ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΑΛΑΚΟΣ ΕΠΙΚ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ & ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΑΛΑΚΟΣ ΕΠΙΚ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ & ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

Ορμονικές μέθοδοι αντισύλληψης Συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία Δισκία με «προγεσταγόνο-μόνο» Ενέσιμα ορμονικά αντισυλληπτικά Υποδόρια εμφυτεύματα Διαδερμικά χορηγούμενα Κολπικός Δακτύλιος Ενδομητρικό Σπείραμα

Reliability of major methods of contraception Method Combined oral contraceptives <50μg g oestrogen Injection (DMPA) Subcutaneous implant Mirena (levonorgestrel intrauterine system) Sterilization Male Female Progestogen-only only Pill Male condom Diaphragm Coitus interruptus (withdrawal) Fertility awareness No contraception, young women Pearl Index (Range in world literature) 0.2-3 0-1 0-0.070.07 0.1-0.2 0.2 0-0.050.05 0-0.50.5 0.3-4 2-15 4-20 6-17 2-2525 80-90

CONTRACEPTIVE USE AND TECHNIQUES The prevalence of contraceptive use is increasing world-wide, wide, and in many countries, over 75% of couples use effective methods.. However, existing methods of contraception are not perfect, and their acceptability is limited by side effects and inconvenience.

ΟΦΕΛΗ ΑΔ ΚΙΝΔΥΝΟΙ ΟΦΕΛΗ ΚΙΝΔΥΝΟΙ 100% ΕΠΙΤΥΧΙΑ ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΡ ΔΥΣΜΗΝΟΡΡΟΙΑ ΚΥΣΤΕΙΣ ΩΟΘΗΚΩΝ ΚΑΛ ΚΥΣΤΕΙΣ ΜΑΣΤΩΝ ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ PCO-AKMH AKMH-YΠΕΡΤΡΙΧΩΣΗ PID PMS ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ VTE/ CVD STD S ΜΑΣΤΟΣ ΗΠΑΡ CA ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ-ΩΟΘΗΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ-ΕΝΤΕΡΟΥ

ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΤΗΣ ΑΙΘΥΝΥΛΟ-ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗΣ ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗΣ

Composition: 19-nortestosterone 17- hydroxyprogesterone

ΧΗΜΙΚΕΣ ΔΟΜΕΣ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ ΠΡΟΕΡΧΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΗ 19-ΝΟΡΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ

ΧΗΜΙΚΕΣ ΔΟΜΕΣ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ ΠΡΟΕΡΧΟΜΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΗ 17α-ΥΔΡΟΞΥΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ

ΧΗΜΙΚΗ ΔΟΜΗ ΤΗΣ ΔΡΟΣΠΙΡΕΝΟΝΗΣ

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΑ ΠΡΟΦΙΛ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ, ΔΡΟΣΠΙΡΕΝΟΝΗΣ ΚΑΙ ΑΛΛΩΝ ΣΥΝΘΕΤΙΚΩΝ ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΩΝ Προγεσταγον ική δράση Ανδρογονικ ή δράση Αντιανδρ ογονική δράση Αντιαλατο κορτικοειδ ής δράση Γλυκοκορ τικο ειδής δράση Προγεστερόνη Δροσπιρενόνη + + - - (+) + + + - - Οξική κυπροτερόνη + - + - (+) Desogestrel (δραστικός μεταβολίτης 3- ketodesogestrel) + (+) - - - Dienogest Gestodene Levonorgestrel Νοργεστιμάτη (κύριος μεταβολίτης levonorgestrel) + + + + - (+) (+) (+) + - - - - (+) - - - - - -

Εθινυλοιστραδιόλη-Δροσπιρενόνη Δράση + Δράση Αντιαλατοκορτικοειδούς Αντιανδρογόνου Δράση Προγεστερόνης στη κατακράτηση H 2 O/Na Τάση μαστών Οίδημα/Μετεωρισμός Σωματικό βάρος Προεμμηνορυσιακό σύνδρομο Δέσμευση του υποδοχέα ανδρογόνων Ακμή Σμηγματόρροια

RISK FACTOR IN LIPID METABOLISM Total cholesterol Triglyceride-rich lipoproteins LDL-Cholesterol & Apo B Oxidative modifications of LDL Lipoprotein a HDL-Cholesterol a &Apo a

ORAL CONTRACEPTIVE CONTAINING NEW PROGESTINS: CHANGES IN LIPIDS, LIPOPROTEINS, APOLIPOPROTEINS % change from baseline Progestin TG C LDL-C HDL-C APO B APO A Gestodene 38 3-7 11 18 11 Desogestrel 29 3-2 13 10 11 Norgestimate 14.8 4.3-0.2 9.9 5.3 7.3

ΧΟΡΗΓΗΣΗ Α.Δ. ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ Επηρεάζεται κυρίως από Προγεσταγόνο και πιθανώς από Οιστρογόνο Α.Δ.Υψ.Δ. Α.Δ.Χμ.Δ. : Διαταραχή Δοκιμ. Αν. Γλυκόζης Αύξηση επιπέδων Ινσουλίνης, Σακχάρου : Μεταβολές Μη κλινικά αξιολογήσιμες (Μ ήπ) που δεν προδιαθέτουν στην εμφάνιση Καρδ/κής ν.

Reduction of ethinylestradiol dosage: - Lowering the ethinylestradiol (EE) dosage per tablet from 50 to 30-35 35 μg g led to a reduction of myocardial infarction, stroke and deep vein thrombosis (DVT). - Lowering the ethinylestradiol dosage per tablet from 30-35 35 to 20 μg g tablet led only to futher reduction of DVT.

Relationship with the dose of ethinyl oestradiol A Danish case-control control study found a reduced risk of VTE with lower doses of EE, after correcting for the duration of use and type of progestin. According to this study, COCs with 50μg g of EE increased the risk of VTE 4.2-fold, middle dose COCs with 30-40 40μg g of EE plus LNG increased the risk 2.9-fold, whereas middle and lower dose COCs with 30-40 or 20μg g of EE plus DSG or GSD produced a four- fold increase in the risk of VTE. Lidegaard O., Edstrom B.,Kreiner S., Oral contraceptives and venous thromboembolism: a five year national case control study. Contraception 2002;65:187-96.

Α review of 17 comparative and two cross-sectional sectional studies found no differences in the haemostatic factors believed to be related to the risk of VTE when comparing COCs containing GSD or DSG with those containing LNG or NGM. Winkler UH. Hemostatic effects of third and second generation oral contraceptives: absence of a causal mechanism for a difference in risk of venous thromboembolism. Contraception 1998;57:137-42.

CARDIOVASCULAR RISK FACTORS: Family history in view of cardiovascular disease in gaining more and more importance, in view of identifying women at risk. The family history includes deep vein thrombosis, thromboembolism, cerebral stroke in the parents (<45 years), myocardial infarction (mother<45 years), and any of these diseases in brothers and sisters of the patient. Furthermore, the patient history is importante in view of cardiovascular events. The follwing laboratory tests for thrombophilia can be performed if indicated : e.g. Factor V-Leiden, prothrombin polymorphism, antithrombin lll, protein C,protein S,Factor VIII,MTHFR(methyltetrahydrofolate acid reductase) and homocysteine.

Considerations when prescribing COCs -All women should be informed that COC use is safe for the majority, but that there is a small increase in the risk of VTE. The risk increases with age, especially after the age of 45 years 55, and in the overweight women. -There is no haemostasis-related test that provides an indication of the risk of VTE in aasymptomatic women. -Before COC prescription all women should have their blood pressure and their BMI (weight/height) determined. Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, et al. The effects of age, body mass index, smoking and general health on the risk of venous thromboembolism mbolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care e 2000;5:265-74 74.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος Η συνδυασμένη ορμονική αντισύλληψη (combined hormonal contraception CHC) είναι η πιο διαδεδομένη μέθοδος αντισύλληψης, στις προηγμένες χώρες. Τα συνδυασμένα αντισυλληπτικά δισκία (combined oral contraceptives - COCs) περιέχουν το συνθετικό οιστρογόνο αιθυνυλοιστραδιόλη. Οι χρήστριες COCs έχουν χαμηλά επίπεδα ενδογενούς οιστραδιόλης. Η αιθυνυλοιστραδιόλη (κατεχολοοιστρογόνο) είναι ήπιος πρόγονος των ημικινονών. Οι ημικινόνες είναι ανιόντα ριζών, προέρχονται από την προσθήκη ενός ηλεκτρονίου σε μια κινόνη και προκαλούν μεταλλάξεις νουκλεοτιδίων. Ο οργανισμός διαθέτει διάφορους μηχανισμούς εξουδετέρωσης και αποβολής των ημικινονών, με πιθανότερο το μηχανισμό της σύνδεσής τους με γλουταθειόνη. Τα κατεχολοοιστρογόνα είναι ικανά να προκαλέσουν βλάβη του DNA. Ωστόσο η συσχέτιση μεταξύ καρκίνου και χρήσης COCs παραμένει συγκεχυμένη.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος Η πιθανότητα αύξησης του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου από την χρήση COCs είναι ένα από τα πιο κρίσιμα ερωτήματα, τόσο για τους ερευνητές όσο και για το κοινό. Η σχέση μεταξύ αντισυλληπτικών δισκίων και καρκίνου είναι αντικείμενο μελετών που άρχισαν τη δεκαετία του 70 και συνεχίζονται μέχρι σήμερα. Οι περισσότερες μελέτες αφορούν τη διερεύνηση της επίπτωσης των COCs στον καρκίνο του μαστού. Vecchia et al. Oral contraceptives and cancer. A review of the evidence. Drug Safety 1996: 14, 260-272. Hannaford. Health consequences of combined oral contraceptives. Brit. Med. Bull. 2000: 56, 749-760.

BREAST CANCER Risk factors for women in the reproductive age are analysed in various reviews: - strong risk factors -moderate risk factors -other risk factors -decreasing the risk are removal

A reanalysis of world wide epidemiologic data on the possible realationship between Ocs and the diagnosis of breast cancer was conducted in 1966 by the Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.. The reanalysis involved 54 studies (90% of all epidemiological studies), a total of 53,297 women with breast cancer and the results are as follows: - current or recent OC users:women who were current or recent users of birth control pills had a slightly elevated risk of having breast cancer diagnosed. -age and risk: : the risk was highest fοr f r women who started using Ocs as teenagers.

Even in patients with a high family history risk for breast cancer and in carriers of BRCA1 mutation,, OC seem to have no negative influence on the breast cancer incidence in those subjects. Regular cancer screening including self examination of the breasts is strongly reccomended.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος του μαστού Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53.297 women with breast cancer from 54 epidemiological studies. The Lancet 1996; 347: 1713-27. Grabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, et al. Risc of breast cancer with oral contraceptives use in women with a family history of breast cancer. Journal of the American Medical Association 2000; 284: 1791-8. Σε μετα-ανάλυση 54 επιδημιολογικών μελετών συγκρίθηκαν τα δεδομένα: 53.297 ασθενών με καρκίνο μαστού και 100239 γυναικών της ομάδας ελέγχου Οσχ. κίνδυνος για χρήστριες COCs: 1,24 Μετά διακοπή 1-4 ετών: σχ. κίνδυν. 1,16 Μετά διακοπή 5-9 ετών: σχ. κίνδυν. 1,07 Δεν υφίσταται κίνδυνος καρκίνου 10 έτη μετά τη διακοπή των COCs. Ο καρκίνος του μαστού στις χρήστριες COCs βρέθηκε «αυστηρά εντοπισμένος» και λιγότερο επεκτατικός, σε σχέση με τις μη χρήστριες. Συγκριτική μελέτη του κινδύνου καρκίνου του μαστού, σε χρήστριες COCs, σε σχέση με το οικογενειακό ιστορικό: Η ομάδα γυναικών με αυξημένο κίνδυνο, λόγω οικογενειακού ιστορικού, είχε περαιτέρω αυξημένο κίνδυνο από τη χρήση COCs. Oπροστιθέμενος κίνδυνος διαπιστώθηκε μόνο στις χρήστριες σκευασμάτων, που κυκλοφόρησαν προ του 1975 (παλαιότερες μορφές COCs).

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος του μαστού Beral V, Hermon C, Kay C, et al. Mortality associated with oral contraceptive use: 25 years follow up cohort of 46000 women from Royal College of General Practitioners. Oral Contraception Study. British Medical J. 1999; 318: 96-100. Σε συγκριτική μελέτη της θνησιμότητας: 23.000 χρηστριών COCs έναντι 23.000 μη χρηστριών (ομάδα ελέγχου). 87 θάνατοι σε χρήστριες, λόγω ca μαστού 81 θάνατοι σε μη χρήστριες COCs Ο RR* θανάτων από ca μαστού στην ομάδατωνχρηστριώνήταν 1,1 (95% CI 0.8-1.4). Ο RR θανάτων από άλλα αίτια ήταν: 1,0 (ταυτόσημος σε χρήστριες και μη χρήστριες COCs). Έγινε χρήση σκευασμάτων που κυκλοφόρησαν προ του 1975. *RR: Relative risk Pujol P, This P, Noruzinia M, et al. Are the Hereditary forms of BRCA1 and BRCA2 breast cancer sensitive to estrogens? Bull Cancer 2004; 91: 583-91. Ένα ιδιαίτερο πρόβλημα είναι οι φορείς των γονδίων του κληρονομικού καρκίνου του μαστού. Γυναίκες που φέρουν τα γονίδια BRCA1 και BRCA2* είναι αντικείμενο έρευνας - Ιδιαίτερα μετά από χρήση COCs. Είναι τα συγκεκριμένα γονίδια ευαίσθητα στα οιστρογόνα? Τα αποτελέσματα δεν είναι σαφή. *Μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1, BRCA2 προδιαθέτουν στην εμφάνιση ca μαστού.

Cytochrome P450 (CYP) Τα οιστρογόνα παίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του μαστού. Ωστόσο δεν είναι ακόμη πλήρως τεκμηριωμένη η καρκινογενετική δράση τους. Τρεις (3) υπό μελέτη μηχανισμοί θεωρούνται υπεύθυνοι για την καρκινογενετική δράση των οιστρογόνων: - Η δράση μέσω των οιστρογονικών υποδοχέων (ERα, ERβ). - Η μεταβολική δραστηριότητα του κυτοχρώματος P450, που οδηγεί σε βλάβες του DNA, μέσω της αύξησης τουρυθμούτωνμεταλλάξεων. - O μηχανισμός επαγωγής ανευπλοειδίας. J Steroid Bioch. Molec. Biol., 87(1), 2003.

Βιολογική δράση των προγεσταγόνων και των υποδοχέων τους (PRA, PRB) στα κύτταρα του μαστού H διαταραχή της λειτουργίας της κυκλίνης D-1 είναι ένας πιθανός παθογενετικός μηχανισμός, με τον οποίο οι προγεστερονικοί υποδοχείς συμβάλλουν στην ογκογένεση του μαζικού αδένα. Υπερέκφραση των προγεστερονικών υποδοχέων, σε όγκους θετικούς για τους συγκεκριμένους υποδοχείς, συνδέεται με αυξημένη επιθετικότητα του όγκου. Υπερέκφραση του προγεστερονικού υποδοχέα A, μετά από χορήγηση προγεστερόνης, σε μονοστρωματικές καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων μαστού, προάγει την απόσπαση και την συγκέντρωση των κυττάρων της καλλιέργειας, Η ακριβής εκλεκτική δράση των προγεστερονικών υποδοχέων στην καρκινογένεση παραμένει άγνωστη. Orla M Conneely et al. J of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 8 (2), 205-214, 2003.

Η πιθανή αιτιολογική σχέση μεταξύ χρήσης οιστρογόνων και καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ήταν ο ερευνητικός στόχος της: - Women s Health Initiative (WHI) - Million Women Study Το θέμα έχει συζητηθεί και αναλυθεί, τα 3 τελευταία χρόνια. Ωστόσο δεν έχει εξαχθεί ένα τελικό συμπέρασμα. Kenemans P, van der Mooren J. The breast and postmenopausal hormone therapy: the risk in perspective. Gynaecol Forum 2004; 9(3): 15-17. Στο 60ο Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine παρουσιάστηκαν τα συμπεράσματα της μελέτης των Victory και συν., με βάσει τα αποτελέσματα της WHI: Στις γυναίκες με ιστορικό λήψης αντισυλληπτικών δισκίων: - Δεν αποδεικνύεται κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Victory R, Sousa CD, Diamond MP, etal. Reduced cancer risks in oral contraceptive users: results from the Wonen s Health Initiative. Fertil Steril 2004; 82 (suppl 2): S104-5.

Ο φόβος καρκίνου του μαστού μεταξύ των χρηστριών ή αυτών που επιθυμούν να κάνουν χρήση αντισυλληπτικών δισκίων είναι δυσανάλογα υψηλός, έναντι του πραγματικού κινδύνου.

Ovarian cancer : Risk factors: patients with genetic predisposition (BRCA-1 1 and 2) find themselves in a high risk situation and account for approxiamtely 10% of all cases. According to the Holden Comprehensive Cancer Center, Cancer information Service (2007) Protective factors for ovarian cancer are: oral contraceptives, child-bearing and breast-feeding, tubal ligation and hystersctomy.

Duration of use: OCs reduce the risk of ovarian cancer. In an analysis of 20 studies of OC use and ovarian cancer, researchers from the Harvard Medical School found that the risk of ovarian cancer decreased with increasing duration duration of OC use.results showed a 10-12% 12% decrease in risk after 1 year of use, and an approximate 50% decrease after 5 years of use.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος των ωοθηκών Ness R, Grisso JA, Klapper J, et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use characteristics of oral contraceptives. Am J Epidemiol, 2000; 152: 233-241. Σε μελέτη πενταετίας 1994-1999 767 περιπτώσεις με επιθηλιακό καρκίνο ωοθηκών και 1367 γυναίκες της ομάδας ελέγχου. Οι χρήστριες αντισυλληπτικών είχαν προστασία έναντι του καρκίνου των ωοθηκών κατά 40%. Χρήστριες μεγάλου χρονικ. διαστήματος είχαν μεγαλύτερο ποσοστό προστασίας. Τα νεότερα COCs, παρείχαν την ίδια προστασίαμεταπαλαιότερα. Παρόμοια αποτελέσματα παρουσίασαν: - οι Sanderson και συν. 2000 - οι Royal και συν. 2001. Modan B, Hartge P, et al. Parity, oral contraceptives and the risk of ovarian cancer among carriers and non carriers of BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med, 2001; 345: 235-240. Σε μελέτη: 840 ασθενών με καρκίνο ωοθηκών και 751 γυναικών της ομάδας ελέγχου. Βρέθηκε μετάλλαξη του BRCA1, BRCA2: -στις 244 από τις 840 ασθενείς (29%) -στις 13 από τις 751 (ομ. ελέγχου) (1,7%) Καταδείχθηκε σημαντική μείωση του κινδύνου στις χρήστριες COCs. Δεν αποδείχθηκε μείωση του κινδύνου στις φέρουσες την μετάλλαξη BRCA1 και BRCA2.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος των ωοθηκών Πρόσφατες έρευνες δείχνουν ότι ακόμη και σύντομη χορήγηση COCs μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου των ωοθηκών. Η προστασία συνεχίζεται έως και 15 έτη μετά τη διακοπή των COCs. Έχει προταθεί ότι η προστατευτική δράση των αντισυλληπτικών δισκίων οφείλεται στην ελάττωση του αριθμού των ωοθηλακιορρηξιών ή στη μείωση της επίδρασης των υποφυσιακών γοναδοτροπινών. 1.Vecchia et al.oral contraceptives and cancer. A review of the evidence. Drug Safety 1996: 14, 260-272. 2.Grosignani PG, Vegetti W, Bianchetdi D. Hormonal contraception and ovarian pathology. Eur J Contracept Report Health Care 1997; 2: 207-11. 3.Hannaford. Health consequences of combined oral contraceptives. Brit. Med. Bull. 2000: 56, 749-760. 4.Ness RB, Grisso JA, Klapper J, et al. Oral contraceptives, other methods of contraception and redused risk for ovarian cancer. Epidemiology 2001; 12: 307-12. 5.Greer JB, Modugno T, Allen GO, Ness RB. Short-term oral contraceptive use and the risk of epithelial ovarian cancer. Am J Epidemiol 2005; 162: 66-72.

Endometrial cancer: A meta analysis by the IACR (1999) included three conhort and 16 case control studies which addressed relationship between use of combined oral contraceptives and the risk for endometrial cancer. The results of these studies consistently show: Risk reduction: : the risk for endometrial cancer of women who have taken these pills is approximately halved. Duration of use and persistance : the reduction in risk is generally stronger the longer oral contraceptives are used and persists for at least 10 years after cessation of use.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος ενδομητρίου Schlesselman J. Risk of endometrial cancer in relation to use of conbined oral contraceptives. A practitioner s guide to meta-analysis. Hum Reprod, 1997; 12: 1851-1863 Weiderpass E, Adami HO, Baron J, et al. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden). Cancer Causes and Control, 1999; 10: 277-284 Σε μετα-ανάλυση 10 επιδημιολογικών μελετών το συμπέρασμα ήταν ότι: Τα αντισυλληπτικά δισκία μειώνουν τον κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου. Ασκούν παρατεταμένη προστατευτική επίδραση ( ακόμη και για 20 ή περισσότερα έτη) μετά τη διακοπή τους. Στο ίδιο συμπέρασμα είχαν καταλήξει και οι Stanford και συν. (1993) σε μια στατιστικά ελεγχόμενη μελέτη από 5 περιοχές των ΗΠΑ. Σε τυχαιοποιημένη Σουηδική μελέτη με: 709 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου και 3368 γυναίκες στην ομάδα ελέγχου Αποδείχθηκε ότι οιαδήποτε χρήση COCs μειώνει τον κίνδυνο κατά 30% περίπου. Η προστασία ήταν μεγαλύτερη με χρήση COCs, επί 3 ή περισσότερα έτη.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος του ενδομητρίου Σειρά μελετών έχουν δείξει την προστατευτική δράση των COCs, έναντι του καρκίνου του ενδομητρίου, με ελάττωση του σχετικού κινδύνου: - Κατά 56% μετά από χρήση COCs έως και 4 έτη. - Έως και 72% μετά από χρήση COCs επί 12 έτη. Η προστατευτική δράση είναι μεγαλύτερη στις άτοκες χρήστριες, που έχουν και υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου. Η προστασία αποδίδεται στο προγεσταγόνο, που περιέχουν τα COCs. Schlesselmman JJ, Collins JA. The influence of steroids on gynecologic cancers. In: Fraser IS, Jansen RPS, Lobo RA, Whitehead MI, eds. Estrogens and progestogens in clinical practice. London: Churchill Livingstone, 1999; 831-64.

Cervical cancer: National Cancer Institute, US(http:www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Ris k/oral-contraceptives): Increased risk: evidence shows that long term use of Ocs (5 or more years) may be associated with an icreased risk of cancer of the cervix.

An analysis by the International Agency for Research on Cancer (IARC) (2003) found: - an increased risk of cervical cancer with longer use of Ocs. Researches analyzed data from 28 studies that included 12,531 women with cervical cancer. -the data suggested that the risk of cervical cancer may decrease after OC use stops.

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος του τραχήλου Edelman, D and van Os WAA. Combined oral contraceptives and the risk of cervical cancer. Int J Gynaecol and Obstet,1997; 56: 57-58. Salazar,EL, Sojo-Aranta, I, Lopez,R, et al. The evidence for an etiological relationship between oral contraceptives use and dysplastic change in cervical tissue. Gynecol Endocrinol 2001; 15:23-28. Στη μελέτη των Edelman και van Os διαπιστώθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας χρήσης COCs και του καρκίνου του τραχήλου. RR: 1,37 μετά από χρήση 4 ετών RR: 1,60 μετά από χρήση 8 ετών RR: 1,77 μετά από χρήση 12 ετών Μετά τη διακοπή των αντισυλληπτικών, η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν ανάλογη του χρόνου. Στη μελέτη των Salazar και συνεργατών, από 112 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία του τραχήλου: 56 ήταν χρήστριες επί 2 έτη τουλάχιστον 56 δεν ήταν ποτέ χρήστριες COCs. Καταδείχθηκε ότι οι χρήστριες είχαν αυξημένο κίνδυνο για νεοπλασία του τραχήλου

Ορμονική αντισύλληψη και καρκίνος του τραχήλου Smith J,Green J,Berrington de Gonzalez A,et al. Cervical cancer and use hormonal contraceptives A systematic review. The Lancet 2003; 361:1159-67 Miller K, blumenthal P, Blanchard K. Oral contraceptives and cervical cancer: critique of a recent review. Contraception 2004; 69: 347-51. Σε ανασκόπηση σειράς ερευνητικών εργασιών μελετήθηκε από τους Smith και συνεργάτες η σχέση μεταξύ ca τραχήλου και χρήσης COCs. Διαπιστώθηκε μικρή θετική συσχέτιση, μεταξύ ca τραχήλου και χρήσης COCs, ειδικά μετά από μακροχρόνια λήψη. Οι Miller και συνεργάτες ασκούν εντονότατη κριτική στη μελέτη των Smith και συνεργ. Διαπιστώνουν θετική συσχέτιση μεταξύ του ca τραχήλου και της χρήσης COCs. Δε διαβλέπουν αποδείξεις, ότι ο καρκίνος οφείλεται στην ορμονική δράση, λόγω της χρήσης COCs. 1. Ο ρόλος του HPV στην αιτιολογία του καρκίνου του τραχήλου είναι αποδεδειγμένος. 2. Η έρευνα έδειξε ότι οι χρήστριες COCs είναι περισσότερο δραστήριες σεξουαλικά από μικρότερη ηλικία και χρησιμοποιούν σπανιότερα μεθόδους φραγμού κατά την επαφή. 3. Στις διάφορες μελέτες δεν είναι δυνατό να συνυπολογισθεί η επίπτωση της HPV λοίμωξης. 4. Τα αποτελέσματα των ερευνών είναι δύσκολο να ερμηνευθούν, λόγω της πολυπλοκότητας των μεθόδων που χρησιμοποιούνται. 5. Εάν υπάρχει κίνδυνος ca τραχήλου, λόγω χρήσης COCs, αυτός είναι πολύ μικρός. Vecchia et al. Drug Safety 1996: 14, 260-272. Hannaford. Brit. Med. Bull. 2000: 56, 749-760.

Liver cancer: Summary according to recent statement of the National Cancer Institute (US) (http:www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/risk/oral- contraceptives): - Several studies have found that Ocs increase the risk of liver cancer in populations usually considered at low risk, such as white women in the US and Europe who do not have any liver desease. In these studies, women who used Ocs for longer periods of time were found to be at an increased risk for liver cancer. - However,Ocs did not increase the risk of liver cancer in Asian and African women, who are considered at high risk for this disease. Researchers believe this is because other risk factors, such as hepatitis infection, outweigh the effect of OCs.

OC and body weight Various Ocs lead to body weight changes in new users of plus/minus 1-21 2 kg, depending on e.g. the annual season the users starts the pill, initial body weight, psychological factors etc. The impact of Ocs on body weight does not depend on anabolic effects, steroid hormones can enhance appetite: ethinylestradiol may lead to water retention in the soft tissue.. In a Conhrane analysis, Gallo et al found that contraceptive pills and patches do not lead to major weihgt gain.

Oc and brain OC may lead to mood changes -A A 24-day regimen with drospirenone called YAZ haw recently been approved in the US for the treatment of emotional and physical symptoms of premenstrual dysphoric disorder (PMDD), which is a severe form of premenstrual symptoms. - Depressive mood in OC users might be due to a deficiency of vitamin B6.

ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΑΔ Μηνιαίες συνταγές ΕΕ Gestodene, desogestrel levonorgestel, drospirenone dienogest, trimegestone, e, CA chlormandinone Τριμηνιαία συνταγή ΕΕ drospirenone EA Levonorgestrel 750γ 1Χ2 ανά 12ωρο Grimes EA modit 2002

Trends 24 day regimen: recently the FDA approved a 24 day regimen pill with drospirenone (YAZ) (Bayer- Schering-Pharma) which will be available in Europe 2008. At the same time another 24 day pill chlormadinone acetate and 20μg g ehinylestradiol will be available (brand name: Belara low(grunenthal GmbH). Other targets for oral contraceptives include the development of estrogen free contraceptives. Clinical risks are ongoing for spray-on contraceptives

Ανάπτυξη Ορμονικών Αντισυλληπτικών Η ανάπτυξη ορμονικών αντισυλληπτικών έχει επικεντρωθεί: Στη μείωση των δόσεων των ορμονών Στην ανάπτυξη πιο εκλεκτικών προγεστερινοειδών Στην έρευνα για εναλλακτικές οδούς χορήγησης

Αποδοχή των αντισυλληπτικών Καθορίζεται από την: Ανοχή» ανεπιθύμητες ενέργειες» επίδραση στο σωματικό βάρος Αποδοχή και ικανοποίηση της γυναίκας που το χρησιμοποιεί Βασικός παράγοντας καθορισμού της συνέχισης της χρήσης

ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΦΥΣΙΚΗ, ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΜΑΣΤΟΣ ΕΞΕΤΑΣΗ ΚΑΤA ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ

Συμπεράσματα (1) Εκτεταμένες έρευνες της τελευταίας 20ετίας έχουν δείξει ότι τα αντισυλληπτικά δισκία είναι ασφαλή. Πολλές πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει την προστατευτική επίδρασή τους, έναντι του καρκίνου του ενδομητρίου και των ωοθηκών. Η προστατευτική αυτή δράση είναι ανάλογη της διάρκειας χρήσης και παραμένει επί αρκετά έτη (15 και πλέον), μετά την τελευταία χρήση των αντισυλληπτικών δισκίων. Σε αρκετές μελέτες η χρήση αντισυλληπτικών δισκίων έχει συσχετισθεί με αυξημένη επίπτωση ενδοεπιθηλιακών νεοπλασιών και καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Τα αντισυλληπτικά δισκία ενοχοποιούνται ως αίτιο καρκινογένεσης, μέσω της HPV λοίμωξης, χωρίς να υπάρχουν τεκμηριωμένες αποδείξεις.

Συμπεράσματα (2) Τα αποτελέσματα των μελετών ως προς την επίδραση των αντισυλληπτικών στην ανάπτυξη καρκίνου του μαστού εμφανίζονται αντικρουόμενα. Φαίνεται ότι υπάρχει μια μετριότατα αυξημένη επίπτωση στον καρκίνο του μαστού στις πρόσφατα χρήστριες, που δεν υφίσταται 10 έτη μετά τη διακοπή των COCs. Πρόσφατη μελέτη καταλήγει στο συμπέρασμα ότι δεν αποδεικνύεται κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού, από τη χρήση αντισυλληπτικών δισκίων. Οι περισσότερες επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ήπατος από την χρήση αντισυλληπτικών, ωστόσο τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν επιβεβαιωθεί. Η χρήση αντισυλληπτικών δισκίων ίσως παρέχει μικρή προστασία έναντι του καρκίνου του παχέως εντέρου.

Progestogen-only only pills (POPs( POPs) 54

Types of POPs 35-pill pack: 300 mg levonorgestrel or 350 mg norethindrone 28-pill pack: 75 mg norgestrel Progestin-only Pills Progestin Content Amount (mg) Microlut 7 Levonorgestrel 300 Micronor 7 Norethindrone 350 Ovrette 7 Norgestrel 75 55

POPs: : Mechanism of action Suppress ovulation Reduce sperm transport in upper genital tract (fallopian tubes) Change endometrium making implantation less likely Thicken cervical mucus (preventing sperm penetration) 56

Πλεονεκτήματα των μη λαμβανόμενων από το στόμα φαρμάκων Αποφυγή μεταβολισμού πρώτης-διόδου από το ήπαρ Αποφυγή παρέμβασης της απορρόφησης από την γαστρεντερική οδό Δυνατότητα χρήσης φαρμακευτικών μορφών ελεγχόμενης απελευθέρωσης για επίτευξη σταθερών συγκεντρώσεων στον ορό Δυνατότητα μείωσης των δόσεων Αποφυγή καθημερινής λήψης αντισυλληπτικού χαπιού

ΕΝΕΣΙΜΑ ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ DMPA (Depo-Provera) 150mg IM ανά 3 μήνες 0.3% Αμηνόρροια (50% στο 1 έτος, 80% στα 3 έτη) Επιστροφή στη γονιμότητα (70% σε 12 μήνες, 90% σε 24 μήνες) Μακροχρόνια χρήση και αύξηση ΣΒ 1-1.5 Κg Προστασία από έκτοπη κύηση, πυελική φλεγμονή, Ca ενδομητρίου

0.1% Καταστολή αιχμής LH // Δράση στην ΤΒ Γυναίκες που θηλάζουν Διάρκεια δράσης 5 έτη (3 έτη σε παχύσαρκες) Ανεπιθύμητες Ενέργειες Ακανόνιστη αιμορραγία, κεφαλαλγία, μασταλγία, ακμή, δασυτριχισμός, κατάθλιψη, υπερπηκτικότητα γύρω από τα εμφυτεύματα

Υποδόρια εμφυτεύματα (Norplant)

What is JADELLE Two Silastic rods containing 75 mg of levonorgestrel (LNG) which are inserted just under the skin (subdermal) of a woman s upper arm. 2

Αντισύλληψη με την χρήση κολπικού δακτυλίου: δυνητικά πλεονεκτήματα Εύκολη εισαγωγή και αφαίρεση από την ίδια την γυναίκα Δεν απαιτείται καθημερινή χορήγηση Σταθερές συγκεντρώσεις στον ορό Διατηρείται η κυκλική εμφάνιση αιμορραγίας Ταχεία επιστροφή ωοθυλακιορρηξίας

1 δακτύλιος ανά κύκλο Δοσολογικό σχήμα: NuvaRing 3 εβδομάδες χρήση του δακτυλίου 1 εβδομάδα χωρίς δακτύλιο Ημερήσια απελευθέρωση δραστικών συστατικών: 15 µg αιθινυλοιστραδιόλη 120 µg ετονογεστρέλη

Mirena.Νέο ενδομητρικό σπείραμα, που απελευθερώνει 20μg λεβονοργεστρέλη ημερησίως. Διαρκεί 5 χρόνια περίπου.

ΔΙΑΔΕΡΜΙΚΑ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ Το διαδερμικό αυτοκόλλητο εκλύει ημερησίως 20μg αιθυνυλοιστραδιόλης και 150μg νορελγεστρομίνης. Το διαδερμικό αυτοκόλλητο χρησιμοποιείται για 21 ημέρες, μέσα στις οποίες κάθε 7 ημέρες πρέπει να αλλάζεται (συνολικά 3 αυτοκόλλητα).

ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΕΑ; Eίναι περιστασιακή μέθοδος αντισύλληψης που προλαμβάνει την εγκυμοσύνη μετά από επαφή χωρίς ή με ανεπαρκή μέτρα αντισύλληψης Εφαρμόζεται και δρα πριν την γονιμοποίηση γι αυτό και δεν αποτελεί έκτρωση

ΓΙΑΤΙ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ Η ΕΠΕΙΓΟΥΣΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ; ΑΠΟΦΥΓΗ ΕΚΤΡΩΣΗΣ ΠΡΑΞΗ ΕΠΩΔΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΣΩΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΨΥΧΙΚΗ ΥΓΕΙΑ ΤΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ

ΠΟΤΕ ΕΦΑΡΜΟΖΕΤΑΙ Η ΕΑ; Ξεχασμένες / καθυστερημένες δόσεις αντισυλληπτικών δισκίων Ρήξη του προφυλακτικού Μη χρήση αντισύλληψης ή αμφιβολία αξιοπιστίας της Αποτυχία της μεθόδου διακεκομμένης συνουσίας Βιασμός

ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΠΕΙΓΟΥΣΑΣ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗΣ 1. ΟΡΜΟΝΙΚΗ 2. MIFEPRISTONE(RU486) RU486) 3. ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΚΟ ΣΠΕΙΡΑΜΑ

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΨΗ A.100μg αιθυνυλ-εστραδιόλη + 250mg λεβονοργεστρέλη(υuzpe) Λαμβανόμενα 2 φορές σε διάστημα 12 ωρών και εντός των 72 ωρών μετά την επαφή.το ποσοστό εγκυμοσύνης ελαττώθηκε στα 2/3 (56%-89%) Β.Λεβονοργεστρέλη(LNG) 750μg g x 2 εντός των 72 πρώτων ωρών αν και υπάρχουν δεδομένα και για δράση μέχρι 120 ώρες.η αποτυχία έχει εκτιμηθεί στο 1,1% - 2% με τον κίνδυνο μιας ανεπιθύμητης εγκυμοσύνης να ελαττώνεται στο 60%-93%. WHO 1998 IPPF Medbullet 2004

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΕΩΣ ΤΗΣ Ε.Α. A) Προλαμβάνει ή καθυστερεί την ωοθυλακιορρηξίας μέσω καταστολής της LH οπότε δεν συμβαίνει η ωχρινοποίηση του ωοθυλακίου,μερική ή πλήρης αναλόγως του χρόνου χορηγήσεως της Ε.Α. Β) Εμποδίζει τον σχηματισμό του ωχρού σωματίου. Γ) Προκαλεί ιστολογικές ή βιοχημικές αλλαγές στο ενδομήτριο με αποτέλεσμα να εμποδίζεται η εμφύτευση.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΑ Όσο νωρίτερα γίνει η εφαρμογή μετά την επαφή τόσο υψηλότερη η αποτελεσματικότητα Άμεση εφαρμογή οδηγεί σε αποτελεσματικότητα σχεδόν 85%-95% sarkar: J.Clin.Pract:2003 Trussell et al: Contraception 2003

Αντένδειξη χορήγησης Ε.Α. Δεν υπάρχει καμμία αντένδειξη χορήγησης της Ε.Α. εκτός από την εγκυμοσύνη WHO:2004