Καρκίνος προστάτη. Οστική νόσος Φαρμακευτική αντιμετώπιση και πρόληψη των οστικών συμβαμάτων

Καρκίνος προστάτη Οστική νόσος Φαρμακευτική αντιμετώπιση και πρόληψη των οστικών συμβαμάτων Κλαμπάτσας Αθανάσιος Επιμελητής Α Ουρολόγος Ουρολογικής Κλινικής ΑΝΘ Θεαγένειο Με την ευγενική υποστήριξη της AMGEN

AMGEN (Honorarium) Σύγκρουση συμφερόντων

DMO-GRC-AMG-142-2015-March-NP

Ένας φαύλος κύκλος οστικής καταστροφής μπορεί να αναπτυχθεί όταν υπάρχουν καρκινικά κύτταρα Οι οστεοβλάστες και άλλα οστεοκύτταρα αυξάνουν την έκφραση του Συνδέτη του RANK Συνδέτης του RANK Η υπερέκφραση του Συνδέτη του RANK προκαλεί αύξηση του σχηματισμού, της λειτουργίας και της επιβίωσης των οστεοκλαστών, έχοντας ως αποτέλεσμα υπερβολική οστική απορρόφηση Οστεοβλάστες Οστεοκλάστης Τα καρκινικά κύτταρα παράγουν παράγοντες που διεγείρουν την έκκριση του Συνδέτη του RANK από τους οστεοβλάστες Όγκος Κατά την οστική απορρόφηση απελευθερώνονται αυξητικοί παράγοντες από την οστική θεμέλια ουσία, οι οποίοι μπορεί να διαιωνίζουν τη δραστηριότητα του όγκου Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655 64; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:584 93.

Ποσοστό ασθενών Τα SRE είναι τόσο συνήθη όσο και συχνά σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο που δεν λαμβάνουν θεραπεία για οστικές μεταστάσεις Μέσος αριθμός SRE / ασθενή / έτος Ποσοστό ασθενών που αναπτύσσουν SRE 4 3.70 Μέσος αριθμός SRE ανά ασθενή ανά έτος 3 2.71 2 1.47 1 Μαστού 1 (24 μήνες) Προστάτη 2 (24 μήνες) 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082 90; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879 82; 3. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613 21. Πνεύμονα και άλλοι συμπαγείς όγκοι 3 (21 μήνες) 0 Μαστού 1 Προστάτη 2 Πνεύμονα και άλλοι συμπαγείς όγκοι 3

Επιπτώσεις των σκελετικών συμβαμάτων SRE Παθολογικό κάταγμα Ακτινοβολία στα οστά Χειρουργική επέμβαση στα οστά Συμπίεση νωτιαίου μυελού Potential complications Πόνος Εκτεταμένος χρόνος επούλωσης Μειωμένη διάρκεια επιβίωσης Επηρεασμένη κινητικότητα Ανάγκη για φροντίδα / νοσηλεία στο σπίτι Πιθανή «έξαρση πόνου» μετά την θεραπεία Ανοσοκαταστολή Επαναλαμβανόμενες επισκέψεις Πόνος Παραμονή στο νοσοκομείο Ποσοστό θνησιμότητας στο νοσοκομείο ~8% 7 Υψηλό ποσοστό χειρουργικών επιπλοκών Υψηλό ποσοστό αποτυχίας της επέμβασης/αδυναμία αποκατάστασης της λειτουργίας Ανυπόφορος πόνος Ανάγκη για στεροειδή φάρμακα Επαναλαμβανόμενες επισκέψεις για ακτινοθεραπεία Αμετάκλητη παραπληγία 1. Gainor, Buchert. Clin Orthopaed Rel Res 1983;178:297 302; 2. Saad F et al. Cancer 2007;110:1860 7; 3. Poor et al. Osteoporos Int 1995;5:419 26; 4. Loblaw et al. Supp Care Cancer 2007;15:451 5; 5. Hellman, Krasnow. J Palliat Med 1998;1:277 83; 6. Maranzano et al. Tumori 2003;89:469 75; 7. Katzer et al. Arch Orthopaed Trauma Surg 2002;122:251 8; 8. Loblaw et al. J Clin Oncol 2005;23:2028 3.

Τα σκελετικά συμβάματα επιφέρουν σημαντική οικονομική επιβάρυνση στο Ελληνικό Σύστημα Υγείας Το μέσο κόστος διαχείρισης ενός σκελετικού συμβάματος στην Ελλάδα υπολογίζεται κατά μέσο όρο σε 7.400 Προσαρμοσμένο από: Gunther et.al. 2012

Οι ασθενείς έχουν αυξημένες πιθανότητες ανάπτυξης SRE καθώς βελτιώνονται οι χρόνοι επιβίωσης Διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE έναντι της διάμεσης συνολικής επιβίωσης Μαστού 1,2 7.0 25,2 Προστάτη 3,4 10,7 21,7 Πνεύμονα 5,6 5,2 12,3 Διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση του πρώτου SRE Διάμεση συνολική επιβίωση 0 5 10 15 20 25 30 Μήνες 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082 90; 2. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:2666 76; 3. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458 68; 4. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;411 22; 5. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613 21; 6. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542 50.

Αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων Κλασική θεραπεία Αναλγητικά Ακτινοθεραπεία Ραδιοθεραπεία (Strontium 89, Samarium 153, Rhenium 186) Χημειοθεραπεία Ορθοπεδικές επεμβάσεις Αντιμετώπιση και πρόληψη οστικών συμβαμάτων Αντιοστεοκλαστική θεραπεία - διφωσφονικά - denosumab

Αντιμετώπιση και πρόληψη οστικών συμβαμάτων - διφωσφονικά Αντιοστεοκλαστική θεραπεία - denosumabe - διφωσφονικά: αλενδρονάτη, ιμπαδρονάτη, ριζεδρονάτη ετιδρονάτη, ζολενδρονικό οξύ - denosumab

οξύ IV. 4

Lancet. 2011 March Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, Milecki P, Shore N, Rader M, Wang H, Jiang Q, Tadros S, Dansey R, Goessl C

Αθροιστικός Μέσος Αριθμός SRE ανά Ασθενή Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813 822. Καθυστέρηση στην Εμφάνιση του Πρώτου και του Επόμενου SRE κατά τη Διάρκεια της Μελέτης* 2,0 1,8 Αναλογία δεικτών= 0,82 (95% CI, 0,71 0,94) P = 0,009 (ανωτερότητα) 1,6 1,4 1,2 1,0 Μείωση Κινδύνου κατά 18% 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Συμβάματα Denosumab 494 Ζολεδρονικό οξύ 584 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Μήνας Μελέτης

Ποσοστό ασθενών χωρίς χειρότερη βαθμολογία πόνου > 4 βαθμών μετά την έναρξη της μελέτης Το denosumab καθυστέρησε την εξέλιξη του πόνου έναντι του ζολεδρονικού οξέος Χρόνος έως την εμφάνιση μέτριου ή έντονου πόνου (>4 βαθμοί) σε ασθενείς με καθόλου ή ήπιο πόνο (0 4) κατά την έναρξη της μελέτης 1,0 Καθυστέρηση = ~ 2 μήνες 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Ασθενείς σε κίνδυνο Ζολεδρονικό οξύ Denosumab Εκτίμηση KM διάμεσης τιμής, ημέρες Denosumab 198 Ζολεδρονικό οξύ 143 HR 0,83 (95% CI: 0,76-0,92) P = 0,0002 Έναρξη 13 25 37 Εβδομάδα μελέτης 1341 1424 733 880 521 637 398 492 Το denosumab (120 mg Q4W) δεν είναι εγκεκριμένο για χρήση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο για την καθυστέρηση των SRE. Το denosumab είναι ερευνητικό σε αυτό το πλαίσιο. Cleeland, et al. 2010 (P1248).

Ποσοστό ασθενών Λιγότεροι ασθενείς που λάμβαναν denosumab παρουσίασαν εξέλιξη από χαμηλή χρήση αναλγητικών σε χρήση ισχυρών οπιοειδών έναντι του ζολεδρονικού οξέος 14 12 10 Denosumab (n = 2243) Ζολεδρονικό οξύ (n = 2217) * * ** * 8 6 4 2 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 *P<0,05, **P<0,01 Μη διορθωμένη για την πολλαπλότητα OME: από του στόματος ισοδύναμα μορφίνης 75 mg Εβδομάδα μελέτης Το denosumab (120 mg Q4W) δεν είναι εγκεκριμένο για χρήση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο για την καθυστέρηση των SRE. Το denosumab είναι ερευνητικό σε αυτό το πλαίσιο. Cleeland, et al. 2010 (P1248).

Απαραίτητη η προσθήκη σκευασμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D

Ρυθμίσεις για τη Νεφρική Λειτουργία Ρυθμίσεις για τη Νεφρική Λειτουργία Ασθενείς με δοσολογικές ρυθμίσεις ως προς την κάθαρση κρεατινίνης κατά την έναρξη της μελέτης, n (%) Ασθενείς με προσωρινή διακοπή των δόσεων λόγω αυξήσεων της κρεατινίνης ορού κατά τη διάρκεια της μελέτης, n (%) Denosumab (N = 942) Δεν ήταν απαραίτητες Δεν ήταν απαραίτητες Ζολεδρονικό Οξύ (N = 946) 213 (22) 143 (15) NA = δεν έχει εφαρμογή σύμφωνα με το πρωτόκολλο. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813 822.

Overview of guideline recommendations for denosumab ASCO NCCN ESMO EAU Breast cancer N/A mcrpc N/A NSCLC N/A Renal cell carcinoma Bladder cancer N/A N/A Cancer pain N/A Denosumab use recommended N/A No guidelines exist ASCO, American Society of Clinical Oncology; CRPC, castration-resistant prostate cancer; EAU, European Association of Urology; ESMO, European Society for Medical Oncology; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; NSCLC, non-small cell lung cancer.

Summary of recommendations on denosumab mcrpc Prostate Initiate if bone metastases present Supplemental calcium and vitamin D Monitor serum calcium EAU 2012 1 NCCN V3.2012 2 ESMO 2012 3 Dental exam and/or preventative dentistry before treatment and oral monitoring throughout Optimal treatment duration uncertain/ use clinical judgment Mentioned Not mentioned

New ESMO clinical practice guidelines on bone health in cancer patients Prevention of skeletal morbidity in metastatic bone disease Guidance on bone-targeted treatment (denosumab or zoledronic acid) Initiation Commence at diagnoses of metastatic bone disease In all patients with breast cancer or CRPC, whether they are symptomatic or not In selected patients with advanced lung cancer, renal cancer and other solid tumours if life expectancy > 3 months and considered at high risk of SREs Continuation Continue indefinitely throughout the course of the disease Ongoing treatment is recommended for patients with progression of underlying bone metastases, a recent SRE and/or elevated bone resorption markers Coleman R, et al. Ann Oncol 2014 [Epub ahead of print]. Results from clinical trials evaluating potential clinical applications of bone markers (e.g. helping to identify patients at high risk for bone metastasis or bone lesion progression) are awaited to identify the true value of bone markers in clinical practice.

Bone Health Pocket Guidelines

SCREENING AND RANDOMISATION Open-label Phase II study: transition from IV bisphosphonates to denosumab 25-week primary treatment phase Patients with bone metastases from advanced cancer (all solid tumours except lung) Denosumab 180 mg SC Q4W (n = 38) Denosumab 180 mg SC Q12W (n = 36) Receiving IV bisphosphonate Bisphosphonate IV Q4W (n = 37) Daily supplementation with calcium ( 500 mg) and vitamin D ( 400 IU) Fizazi K, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1564 71.

Proportion of Patients with a First On-Study SRE Patients Experiencing First On-Study SRE 30 Patients with SREs Odds Ratio (95% CI) Pooled SC Denosumab Group (n=73) 6 (8%) 0.31 (0.08-1.18) 25 20 IV BP Q4W (n=35) 6 (17%) NA 15 10 5 0 0 20 40 60 80 Day 100 120 140 160 180 Patients at Risk: Denosumab 180 mg Q12W 35 35 33 31 30 28 26 25 24 Denosumab 180 mg Q4W 38 35 34 31 30 30 29 29 28 Pooled Denosumab Group 73 70 67 62 60 58 55 54 52 IV BP Q4W 35 34 31 28 28 27 26 23 23 Fizazi K, Lipton A, Mariette X, et al. J Clin Oncol 2009;27:1564-71.

Open-label extension of pivotal denosumab SRE prevention trials in breast and prostate cancer Patients remaining on study at end of double-blind treatment phase were offered open-label denosumab for up to 2 years Adults with advanced breast cancer and bone metastases Adults with CRPC and bone metastases Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W Placebo SC Q4W + Zoledronic acid 4 mg IV* Q4W P R I M A R Y A N A L Y S I S Breast yes : 89% (n = 652) Prostate yes : 87% (n = 281) Patient choice for open-label denosumab Denosumab 120 mg SC Q4W for 2 years 2-year survival follow-up Q12W Daily supplementation with calcium 500 mg and vitamin D 400 IU Stopeck AT, et al. Poster presented at SABCS 2011 [Abstract P3-16-07]; Fizazi K, et al. ESMO 2012. *Per protocol and Zometa label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine.

συμπεράσματα

Συνοπτικά Οι ασθενείς με οστικές μεταστάσεις είναι επιρρεπείς στην εμφάνιση SRE Καθώς οι ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο συνεχίζουν να ζουν περισσότερο, η πιθανότητα εμφάνισης SRE μπορεί να αυξάνεται Όταν ένας ασθενής εμφανίσει το πρώτο SRE, διατρέχει πλέον αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση και άλλων SRE

Συνοπτικά Τα SRE μπορούν να έχουν σημαντικό αντίκτυπο στη ζωή των ασθενών: - σημαντικό άλγος - επηρεασμένη κινητικότητα - επηρεασμένη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής - μειωμένη επιβίωση και - αυξημένα ιατρικά κόστη

Συνοπτικά Το ζολενδρονικό οξύ (4mg IV ανά 4 weeks) έχει αποδείξει μείωση των οστικών συμβαμάτων σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο προστάτη Το denosumab (120mg SC κάθε 4 εβδομάδες) φαίνεται να υπερέχει του ζολενδρονικού οξέος και ως προς τη μείωση των οστικών συμβαμάτων και ως προς την επιμήκυνση του χρόνου έως την εμφάνιση του πρώτου SRE του πρώτου και του επόμενου SRE

Συνοπτικά Αδιαμφισβήτητα, λοιπόν και οι δυο κατηγορίες φαρμάκων συμβάλλουν σημαντικά στην πρόληψη και αντιμετώπιση των σκελετικών συμβαμάτων στη μείωση του πόνου και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών

Σας ευχαριστώ