού Εργαστηριακά Hct:46,90 - Hb: 16,00 WBC: 10.130 Eos: 580 CRP:6,33 αέρια αίματος : PO2 = 70 mmhg PCO2 = 35mmHg PH = 7,45

Πνευμονία κοινότητας ΑΒPA Πνευμονία από MAC Εωσινοφιλική Πνευμονία Άλλο Πιθανότερη διάγνωση

Δ/Δ του tree-in-bud προτύπου 1. Βρογχιολίτιδες : Λοιμώδεις : Φυματίωση (Mycobacterium tuberculosis) Άτυπη μυκοβακτηριδίωση Πνευμονία κοινότητας από : ιό Str. Pneumoniae, H. Influenzae, Legionella, Chlamydia, Mycoplasma ABPA Αποφρακτική Εκφυλιστική Αποφολιδωτική (υπερπλασία του λεμφικού ιστού BALT) Διάχυτη πανβρογχιολίτιδα 2. Νοσήματα συνδετικού ιστού : Ρευματοειδής αρθρίτιδα Σύνδρομο Sjogren 3. Συγγενείς παθήσεις : Κυστική ίνωση Σύνδρομο Kartagener Yellow nail syndrome 4. Νεοπλασίες : Βρογχοκυψελιδικό καρκίνωμα (BAC) Πρωτοπαθές πνευμονικό λέμφωμα Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία ΧΛΛ Μεταστατική νόσος (από μαστό, ήπαρ, ωοθήκες, προστάτη, νεφρό)

Πνευμονικά διηθήματα/ Κεντρικές Βρογχεκτασίες με περιφερική ηωσινοφιλία ABPA (Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis) Διάγνωση 1. Βρογχικό άσθμα ή κυστική ίνωση 2. ολικό IgE ορού (>1000ng/ml) 3. Aspergillus specific- IgE, IgG ορού 4. θετική δερματική αντίδραση υπερευαισθησίας για τον ΑF 5. Ηωσινοφιλία (>500 ng/μl) 6. κ/α πτυέλων για AF: θετική 7. Ιστορικό καφέχροων βυσμάτων στα πτύελα 8. CT πνευμονικές διηθήσεις τύπου tree-in-bud Κεντρική βρογχεκτασία

Θεραπεία αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό + αζιθρομυκίνη και θεραπεία για το άσθμα : ICS + SABA CDC 2007 GINA 2018

Further diagnostic tests κ/α πτυέλων: πυοσφαίρια Gram + κόκκοι Ανοσολογικό προφίλ (ANA, ENA panel, RF, ANCA): αρνητικό HBV, HCV, HIV : αρνητικό Quantiferon ορού : αρνητικό BAL: MΦ: 74%, L: 21%, PMN: 4%, Eos:1% Z/N washing: αρνητική κ/α washing: αρνητική για κοινά μικρόβια Ag Aspergillus d-glycan, b-galactomannan αίματος /πτυέλων/washing : αρνητικό Γενική αίματος: Eos:520 IgE ορού : 105 IgM, IgG, IgA: κ.φ.

10 days after Afebrile Discharge with ICS/LABA Spirometry FEV1: prebd:2,82 (81%) postbd: 3,28 (94%) FVC: 100% TiF: 69% TLC: 84% DLCO: 74%

HRCT (3 MONTHS AFTER)

Πιθανότερη διάγνωση 1. Λεμφοκυτταρική διάμεση πνευμονία (LIP) 2. Ιστιοκυττάρωση Langerhans (PLCH) 3. Πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία 4. FLCN- Birt Hogg Dubé 5. Πνευμονική λεμφαγγειολειομυομάτωση (LAM) 6. Αμυλοείδωση 7. Πνευμονία από pneumonocystis carinii 8. Εναπόθεση ελαφριών αλυσίδων 9. Μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα

Δερματολογική εκτίμηση

Πιθανότερη διάγνωση 1. Λεμφοκυτταρική διάμεση πνευμονία (LIP) 2. Ιστιοκυττάρωση Langerhans (PLCH) 3. Πνευμονίτιδα από υπερευαισθησία 4. FLCN- Birt Hogg Dubé 5. Πνευμονική λεμφαγγειολειομυομάτωση (LAM) 6. Αμυλοείδωση 7. Πνευμονία από pneumonocystis carinii 8. Εναπόθεση ελαφριών αλυσίδων 9. Μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα

Pathological findings

Ποια εξέταση θα επιλέγατε για να ενισχύσετε τη διάγνωση 1. Βρογχοσκόπηση 2. CT/MRI κοιλίας 3. CT/MRI εγκεφάλου 4. Γενετικό έλεγχο 5. Ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων 6. Ανοσολογικό έλεγχο

Right Renal cyst CT abdomen

cystic lung disease renal cyst facial fibrofoliculomas Diagnosis Folliculin gene- associated syndrome (Birt-Hogg- Dubé syndrome)

Autosomal dominant Mutations of FLCN gene encoding Folliculin (17p11.2) (=tumor-suppressor protein mainly expressed on the stromal cells of skin, renal, type I AECs) Multiple benign tumors of the above organs - trichodiscomas, perifollicular fibromas and fibrofolliculomas usually 30-40 yrs old Rare disease (1/200.000) No sex predominance Mainly in smokers Pathogenesis Epidemiology

Διάγνωση 1. DNA mutations of FLCN (7-9% of BHD cases do not have these mutations) 2. > 4 trichodiscomas, perifollicular fibromas and fibrofolliculomas 3. Presence of 2/3 of the following: I. Multiple lung cysts (mainly lower lobes) and history of spontaneous pneumothorax 1 ου degree relatives with BHDS II. Renal cysts (60% of cases)

Ποια θα είναι σημαντική διαγνωστική εξέταση για το follow-up των ασθενών; 1. Βιοψία δέρματος 2. Βιοψία νεφρού 3. Βιοψία πνεύμονα 4. CT / MRI κοιλίας 5. PET SCAN 6. Τίποτα από τα παραπάνω

Follow up Δερματικές βλάβες: Πνευμονικές βλάβες: high risk για εμφάνιση πνευμοθώρακα Νεφρικές βλάβες: παρακολούθηση εφόρου ζωής για εξαλλαγή της κύστης σε Ca όγκος <1cm MRI 1 φορά/ έτος όγκος 1-3cm MRI κάθε 6 μήνες όγκος >3 cm χειρουργική εκτομή νεφρού μετά το χειρουργείο MRI ετησίως για τα πρώτα 5 έτη και μετά κάθε 2 έτη

Ευχαριστώ πολύ