«Τι νεότερο στη θεραπεία των ιογενών λοιμώξεων» - CMV

«Τι νεότερο στη θεραπεία των ιογενών λοιμώξεων» - CMV Βησσαρία Σακκά Παθολόγος Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια Α Γ Παθολογικό Τμήμα Μονάδα Λοιμώξεων ΓΝΑ «Κοργιαλένειο Μπενάκειο EEΣ»

Cytomegalovirus (CMV) Human Herpes Virus 5 (HHV 5) β-ερπητοϊός ds- DNA Εικοσαεδρικό νουκλεοκαψίδιο Πρωτεϊνικό matrix Φάκελος διπλής στιβάδας λιπιδίων με γλυκοπρωτεΐνες Προκαλεί σημαντική νόσο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς Κύρια λοιμώδης αιτία συγγενών γενετικών ανωμαλιών σε νεογνά Τα τρέχοντα αντιιικά φάρμακα ανεπαρκή λόγω μέτριας ισχύος, σημαντικής τοξικότητας και εμφάνισης αντοχής.

ΜΕΤΑΔΟΣΗ Από άτομο σε άτομο μέσω μολυσμένων σωματικών υγρών Ούρα Σάλιο Αίμα Σπέρμα Μητρικό γάλα Απαιτεί στενή, άμεση επαφή Έρχονται σε επαφή με τα χέρια και στη συνέχεια εισέρχονται από τη μύτη ή το στόμα Ο CMV συνήθως αποκτάται στην παιδική ηλικία ή στην πρώιμη ενήλικη ζωή Η μετάδοση μπορεί επίσης να συμβεί Συγγενώς Με σεξουαλική επαφή Μέσω μετάγγισης αίματος Μεταμόσχευση μυελού ή συμπαγών οργάνων Οροθετικοί: 65% 40-49 ετών 91% >80 ετών

Τύποι λοίμωξης από CMV - Ορολογία Πρωτολοίμωξη (primary infection) Ανίχνευση CMV αντισωμάτων σε ένα άτομο προηγουμένως CMV οροαρνητικό Ασυμπτωματικό σύνδρομο ή παρόμοιο με τη μονοπυρήνωση σε ανοσοεπαρκή άτομα Λανθάνουσα λοίμωξη (latent infection) Παρουσία ιικού γονιδιώματος σε μονοπύρηνα λευκοκύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα και όργανα Απουσία ενεργού ιικού πολλαπλασιασμού Επανενεργοποίηση (reactivation) υπό ειδικές συνθήκες σε άτομα με ανοσοκαταστολή HIV λοίμωξη / σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή μυελού των οστών Άτομα που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Επαναλοίμωξη (reinfection) Νέο στέλεχος του CMV

Κλινικές εκδηλώσεις CMV νόσος: προσβολή τελικών οργάνων Πνευμονία Κολίτιδα, οισοφαγίτιδα Ηπατίτιδα, παγκρεατίτιδα Ραγοειδίτιδα, αμφιβληστροειδίτιδα Εγκεφαλίτιδα Μυελίτιδα Guillain Barré Syndrome

Οι «έμμεσες» επιπτώσεις της CMV λοίμωξης σε μεταμοσχευθέντες ασθενείς Αυξημένα ποσοστά βακτηριακών και μυκητιασικών επιλοιμώξεων Οξεία απόρριψη μοσχεύματος (acute graft-versus-host disease) Δυσλειτουργία και απόρριψη μοσχεύματος Πιο επιθετική και υποτροπιάζουσα HCV ηπατίτιδα μετά από μεταμόσχευση ήπατος Χρόνια νεφροπάθεια αλλομοσχεύματος Posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD) Αθηροσκλήρωση στεφανιαίων αγγείων και αορτής Αγγειακή νόσος μοσχεύματος Σακχαρώδης διαβήτης Καρκίνος Αυξημένο κόστος R. B. Freeman, Jr. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2453 2458

FDA-Approved Agents Αντι-CMV παράγοντες Agent MoA Dosing Considerations Ganciclovir* Valganciclovir* Foscarnet* Cidofovir* Letermovir Target CMV polymerase Target CMV polymerase CMV UL56-binding agent IV Oral IV IV Oral Recommended for first-line preemptive therapy Recommended when ganciclovir/valganciclovir resistance/intolerance Approved for CMV prophylaxis Val/acyclovir Target CMV polymerase IV/oral Limited activity against CMV disease Late-Phase Investigational Agents/Approaches Brincidofovir Lipid conjugate of cidofovir Oral Phase III studies Maribavir CMV UL97-binding agent Oral Phase III studies CMV CTLs Varied IV Phase II/III studies CMV vaccines Varied IV Phase II/III studies *Approved for treating CMV retinitis in pts with AIDS.

Foscarnet πυροσφοσφορικό ανιόν Αναστολείς CMV polymerase Cidofovir ανάλογο κυτιδίνης Val /ganciclovir ανάλογο γουανοσίνης Διακόπτουν την επιμήκυνση της αλυσίδας του DNA Μηχανισμοί αντοχής Μεταλλάξεις στο UL97 (ιική κινάση): πιο συχνές (> 90%), προσδίδουν αντοχή μόνο στο ganciclovir, αναπτύσσονται μετά από έκθεση σε ganciclovir Μεταλλάξεις στο UL54 (ιική DNA πολυμεράση): μπορεί να προσδώσουν αντοχή σε foscarnet, ganciclovir ή cidofovir, η οποία μπορεί να είναι διασταυρούμενη

Μεταλλάξεις αντοχής Μεταλλάξεις στο UL54 (ιική πολυμεράση) Μεταλλάξεις στο UL97 (ιική κινάση) El Chaer et al. Blood. 2016;128(23):2624-2636 M460V/L, H520Q, A594V, L595S and C603W

Τοξικότητα Ganciclovir Μυελοτοξικότητα - ουδετεροπενία, Νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού (τα επίπεδα της αυξάνουν στον νεφρικό φλοιό) Καρκινογόνο και τερατογόνο (δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί από έγκυες γυναίκες) Foscarnet Νεφροτοξικότητα Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Cidofovir Σημαντική νεφροτοξικότητα, Γαστρεντερικές διαταραχές Οφθαλμικές διαταραχές (ραγοειδίτιδα, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς)

Ανάγκη για νέα φάρμακα νέους στόχους Όλα τα επί του παρόντος εγκεκριμένα αντι-cmv αντιιικά αναστέλλουν τη σύνθεση ιικού DNA. Το πρόσφατα συνθεμένο ιογενές DΝΑ διασπάται και συσκευάζεται σε καψίδια, με τη μεσολάβηση του συμπλόκου ιικού τερματισμού, που αποτελείται από τις υπομονάδες UL56, UL51 και UL89. Η ιική pul97 κινάση φωσφορυλιώνει ιικές και κυτταρικές πρωτεΐνες που έχουν σημαντικές λειτουργίες κατά τη διάρκεια του κύκλου αντιγραφής ιού

Έγκριση από European Medicines Agency (EMA) στις 11/11/2017 Ισχυρή αντι-cmv δράση in vitro και in vivo Αναστέλλει το σύμπλοκο τερματισμού CMV μέσω σύνδεσης στο UL56. Αντοχή στο letermovir προσδίδουν μεταλλάξεις στην υπομονάδα UL56 Χαμηλό γενετικό φραγμό Έλλειψη διασταυρούμενης αντοχής με άλλα φάρμακα Επιλογές θεραπείας για άτομα που αποτυγχάνουν στο letermovir Αθροιστική δράση με GCV και CDV και ίσως μικρή ανταγωνιστική δράση με FOS in vitro Letermovir (quinazoline) Letermovir, SmPC, 2018.

Letermovir Φαρμακολογικές ιδιότητες Ταχεία απορρόφηση: Cmax σε 45 min - 2,25 h Βιοδιαθεσιμότητα: 94% σε μια από του στόματος δόση Πρωτεϊνοσύνδεση: 99% Απομάκρυνση: Ηπατική (OATP1B1 / 3) - UGT1A1 / 1A3 (δευτερεύουσα οδός) Τ1/2: 12 ώρες Απαγορεύεται η συγχορήγηση με pimozide και ergot alkaloids Όταν το letermovir συγχορηγείται με cyclosporine μειώνεται η δόση του και απαγορεύεται η συγχορήγηση με dabigatran, atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pitavastatin Πολύ καλά ανεκτό χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες, λόγω μηχανισμού δράσης ειδικό για τον ιό και δεν υπάρχει στα ανθρώπινα κύτταρα Letermovir, SmPC, 2018.

Maribavir (benzimidazole riboside) - MBV Όχι εγκεκριμένο φάρμακο Αναστολέας CMV UL97 κινάσης - ανταγωνίζεται το ATP Αντοχή στο maribavir προσδίδουν μεταλλάξεις στην υπομονάδα UL97 κινάση In vitro δραστικό έναντι CMV ανθεκτικού στις τρέχουσες θεραπευτικές αγωγές Οι συνδυασμοί MBV με FOS, CDV και LMV έδειξαν συνεργιστικά αποτελέσματα Στελέχη CMV ανθεκτικά στο MBV παραμένουν ευαίσθητα στο ganciclovir (και αντίστροφα) Καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα - πρωτεϊνοδέσμευση ~98% Ταχεία απορρόφηση: Cmax σε 1 3 h. Ήπιες ΑΕ: δυσγευσία και ναυτία η έλλειψη μυελοτοξικότητας επιτρέπει την έναρξη προφύλαξης πριν από την ενσωμάτωση του μοσχεύματος σε HSCT. Boeckh M, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:24-29

Brincidofovir Συζευγμένο λιπίδιο του cidofovir Αναστολέας της DΝΑ πολυμεράσης του ιού Δυνατότητα για per os χορήγηση 1ή 2 φορές την εβδ Πιο ισχυρό και λιγότερο νεφροτοξικό και επιτυγχάνει υψηλότερες συγκεντρώσεις ορού από το cidofovir Σχετίζεται με αυξημένη γαστρεντερική τοξικότητα (κυρίως διάρροια) Η αντοχη στο brincidofovir αναμένεται να είναι παρόμοια με το cidofovir με μεταλλάξεις στο UL54 Δραστικό έναντι ιού έρπητα, αδενοϊού και ιού ΒΚ Marty FM, et al. BMT Tandem 2016,

CMV νόσος Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT)

Κίνδυνος επανενεργοποίησης CMV σε οροθετικούς λήπτες Proportion Remaining CMV Viremia Free 1. Lau C, et al. BMT Tandem 2017. Abs 228. 2. Chan ST, et al. Blood Rev. 2017;31:173-183. 3. Qayed M, et al. Pediatr Blood Cancer. 2015;62:364-366. 4. Panagou E, et al. Transpl Infect Dis. 2016;18:405-414. Μεταμόσχευση από αίμα ομφάλιου λώρου ~ 80% [1] Αλλογενής HCT Ενήλικες: ~ 50% (εύρος: 40% έως 80%) [2] Παιδιατρική: ~ 30% [3] Το 10% έως 30% των οροθετικών ληπτών αναπτύσσει νόσος CMV Πριν από τα αποτελεσματικά αντιιικά, 25% έως 30% CMVσχετιζόμενη θνητότητα Time to CMV Viremia by Donor/Recipient Serostatus [4] D-R- D-R+ D+R- D+R+ 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Days Since Transplantation CMV IgG οροαρνητικός λήπτης (D+/R-): πρωτογενή μόλυνση. CMV IgG οροθετικός λήπτης (D+/R+ ή D-/R+): επανενεργοποίηση

Παράγοντες Κίνδυνου για επανενεργοποίηση του CMV Risk Factor High Risk Low Risk CMV serostatus Seropositive recipient Seronegative recipient GVHD Grade 2-4 Absent Donor type Transplant conditioning Medications Age Cord blood Haploidentical T-cell depleted (nonmyeloablative) Allogeneic mismatch Alemtuzumab ATG Prednisone (equivalent) dosed > 1 mg/kg (especially for agvhd) Advanced age Matched allogeneic Traditional Ariza-Heredia EJ, et al. Cancer Lett. 2014;342:1-8. Emery V, et al. Br J Haematol. 2013;162:25-39. Boeckh M, et al. Blood. 2009;113:5711 5719.

Στρατηγικές αντιcmv αγωγής σε ασθενείς που υποβάλλονται σε HSCT Περιγραφή Υπέρ Κατά Προφυλακτική Αντιιικά σε όλους κατά τη μεταμόσχευση πριν από την έναρξη της μόλυνσης από CMV Αποτρέπει τη νόσο & δυνητικά τις «έμμεσες επιδράσεις» Δεν απαιτείται παρακολούθηση VL CMV νόσος ακόμη και χωρίς ανιχνεύσιμο CMVDΝΑ Προληπτική (Preemptive) Παρακολούθηση ρουτίνας για CMV λοίμωξη (Ag ή PCR) Θεραπεία κατά την ανίχνευση ασυμπτωματικής CMV λοίμωξης Περιορίζει την τοξικότητα των φαρμάκων Μπορεί να βελτιώσει την ειδική ανοσολογική αποκατάσταση στον CMV Η προληπτική θεραπεία είναι η προτιμώμενη στρατηγική κατά την τελευταία δεκαετία που συνιστάται Δεν σήμερα μπορεί να αποτρέψει τις Πιθανόν άσκοπη λήψη φάρμακων - έμμεσες επιδράσεις της ιαιμίας κόστος Αδυναμία ανίχνευσης Τοξικότητα φάρμακων (π.χ. περιπτώσεων CMV νόσου αν δεν αιματολογική, νεφρική τοξικότητα) προηγείται ιαιμία ή αντιγοναιμία Υψηλό φορτίο χαπιών Εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα εργ. ελέγχου CMV Ljungman P, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2011;25:151-169. NCCN Guideline. Prevention and treatment of Cancer-Related Infections. v2.2016.

CMV νόσος Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) Προφύλαξη Τι νεώτερο;

Phase 3 Trial Assessing Letermovir for CMV Prophylaxis in HSCT Recipients Treatment Transplant Week 14 Randomization Posttransplant window within 28 days End of study post-transplant therapy Randomizati on 2:1 Stratified by risk and study site Study Day 0 Study Therapy 10-14 weeks on treatment depending on randomization date Letermovir Arm, N=373 480 mg QD or 240 mg QD +CsA Placebo Arm, N=192 Placebo QD Follow-up Primary Endpoint Long-term follow up Week 24 Post-transplant Initial dataset Week 48 Posttransplant Final visit Κριτήρια ένταξης Ηλικία 18 ετών Αλλογενής HCT CMV οροθετικό Μη ανιχνεύσιμο CMV DNA 5 ημερών από την τυχαιοποίηση Έναρξη φάρμακου έως τη μέρα +28 μετά τη μεταμόσχευση Κριτήρια εξαίρεσης Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια Εκτιμώμενο CrCl <10 ml / min Χορήγηση αντι- CMV φαρμάκων Τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ Κύριο καταληκτικό σημείο: ασθενείς με κλινικά σημαντική CMV λοίμωξη, δηλ. CMV νόσος ή χορήγηση προληπτικής αντι-cmv θεραπείας (λόγω επιβεβαιωμένης CMV ιαιμίας και κίνδυνου CMV νόσου) έως την Wk 24 post-hct

Clinically Significant CMV Infection (%) Clinically Significant CMV Infection and Mortality Through Wk 24 60 50 40 30 20 10 Clinically Significant CMV Infection, Full Analysis Set P =.0005 Placebo (n = 170) Letermovir (n = 325) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Post-HCT Wk Outcome at Wk 24,* % Letermo vir (n = 325) Placebo (n = 170) Failure of therapy 37.5 60.6 Clinically significant CMV Started preemptive therapy 17.5 41.8 16.0 37.6 CMV diagnosis 1.5 1.8 All-cause mortality 9.8 15.9 Nonrelapse mortality 6.5 10.6 *Full analysis set. Adjusted treatment difference: -23.5% (95% CI: -32.5% to -14.6%; P <.0001). P =.0317 vs placebo. Failure of therapy at Wk 14 (end of treatment): letermovir, 19.1%; placebo, 50% (P <.0001)

Cumulative Rate of All-Cause Mortality (%) Cumulative Rate of Nonrelapse Mortality (%) Θνητότητα έως την Wk 48 50 All-Cause Mortality Letermovir Placebo 40 Nonrelapse Mortality Letermovir Placebo 40 30 20 10 P =.1417 26.2 21.4 30 20 10 P =.1636 17.5 13.9 0 0 24 48 Wks Post HCT Deaths, n/n (%) Letermovir (n = 373) Placebo (n = 192) Pts with clinically significant CMV infection 14/79 (17.7) 26/88 (29.5) Pts without clinically significant CMV infection 58/294 (19.7) 19/104 (18.3) 0 0 24 48 Wks Post HCT Maertens J, et al. IDWeek 2017. Abstract 1029.

Safety Safety Outcome During Treatment Phase, % Letermovir (n = 373) Placebo (n = 192) Any AE 97.9 100 GVHD 39.1 38.5 Diarrhea 26.0 24.5 Nausea 26.5 23.4 Fever 20.6 22.4 Rash 20.4 21.4 Drug-related AE 16.9 12.0 Discontinuation due to AE 19.3 51.0 CMV treatment 6.2 39.1 Other 13.1 12.0 Safety Outcome During Treatment Phase, % Letermovir (n = 373) Placebo (n = 192) Serious AE 44.2 46.9 Infection 20.6 18.8 GVHD 9.9 10.4 Relapse of AML 4.0 4.7 Acute kidney injury 1.3 4.7 Diarrhea 0.5 2.6 Atrial arrhythmia 0.5 0 *Any-severity AEs occurring in > 20% of pts shown.

Η προφύλαξη με Letermovir Αποτελεσματική στην πρόληψη της κλινικά σημαντικής CMV λοίμωξης όταν χρησιμοποιείται μέχρι την ημέρα 100 μετά τη μεταμόσχευση. Έδειξε χαμηλότερη θνητότητα από όλες τις αιτίες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ο χρόνος εμφύτευσης του μοσχεύματος ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες, χωρίς στοιχεία μυελοτοξικότητας. Συνδέεται μόνο με ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, που επιτρέπουν τη χορήγηση πριν από την εγκατάσταση του μοσχεύματος Δεν συσχετίζεται με υψηλότερο ποσοστό μυελοτοξικών ή νεφροτοξικών ΑΕ Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων στη συχνότητα και την ένταση της GVHD, σε άλλες λοιμώξεις ή σε υποτροπή της αιματολογικής νόσου. Ένας ασθενής παρουσίασε επιβεβαιωμένη CMV ιαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με letermovir. Ο γονότυπος έδειξε τη μετάλλαξη V236M, στο γονίδιο UL56 Η αξιοσημείωτη συχνότητα των επεισοδίων CMV νόσου μετά το τέλος της προφύλαξης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου υποδεικνύει τη σημασία της εξατομίκευσης της θεραπείας με βάση τον κίνδυνο. Η επέκταση της προφύλαξη με letermovir μπορεί να μεγιστοποιήσει το όφελος σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων εκείνων στους οποίους υπάρχει καθυστερημένη ανοσολογική αποκατάσταση εξαιτίας μοσχευμάτων χωρίς Τ- λεμφοκύτταρα ή/και αντιμετώπισης GVHD.

Letermovir ΕΜΑ Approved for CMV Prophylaxis Indication: prophylaxis of CMV infection and disease in adult CMV-seropositive recipients of an allogeneic HCT Section Recommendation Dosing Forms: tablet or injection 480 mg QD (1 tablet PO or IV infusion over 1 hr) Initiate between Days 0 and 28 post transplantation (before or after engraftment); continue through Day 100 post transplantation Dose adjustments If coadministered with cyclosporine, reduce letermovir to 240 mg QD Contraindications Pimozide Ergot alkaloids Pitavastatin/simvastatin (coadministered with cyclosporine) Monitoring for CMV reactivation Recommended following completion of prophylaxis Letermovir, SmPC, 2018.

Event-Free Probability Event-Free Probability Event-Free Probability Maribavir for CMV Prophylaxis Randomized, double-blind phase III trial of maribavir 100 mg PO BID prophylaxis vs placebo for allogeneic HCT pts (recipient or donor CMV seropositive) (N = 681) Maribavir: binds CMV kinase UL97, inhibiting viral encapsidation and cell exit CMV Disease* CMV Infection (PCR) CMV Infection (pp65) 1.0 1.0 0.9 1.0 0.9 Maribavir Placebo 0.9 0.8 0.8 0.8 0.7 0.7 0.7 Log-rank P =.74 HR: 0.88 (95% CI: 0.42-1.84) 0 28 56 84 112 140 168196 Study Day 0.6 0.5 Log-rank P =.55 HR: 0.92 (95% CI: 0.70-1.21) 0 28 56 84 112 140 168196 Study Day 0.6 0.5 Log-rank P =.02 HR: 0.73 (95% CI: 0.56-0.96) 0 28 56 84 112 140 168196 Study Day *Primary endpoint. Serious AEs similar between groups Marty FM, et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:284-292.

Πιθανοί λόγοι αποτυχίας Η χρήση της CMV νόσου τελικών οργάνων ως το καταληκτικό σημείο της μελέτης και όχι παραμέτρων όπως το ιικό φορτίο ή η έναρξη προληπτικής θεραπείας ο αποκλεισμός ασθενών υψηλού κινδύνου, η πιθανώς πολύ χαμηλή δόση MBV (100 mg δύο φορές την ημέρα)

SUPPRESS: Brincidofovir for CMV Prophylaxis Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial Brincidofovir (CMX001): lipid conjugate of cidofovir (viral DNA polymerase inhibitor); active against herpes viruses, adenovirus, and BK polyomavirus Primary endpoint: prevention of clinically significant CMV infection (viremia)* at Wk 24 CMVseropositive pts without CMV viremia who received allogeneic HCT (N = 458) Brincidofovir 100 mg BIW PO (n = 303) Placebo (n = 149) Wk 14 Pts evaluated weekly to Wk 24 post HCT Protocol included a symptom-driven diarrhea management plan *Onset of CMV disease, initiation of preemptive CMV treatment due to viremia, or missing data at Wk 24. Marty FM, et al. BMT Tandem 2016. Abstract 5. ClinicalTrials.gov. NCT01769170.

Probability of Clinically Significant CMV SUPPRESS: Time to Clinically Significant CMV Infection Probability of Clinically Significant CMV 1.0 1.0 0.8 Higher Risk of CMV Reactivation 0.8 0.6 Placebo P =.0035 0.4 0.6 0.4 0.2 Placebo Brincidofovir 38% 24%* 0 0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 Days Post Transplant *P =.002. Trial did not meet primary endpoint. Wk 24 mortality numerically increased with BCV (15%) vs PBO (10%) Marty FM, et al. BMT Tandem 2016. Abstract 5. 52% 51% 0.2 1.0 0.8 0.6 Lower Risk of CMV Reactivation Brincidofovir 0 0 14 28 42 56 70 84 98112126140154168 0.4 Brincidofovir 0.2 P =.49 Place 0 bo 0 14 28 42 56 70 84 98112126140154168 Days Post Transplant

SUPPRESS: Αποτελέσματα ασφάλειας Outcome, % Brincidofovir (n = 303) Placebo (n = 149) Serious TEAE, Wk 24 57.1 37.6 D/c for TEAE, Wk 24 26.1 7.4 Acute GVHD, Wk 24 57.1 32.2 Grade 3 25.7 5.4 Diarrhea 60.7 36.2 Οι περιπτώσεις GVHD στου brincidofovir ήταν κυρίως με εκδηλώσεις από το έντερο, και όχι δέρματος, που υποδηλώνει ότι η διάγνωση καθοδηγούταν από τη διάρροια. Μέση αθροιστική έκθεση σε κορτικοστεροειδή 8 φορές υψηλότερη στους ασθενείς με brincidofovir Marty FM, et al. BMT Tandem 2016. Abstract 5.

CMV νόσος Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) Preemptive treatment Τι νεώτερο;

CMV Παρακολούθηση: Real-Time PCR ή pp65 Ag Συχνότητα Όρια έναρξης θεραπείας Real-Time PCR pp65 Ag Ασθενείς υψηλού κινδύνου Ασθενείς χαμηλού κινδύνου Ημέρα Μεταμεταμόσχευσης 14 έως Ημέρα 100: παρακολούθηση ανά εβδομάδα Ημέρα 100 έως 180: παρακολούθηση τουλάχιστον ανά 2 εβδομάδες Ανιχνεύσιμο CMV DNA (< 137 IU/mL) 1 cell/slide επιβεβαιωμένο σε 2 διαδοχικές μετρήσεις Ημέρα Μεταμεταμόσχευσης 14 έως Ημέρα 100: παρακολούθηση ανά εβδομάδα Ημέρα 100 έως 180: παρακολούθηση τουλάχιστον ανά 2 εβδομάδες CMV DNA > 500 IU/mL ή αυξανόμενη τάση σε διαδοχικές μετρήσεις 2 cells/slide επιβεβαιωμένο σε 2 διαδοχικές μετρήσεις ασθενείς που λαμβάνουν ATG, alemtuzumab ή> 1 mg/kg πρεδνιζόνης ή με ενεργό GVHD, ή μεταμόσχευση από μη συμβατό δότη ή απλό δότη ή από αίμα ομφάλιου λώρου ή μεταμόσχευση χωρίς Τ-κύτταρα. ασθενείς από πλήρως συμβατό δότη. Χωρίς GVHD.

CMV θεραπεία εφόδου & συντήρησης Αντιικό Δόση εφόδου Δόση συντήρησης Valganciclovir* 900 mg PO BID 900 mg PO QD Ganciclovir* 5 mg/kg IV BID 5 mg/kg IV QD Foscarnet 90 mg/kg IV BID 90 mg/kg IV QD Cidofovir 5 mg/kg IV QW 5 mg/kg IV Q2W Θεραπεία εφόδου για 7-21 ημ ή έως ότου το CMV DNA είναι αρνητικό σε διαδοχικές μετρήσεις Θεραπεία συντήρησης: για άλλες 3-4 εβδομάδες, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου Η θεραπεία συντήρησης δεν απαιτείται για ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο Σημείωση: Συνέχιση παρακολούθησης για επανενεργοποίηση του CMV και εκ νέου αγωγή εάν θετικό CMV DNA μετά τη διακοπή της θεραπείας *First-line recommendation. IV infusion over 1 hr. IV infusion over 1.5 to 2 hrs.

Maribavir for Primary Preemptive CMV Treatment in Stem Cell or Solid Organ Transplant Pts Randomized, multicenter, dose-ranging, active-controlled phase II study Primary endpoint: undetectable plasma CMV DNA (< 200 copies/ml) within 3 or 6 wks of treatment Stem cell or solid organ transplant recipients 18 yrs of age or older; CMV DNA 1000-100,000 copies/ml; no CMV organ disease (N = 159) Maertens JA, et al. BMT Tandem 2017. Abstract 229. Maribavir 400 mg BID PO (n = 40) Maribavir 800 mg BID PO (n = 40) Maribavir 1200 mg BID PO (n = 39) Valganciclovir 900 mg* PO (n = 40) Wk 12 Follow-up 12 wks post treatment Pts receiving maribavir knew they were receiving this drug but we blinded to dose; valganciclovir treatment open label. *BID Wks 1-3, then QD; adjusted for renal function. 52% of pts received stem cell transplant

Maribavir for Preemptive CMV Treatment: Key Findings Outcome Undetectable CMV DNA within 3 wks, % Maribavir 400 mg (n = 40) Maribavir 800 mg (n = 40) Maribavir 1200 mg (n = 39) Maribavir All Doses (n = 119) Maertens JA, et al. BMT Tandem 2017. Abstract 229. VGC (n = 40) 65 58 59 61 55 P value vs VGC.28.72.64.41 -- Undetectable CMV DNA within 6 wks, % 78 83 72 78 65 P value vs VGC.17.06.45.08 -- CMV recurrence during study period, % (n/n)* 30 (10/33) 24 (8/34) 13 (4/31) 22 (22/98) 18 (5/28) Discontinuation for AEs, % 30/13 13/10 26/18 23/13 13/10 Serious TEAEs, % 40/8 43/3 49/21 44/10 33/3 GI TEAEs, % NR NR NR 20-23 10-15 TE dysgeusia, % NR NR NR 40 3 TE neutropenia, % NR NR NR 5 18 *In pts with 2 undetectable CMV DNA results, only 1 of which had to precede post-tx follow-up. Overall/drug related.

CMV νόσος Μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) Refractory / resistant Τι νεώτερο;

Αλγόριθμος αντιμετώπισης ανθεκτικής νόσου

Αλγόριθμος αντιμετώπισης ανθεκτικής νόσου

Maribavir για την αντιμετώπιση Ganciclovir / Foscarnetανθεκτικής CMV νόσου σε Μεταμοσχευθέντες ασθενείς Τυχαία, πολυκεντρική μελέτη πολλαπλών δόσεων φάσης ΙΙ Πρωτογενές τελικό σημείο: μη ανιχνεύσιμο CMV DNA πλάσματος εντός 6 εβδομάδων θεραπείας Wk 3 Wk 6 Stem cell or solid organ transplant recipients 12 yrs of age; refractory* or resistant CMV infection (N = 120) Maribavir 400 mg BID PO (n = 40) Maribavir 800 mg BID PO (n = 40) Maribavir 1200 mg BID PO (n = 40) Treatment up to Wk 24 allowed to reach/maintain undetectable CMV DNA; follow-up 12 wks post treatment *Did not achieve 1 log reduction in CMV DNA with 14 days of previous treatment; 1000 CMV DNA copies/ml at screening. Resistance mutations in UL97 and/or UL54; meets refractory criteria. Requirements to continue treatment: past Wk 3, any decline in CMV DNA at Wk 2; past Wk 6, 2 log reduction or undetectable CMV DNA at Wk 5. 39% of pts received stem cell transplant Papanicolaou G, et al. Clin Infect Dis. 2018 Oct 16. doi: 10.1093

Maribavir για την αντιμετώπιση Ganciclovir / Foscarnetανθεκτικής CMV νόσου σε Μεταμοσχευθέντες ασθενείς Outcome Undetectable CMV DNA within 6 wks, % CMV recurrence, % (n/n)* Maribavir 400 mg (n = 40) Dysgeusia most common TEAE; others included nausea (all doses, 34%), vomiting (all doses, 29%) n = 1 death possibly related to maribavir treatment (multiorgan failure) in 800-mg arm Papanicolaou G, et al. Clin Infect Dis. 2018 Oct 16. doi: 10.1093 Maribavir 800 mg (n = 40) Maribavir 1200 mg (n = 40) All Doses (n = 120) 70 63 68 67 During treatment 24 (7/29) 41 (11/27) 40 (12/30) 35 (30/86) After treatment 3 (1/29) 7 (2/27) 7 (2/30) 6 (5/86) Discontinuation for AEs, % 28 43 33 34 TEAEs, % 100 100 100 100 Dysgeusia 60 63 73 65 *In pts with confirmed undetectable CMV DNA.

CMV νόσος Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων (SOT)

CMV νόσος σε Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων Συνήθως κατά τη διάρκεια των πρώτων 3-12 εβδομάδων μετά τη μεταμόσχευση (πιο έντονη ανοσοκαταστολή για αποτροπή απόρριψης) D + / R- υψηλός κίνδυνος (85% πρωτογενή CMV νόσο, προφυλακτική θεραπεία μειώνει σε 22%) D + / R + ή D- / R + ενδιάμεσος κίνδυνος D- / R πολύ χαμηλός κίνδυνος Αύξηση κινδύνου βιολογικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται για θεραπεία εφόδου ή θεραπεία απόρριψης. μονοκλωνικά αντίσωματα έναντι Τ λεμφοκυττάρων ΟΚΤ3 (anti CD3) και alemtuzumab (anti-cd52), αντι-θυμοκυτταρική σφαιρίνη (ATG), αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη (ALG) ή υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών Οι αναστολείς mtor όπως το everolimus έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο CMV νόσου Fishman J. Clin Transplant 2007;21:149-158

Προφυλακτική θεραπεία Οι τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές προτιμούν την αντιική προφύλαξη έναντι της προληπτικής θεραπείας σε ασθενείς με SOT υψηλού κινδύνου Χορήγηση po valganciclovir 900 mg QD ή iv ganciclovir 5 mg/kg QD Διάρκεια: ποικίλει ανάλογα με τον τύπο οργάνου και τον βαθμό ανοσολογικής ανεπάρκειας. 3 μήνες (για ομάδες χαμηλού έως μέτριου κινδύνου, πχ λήπτες CMV R + SOT) 6 μήνες (για ομάδες υψηλού κινδύνου, πχ λήπτες CMV D + / R- νεφρού). 12 μήνες (για ομάδες υψηλού κινδύνου, πχ λήπτες CMV D + / R- πνεύμονα) Κύριο μειονέκτημα για τη τυπική διάρκεια 3 μηνών για όλες τις ομάδες κινδύνου : η καθυστερημένη έναρξη CMV νόσου Σε 15-38% των D + / R- ληπτών που έλαβαν προληπτική αγωγή 3 μηνών. Πλεονεκτήματα Μείωση της επίπτωσης της νόσου CMV Μείωση των έμμεσων επιδράσεων του CMV Αύξηση στην επιβίωση του αλλομοσχεύματος και των ασθενών Eid AJ, Razonable RR.. Drugs. 2010. 28;70(8):965-81. Meesing A, Razonable RR. Expert Rev Clin Pharmacol. 2018:773-788.

Preemptive therapy Παρακολούθηση εβδομαδιαίως με PCR ή Ag αίματος Θετική εξέταση θεραπεία με αντιιικά, ανεξάρτητα από κλινικά συμπτώματα. Χορήγηση po valganciclovir 900 mg QD ή iv ganciclovir 5 mg/kg QD Διάρκεια (εξατομικεύεται). Μέχρι εξάλειψης CMV ιαιμίας και πάντως τουλάχιστον 2 εβδομάδες Σε μεταμοσχευθέντες SOT μέτριου κινδύνου δηλ. CMV R + λήπτες καρδιάς, νεφρού, ήπατος και παγκρέατος (δεν προτιμάται σε CMV D + / R- ). Απαραίτητη προϋπόθεση η επαρκής εφαρμογή της εβδομαδιαίας επιτήρησης CMV και της κλινικής παρακολούθησης. Η προληπτική θεραπεία δεν συνιστάται για την πρόληψη CMV σε μεταμόσχευση πνευμόνων D + / R- και R + Σε μια μελέτη βρέθηκε ότι στο 83% των ασθενών με μεταμόσχευση ήπατος το CMV DNA θετικοποιήθηκε κατά μέσο όρο 13 ημέρες πριν από την έναρξη της συμπτωματικής CMV λοίμωξης

Maribavir σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων Προφύλαξη Μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ που σύγκρινε την αποτελεσματικότητα του MBV (100 mg bid po) έναντι του GCV (1000 mg tid po) για την πρόληψη της CMV νόσου σε CMV D + / R λήπτες μοσχευμάτων ήπατος απέτυχε να αποδείξει τη μη κατωτερότητα του MBV έναντι του GCV) Η μόλυνση ή η νόσος του CMV ήταν σημαντικά χαμηλότερη με τη GCV σε σύγκριση με τη MBV, τόσο στους 3 (20% έναντι 60%, p <0,0001) όσο και στους 6 μήνες (53% έναντι 72%, p = 0,0053) Compassionate / salvage use 6 ασθενείς (5 μεταμόσχευσεις συμπαγών οργάνων και 1 αιματοποιητικών αρχέγονων κυττάρων) που δεν ανταποκρίθηκαν σε άλλες θεραπείες ή / και είχαν γνωστό CMV ανθεκτικό στη GCV ΜΒV σε δόση 400 mg bid po. 4/6 ασθενείς μη ανιχνεύσιμο CMV DNA εντός 6 εβδομάδων Ένας ασθενής, με αρχικό ιικό φορτίο 1,8 mil cop/ ml, ανέπτυξε μεταλλάξεις αντοχής Ένας ασθενής, ο οποίος είχε χαμηλά επίπεδα ΜΒV στον ορό, είχε επίμονη CMV DNA αιμία χωρίς να αναπτύξει γονοτυπική ή φαινοτυπική αντοχή Winston DJ, et al. Am J Transplant. 2012;12:3021 3030, Avery RK, et al. Transpl Infect Dis. 2010;12:489 496

Letermovir σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων Compassionate / salvage use Επιτυχής έκβαση σε ασθενή με μεταμόσχευση πνεύμονα με ανθεκτική CMV νόσο Σε μια σειρά 4 περιπτώσεων με μεταμόσχευσης συμπαγών οργάνων για ανθεκτική υποτροπιάζουσα CMV αμφιβληστροειδοπάθεια. Παρά την κλινική βελτίωση σε όλους τους ασθενείς, 3 δεν πέτυχαν ιολογική καταστολή Preemptive Phase 2a study: σύγκριση letermovir με valganciclovir σε μεταμοσχευθέντες νεφρού με ενεργό CMV ιαιμία Παρόμοια αποτελεσματικότητα στην μείωση της ιαιμίας 50% ιική κάθαρση Προφύλαξη 600 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού CMV D + / R- (clinicaltrials.gov:nct03443869). Προσοχή Στη θεραπεία CMV λοίμωξης με μονοθεραπεία, καθώς μελέτες in vitro έδειξαν ταχεία εμφάνιση αντοχής στη θεραπεία Kaul DR, et al.. Am J Transplant. 2011 May;11(5):1079-84. Stoelben S, et al. Transpl Int. 2014 Jan;27(1):77-86.

Ανοσοθεραπευτική προσέγγιση Refractory / resistant CMV νόσος Τι νεώτερο;

Adoptive T-Cell Therapy for refractory or resistant CMV Blood drawn from HCT donor CMV-specific T-cells infused into HCT recipient T-cells harvested CMV-specific T-cells generated Τα Τ-κύτταρα από το αίμα ενός CMV -οροθετικού δότη βλαστικών κυττάρων καθαρίζονται και καθίστανται ειδικά για ιικά αντιγόνα CMV, όπως το pp65. Ακολούθως επαναχορηγούνται στον μεταμοσχευμένο ασθενή. Επιτυχία σε διάφορες πιλοτικές μελέτες για τη θεραπεία CMV ιαιμίας ή νόσου σε ασθενείς με ανάπτυξη αντοχής Πολλοί περιορισμοί: διαθεσιμότητα, μεγάλο χρονικό διάστημα για τη δημιουργία επαρκών κυττάρων για έγχυση (40-60 ημέρες ), serostatus του δότη και εξατομικευμένη αγωγή Πιθανή λύση, η χρήση έτοιμων εξειδικευμένων έναντι CMV Τ εξειδικευμένων κυττάρων προερχόμενα από τρίτο παράγοντα Trivedi D, et al. Blood. 2005;105:2793-2801.

Third-Party CMV-Specific T-Cells for Treating Pts With Resistant CMV Post HCT Single-arm, single-site exploratory study in which HCT recipients with CMV viremia/disease resistant* to standard antivirals treated with in vitro expanded, third-party, previously characterized CMV pp65-specific CTLs from investigative site bank (N = 15) CTLs matched for 2 of 8 HLA alleles and restricted by 1 HLA allele shared with recipient 1 cycle comprised 5-min IV infusions of 10 6 CTLs/kg each at Wks 1-3; pts lacking dose-related toxicity could receive additional cycles, with intervening 3-wk breaks Baseline Antiviral Resistance, % Pts (N = 15) Additional Baseline Characteristics, % Pts (N = 15) Ganciclovir and/or valganciclovir 100 Presence of UL97 mutation 53 Foscarnet 67 Presence of UL54 mutation 73 Cidofovir and/or brincidofovir 40 CMV viremia 73 All 3 lines of therapy 33 CMV disease 27 Prockop S, et al. ASH 2016. Abstract 61. *Genetic resistance: presence of mutations in genes encoding CMV UL54 or UL97 proteins.

Third-Party CMV-Specific T-Cells for Resistant CMV: Key Results Survival (%) Outcome, % (n/n) Response Pts (N = 15) CR + PR* 73 (11/15) CR 40 (6/15) SD + PD 27 (4/15) 6-mo overall survival Responder (CR + PR) 73 (8/11) Nonresponder (SD + PD) 25 (1/4) 100 OS by T-Cell Response *CR = no CMV viremia, biopsy-proven resolution of disease; PR = 2 log 10 decline in CMV viremia, resolution of symptoms. 80 60 40 20 0 0 P =.04 2 4 6 Mos Responder (CR + PR) (n = 11) Nonresponder (SD + PD) (n = 4) In vivo expansion of CMV CTLs evident in responders, absent in nonresponders In all pts receiving CMV CTLs at investigative site (N = 66), no serious AEs probably/definitely related to treatment; n = 1 GVHD possibly related to treatment Prockop S, et al. ASH 2016. Abstract 61.

CMV Εμβόλια Στην HCT η ανοσογονικότητα θα πρέπει να ξεπεράσει την ανοσοκαταστολή (προηγούμενη χημειοθεραπεία, GVHD, ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες) Πρέπει να προσφέρουν τόσο Β-κυτταρική όσο και Τ-κυτταρική ανοσία, η οποία είναι πολύ σημαντική Διάφορες στρατηγικές που βρίσκονται σε εξέλιξη Ενώ τα αρχικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα υποψήφια εμβόλια CMV είναι ικανά να προκαλέσουν παραγωγή αντισωμάτων, αυτό δεν έχει μεταφραστεί σε αποτελεσματική πρόληψη CMV νόσου σε κλινικές δοκιμές Vaccine Type Antigen Phase DNA (plasmid) pp65, gb I-III Vectored pp65, gb, UL123/IE1-exon 4, UL122/IE2-exon 5 I/II Attenuated and DISC Vectored I Recombinant/subunit gb I/II Peptide pp65, T-cell fused to tetanus epitope or PADRE I/II Chaer FE, et al. Blood. 2016;128:2624-2636. Schleiss MR. J Virus Eradication. 2016;2:198-207. Boeckh M, Gilbert PB. Lancet Haematol. 2016;3:e58-e59. Kharfan-Dabaja MA, et al. Lancet Infect Dis. 2012;12:290-299. Kharfan-Dabaja MA, et al. Lancet Infect Dis. 2012;12:257-259.

Participants With 500 copies/ml (%) Recipients Without Viremia and Antiviral Therapy (%) ASP0113 εμβόλιο σε HCT Μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία οι CMV-οροθετικοί λήπτες αλλογενούς HCT, χαμηλού κινδύνου τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ASP0113 εμβόλιο ή placebo (πριν τη μεταμόσχευση και σε 1, 3, 6 μήνες; N = 108) [1] Vaccine: plasmids encoding CMV antigens glycoprotein B and pp65 in a CRL1005 poloxamer and benzalkonium delivery system Μελέτη φάσης ΙΙΙ σε εξέλιξη 35 30 25 20 15 10 5 0 Pts With CMV DNA > 500 copies/ml Vaccine group (n = 40) Placebo group (n = 34) HR:.464 (95% CI: 0.226-0.953; P =.036) 0 4 8 121620242832364044485256 Wks Since Transplantation Time to Viremia Requiring Preemptive 100 Therapy Χαμηλότερες τιμές της CMV ιαιμίας με το εμβόλιο vs placebo (33% έναντι 62%, Ρ =.008). Βραχύτερη μέση διάρκεια της CMV ιαιμίας (10.6 έναντι 19.5 ημέρες, P =.071). Καμία διαφορά στους ρυθμούς έναρξης ή της διάρκειας της ειδικής για CMV προληπτικής θεραπείας ή της αποδεδειγμένης από βιοψία νόσου CMV Η συχνότητα εμφάνισης ΑΕ, GVHD, ΟΙ δεν διέφερε μεταξύ των ομάδων. 80 60 40 20 HR: 0.362 (95% CI: 0.154-0.850; P 0 =.016) 0 4 8 121620242832364044485256 Wks Since Transplantation 1. Kharfan-Dabaja MA, et al. Lancet Infect Dis. 2012;12:290-299. 2. Clinicaltrials.gov. NCT01877655.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο CMV, αν και «αβλαβής» σε ανοσοεπαρκείς, σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα σε ανοκατεσταλμένους ασθενείς Προκαλεί σοβαρές λοιμώξεις αλλά και έμμεσες επιδράσεις όπως η απόρριψη του μοσχεύματος Στρατηγικές όπως η προφυλακτική ή προληπτική αγωγή έχουν βελτιώσει πολύ την πρόγνωση της νόσου Πρόβλημα αποτελεί η ανάδυση αντοχής και φαίνεται να είναι επιτακτική η ανάγκη για νέα αντιικά φάρμακα ή νέους θεραπευτικούς στόχους

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Νέοι θεραπευτικοί στόχοι: του συμπλόκου ιικού τερματισμού και της ιικής κινάσης pul97. LMV και MBV, ασφαλείς και καλά ανεκτές με καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα. Το LMV έχει πρόσφατα εγκριθεί για την προφύλαξη από CMV σε HSCT. Το MBV αξιολογείται επί του παρόντος σε δύο δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Χρήση εκτός ένδειξης ως θεραπεία διάσωσης ανθεκτικών λοιμώξεων Μέχρι τώρα, μεμονωμένη εμφάνιση στελεχών με μεταλλάξεις αντοχής σε LMV και MBV Ο γενετικός φραγμός αντοχής του LMV φαίνεται να είναι χαμηλός σε σύγκριση με άλλους αντιιικούς παράγοντες και το επίπεδο της αντοχής μπορεί να είναι πολύ υψηλό. Η εμφάνιση αντοχής στο LMV θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς με ιολογική αποτυχία. Ανάγκη για περισσότερες μεγάλες κλινικές δοκιμές.