FARMAKOLOGIJA HORMONOV KATARINA černe Inštitut za farmakologiji in eksperimentalno toksikologiji Medicinska fakulteta UL Predavanje za študente zdravstvene nege in babištva 16. marec 2010
Vsebina predavanja Hormonalni sistem Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni Zdravila za bolezni ščitnice Spolni hormoni in zdravila
Hormonalni sistem hormonalni sistem = endokrini sistem (grš.: endon = znotraj; krinien = izločati) (Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)
Žleze z notranjim izločanjem VRSTE HORMONSKIH ZDRAVIL: Lega posameznih žlez z notranjim izločanjem. (Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.) Hipotalamični hormoni Hipofizni hormoni Zdravila za bolezni ščitnice Zdravila za uravnavanje homeostaze kalcija (obščitnica) Kortikosteroidi (nadledvična žleza) Zdravila za zdravljenje diabetesa (trebušna slinavka) Hormoni trebušne slinavke Spolni hormoni
Hipofiza - gospodar žlez Hipofiza (možganski podvesek) uravnava delovanje drugih žlez z notranjim izločanjem, a je pod nadzorom hipotalamusa.
Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni
Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni Opredelitev bolezni (Diabetes mellitus) Trebušna slinavka (pankreas) Uravnava homeostazo sladkorja v krvi s pomočjo insulina in glukagona. Diagnostična merila (laboratorijsko določanje glukoze v krvi + klinična slika in zapleti). Tipi sladkorna bolezen (Tip I, Tip II in nosečnostna sladkorna bolezen). Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni - insulin in analogi - peroralni antidiabetiki (hipoglikemiki) Zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni med nosečnostjo
Opredelitev sladkorne bolezni Za sladkorno bolezen je značilna povišana koncentracija glukoza v krvi =hiperglikemija, ki nastane zaradi: pomankljivega izločanja insulina zmanjšana občutljivost organizma na insulin ali obojega V Sloveniji je okrog 90.000 registriranih bolnikov ali 4,5 % prebivalstva.
Trebušna slinavka (pankreas) Leži v zgornji levi četrini trebušne votline in se razširja od črevesne krivine, ki je tik za izhodom črevesa iz želodca. Slika: Lega in zgradba trebušne slinavke. V tkivu je mnogo žleznih celic, ki sestavljajo Langerhansove otočke: celice B (ali β) izločajo insulin, celice A pa izločajo glukagon. (Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)
Trebušna slinavka uravnavanje glukoze v krvi Slika: prikaz regulacije koncentracije glukoze v krvi s hormonoma trebušne slinavke. (Vir: Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)
Insulin sinteza in sproščanje Insulin se začne pospešeno tvoriti (počasen odgovor) in izločati (hiter odgovor), ko se koncentracija glukoze v krvi poveča (= hiperglikemija). Ostali stimuli, ki pospešijo izločanje: - amino kisline - maščobne kisline - gastrointestinalni hormoni (gastrin, sekretin, ) - parasimpatik - zdravila: sulfonilsečnine, meglitinidi
Vloga insulina ustvarja energijsko zalogo Poveča prepustnost celičnih membran za glukozo, zaradi česar jo celice (mišične, maščobne) hitreje prevzemajo in izkoriščajo v celičnem dihanju, ki daje celici energijo za življenje; če je ne dobi propade. Stimulira prevzem aminokislin v mišične celice, iz katerih celice tvorijo lastne beljakovine. Stimulira sintezo maščobnih kislin in trigliceridov v maščobnih in jetrnih celicah. Če se vsa glukoza ne porabi, stimulira nastanek glikogena v mišičnih in jetrnih celicah. Dolgodobni učinki: stimulira rast in razvoj fetusa.
Diagnostična merila laboratorijsko določanje glukoze v krvi Diagnostični kriteriji za ne-nosečniški diabetes FST= fasted plasma glucose ; OGTT = oralno glukozni tolerančni test; MBG=mejna bazalna glikemija; MTG=motena toleranca za glukozo (Vir: Kocjančič, A.Interna medicina, 3. izdaja.) Glukoza v Diabetes Preddiabetes Normalno venski plazemi mmol/l (mg/dl) (MBG, MTG) mmol/l (mg/dl) mmol/l (mg/dl) Na tešče (FPG) > 7 (> 126) 7 > FPG > 6.1 (126>FPG>109) < 6.1 (< 109) Po obroku (OGTT) 2 h / 75mg Glu > 11.1 (>200) 11.1 >OGTT> 7.8 (200>OGTT>140) < 7.8 (< 140)
Diagnostična merila klinični znaki
Sladkorna bolezen simptomi in akutni zapleti Celice ne morejo izrabljati glukoze Koncentracija glukoze v krvi ne pade razgradnja lipidov + proteoliza mišic hujšanje šibkost strupene snovi (ketonska telesa) ketonemija ketonurija ketoacidoza hiperglikemija glikozurija poliurija dehidracija pogosto uriniranje koma in smrt žeja in povečano pitje tekočine
Sladkorna in kronični zapleti Kronična hiperglikemija povzroča kronično okvaro ali celo odpoved delovanja različnih organov ali tkiv: - oči (retinopatija) - ledvica (nefropatija) - živci - arterije Bolezni malih žil prizadanejo predvsem mrežnico, ledvica in preiferno živčevje. Bolezni velikih žil pa vodijo v trombolitične zapleti (zaradi povečane količine lipidov v krvi).
Vrste sladkorne bolezni Sladkorna bolezen tipa I (insulinsko odvisen diabetes) Nastane zaradi avtoimunskega uničenja celic B v trebušni slinavki, ki zato preneha izločati insulin. Običajno se razvije do 30. leta. Bolniki na začetku nimajo prekomerne telesne teže. Nujna takojšnja zdravniška obravnava / zdravljenje. Sladkorna bolezen tipa II (insulinsko neodvisen diabetes) Nastane zaradi pomanjkljivega izločanja insulina in/ali nezadostnega odzivanja telesnih celic (predvsem mišičnih) na njegovo delovanje. Je najpogostejša oblika. Ogrožena skupina: po 40. letu; prekomerna telesna teža; sladkorna bolezen v družini, itd. Razvija se počasi.
Vrste sladkorne bolezni Nosečnostna sladkorna bolezen (gestacijski diabetes) Navadno je začasna in izgine po porodu, a se lahko pri naslednji nosečnostni ali pozneje v življenju ponovi. Ogrožena skupina: prekomerna telesna teža; sladkorna bolezen v družini. Komplikacije med nosečnostjo so povezane z večjim številom spontanih splavov in poznih intrauterinih smrti. Slabo urejena sladkorna bolezen je teratogena. Poslabša stanje njenih kroničnih zapletov. 1. Stalna kontrola glukoze (večkratdnevna). 2. Intenzivno spremljanje stanja matere in otroka.
Insulin in analogi Zdravila za zdravljenje diabetesa Peroralni antidiabetiki 1. Sulfonilsečnine (npr. glibenklamid) 2. Meglitinidi (npr. repaglinid) 3. Bigvanidini (npr. metformin) 4. Tiazolidindioni (npr. rosiglitazon) 5. Zaviralci glukozidaze alfa (npr.akarboza)
Klinična uporaba zdravil za diabetes Insulin: 1. sladkorna bolezen tipa 1 2. v nujnih primeri: hiperglikemija (npr. ketoacidoza) 3. v nujnih primerih: hiperkaliemija 4. kratkotrajna uporaba pri sladkorna bolezen tipa 2 pri operacijah, infekcijah, miokardnem infarktu. 5. mnogo bolnikov s sladkorna boleznijo tipa 2 sčasoma potrebuje insulin 6. nosečnostna sladkorna bolezen, katere ne moremo kontrolirati samo s prehrano Peroralni antidiabetiki: 1. Sladkorna bolezen tipa 2
Insulin Po sestavi ločimo humane insuline in njihove analoge. Aplikacija: vbrizgavamo jih v podkožje, mišico ter v nujnih primerih v veno. Prikaz injiciranja insulina: http://www.bd.com/us/diabetes/page.aspx?cat=7001&id=7258
Insulin Insulinske preparate ločimo po trajanju delovanja. Funcionalna insulinska terapija (FIT): bazalni + prandialni insulin
Insulin neželeni učinki Najpomembnejši je hipoglikemija - resna vodi v komo in smrt (>1 mmol/l)! Ostali: preobčutljivost (izredno redka), edemi (na začetku, ki spontano izzvene). Znaki hipoglikemije so dveh vrst: adrenergični in nevroglikopenični. Opozorilni - adrenergični tresenje rok, znojenje, nemir, razbijanje srca. Nevroglikopenični pomanjkanje glukoze v možganih (2,2 2,5 mml/l individualna meja) slaba sposobnost koncentracije, občutek prazne glave, lakota, težave pri govorjenju, mravljinčenje jezika in okrog ust, nerodnost kretenj, zmedenost.
Peroralni diabetiki - sulfonilsečnine Delovanje: - spodbujajo izločanje insulina iz celic B trebušne slinavke ( ne pa njegove sinteze). Neželeni učinki: - najnevarnejši je hipoglikemija; zlasti pri starejših bolnikih, ki se neredno hranijo. Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html
Peroralni diabetiki - meglitinidi Delovanje: - spodbujajo izločanje insulina iz celic B trebušne slinavke ( ne pa njegove sinteze). Razlika proti sulfonilsečninam: spodbudi začetno hitro fazo izločanja Uravnavanje hiperglikemije po obrokih hrane. Neželeni učinki: Lahko pride do hipoglikemije, ki pa ni huda in dolgotrajna kot pri sulfonilsečninah. Kontraindikacija: napredovalo popuščanje ledvičnega delovanja. Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html
Peroralni diabetiki - bigvanidini Delovanje: - inhibirajo spuščanje glukoze iz jeter!! - povečajo privzem glukoze v mišice Lahko jih kombiniramo s sulfonilsečninami. Neželeni učinki: - prebavne motnje (anoreksija, driske, bruhanje, slabost ) - lakatacidoza (izjemno redka, posledica neupoštevanja kontraindikacij, npr.: ledvična in jetrna okvara, popuščanje srca,..) Kontraindicirani v nosečnosti. Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html
Peroralni diabetiki - tiazolidindioni Delovanje: - povečajo občutljivost perifernih tkiv za insulin, s čimer povečajo porabo glukoze v mišicah in maščevju!! - inhibirajo spuščanje glukoze iz jeter Uporaba le v kombinaciji s sulfonilsečninami in metforminom. Neželeni učinki: - periferni edemi - porast telesne mase - jetrna okvara (Občasno izvajati jetrne teste!) Kontraindicirani med nosečnostjo, dojenjem in pri otrocih. Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html
Peroralni diabetiki zaviralci alfa-glikozidaz v tankem črevesu Delovanje: - z inhibicijo prebavnega encima alfa-glukozidaze, upočasnijo prebavo ogljikohidratne hrane v črevesju, kar upočasni njihov priliv v kri po obroku. Neželeni učinki: - prebavila: flatulenca (nabiranje plinov v črevesju), driske, kolike. Vir slike: www.endotext.org/.../diabetes16/diabetes14.html
Zdravila in sladkorna bolezen v nosečnosti V Sloveniji je v 4 od 1000 nosečnosti prisotna prednosečnostna bolezen, pri približno 30 od 1000 nosečnic pa nastane v nosečnosti. Med nosečnostjo: Intenzivna insulinska terapija za vse bolnice z boleznijo tipa 1 in tipa 2 (večkratdnevno dajanje, insulinska črpalka, povečanje odmerka za več kot 100%, samokontrola). Pred porodom: večkratdnevno dajanje kratkodelujočega insulina. Med porodom: infuzija glukosalinične raztopine z dodatkom kratkodelujočega insulina. Po porodu odmerek zmanjšamo.
Nadledvična žleza vpliva na raven glukoze Iz skorje nadledvične žleze se sproščajo glukokortikoidi, ki vplivajo na raven glukoze v krvi. Zaradi njihovega delovanja se začne v tarčnih celicah tvoriti glukoza. Glukoza nastane s sintezo iz aminokislin in maščob, ter ne iz glikogena. Tako glukokortikoidi poskrbe za energijo tudi med stradanjem, ko ogljikovih hidratov primanjkuje. Glukokortikoidi se sproščajo v stiski, ker na nadledvično žlezo vpliva živčevje - ACTH (AdrenoCortikoTropni Hormon) se izloča iz hipofize. Izločanje ACTH pa uravnava adenokortikotropin sproščujoči hormon iz hipotalamusa. Neželeni učinek kortikosteroidov je hiperglikemija in včasih diabetes.
Zdravila za zdravljenje bolezni ščitnice
Ščitnica - vloga, hormoni, bolezni Ščitnica (tiroidea) 1. Stimulira presnovo vseh snovi. 2. V času razvoja potrebna za normalno rast in razvoj predvsem možganov in dozorevanje reprodukcijskih organov. - Hormona: tiroksin = tetrajodtironin (T 4 ), trijodtironin (T 3 ). Bolezni ščitnice: - hipertiroza (npr. bazedovka=gravesova bolezen) - hipotiroza (npr. golša)
Ščitnica Sproščanje ščitničnih hormonov (T 4, T 3 ) izzove ščitnico spodbujajoči hormon (TSH) iz hipofize. Izločanje TSH pa uravnava ščitnični hormon sproščujoči hormon iz hipotalamusa. Hormona: tiroksin = tetrajodtironin (T 4 ) trijodtironin (T 3 ). Periferno se T 4 pretvori v T 3. Sestavni del ščitničnih hormonov je jod. Lega ščitnice in prerez tkiva. V ščitničnih foliklih je neaktivvni hormon tiroksin, ki se po sprostitvi aktivira. (Vir:Stušek P. Fiziologija človeka, 8. natis. DZS 2008.)
Bolezni ščitnice hipertiroza (hipertiroidizem) Sindrom - preveč ščitničnih hormonov (T 4,T 3. ), redko preveč TSH. Najbolj običajna oblika je bazedovka (Gravesova bolezen), ki je avtoimunska bolezen. V Sloveniji 30-35 primerov na 100.000 prebivalcev. Pri ženskah 5-10x pogostejša. Pogostejša v poporodnem obdobju.
Bolezni ščitnice hipotiroza (hipotiroidizem) Sindrom - premalo ščitničnih hormonov (T 4,T 3. ). Posledica prirojene oblike (ali v zgodnjem postnatalnem obdobju) je kretenizem. Pridobljena oblika pri odraslih je Hashimotov tiroiditis, ki je avtoimunska bolezen.
Zdravila za zdravljenje bolezni ščitnice Hipertiroza tirostatiki: - tioureileni (propiltiouracil, karbimazol, metimazol) - radioaktivni jod = radiojod ( 131 I), - kalijev jodid (Lugol) Hipotiroza: - L-tiroksin (T 4 ), - liotironin (T 3 )
Zdravila pri hipertirozi radiojod ( 131 I) Aplikacija: zaužitje, enkraten odmerek Delovanje: V ščitnico pride kot navadni jod preko jodidnih kanalov. Pri razpadu oddaja beta in gama delce: Beta delci (doseg 1-2 mm) povzročajo nekrozo celic folikla ter s tem uničenje tkiva. Gama delci (doseg nekaj metrov) so glavna vir obremenitve bolnika in okolice (ambulantno do 550 MBq, hospitalizacija od 550 do 950 MBq). Razpolovni čas 8 dni (radioaktivnost izgine po 2 mesecih). Neželeni učinki: - hipotiroza (enkrat letno moramo spremljati bolnika klinično in laboratorijsko) Kontraidikacije: nosečnost in dojenje (zaradi potencialne nevarnosti za plod), otroci. Teoretično lahko povzročijo karcinom ščitnice.
Zdravila pri hipertirozi tioureileni Aplikacija: zaužitje Predstavniki: propiltiouracil, karbimazol, metimazol Delovanje: Prepreči sintezo ščitničnih hormonov z inhibicijo encima ščitnična peroksidaza, ki katalizira organifikacijo joda (jodiranje tirozina). Propriotiozil inhibira tudi pretvorbo T 4 v T 3. Delovanje je zakasnelo 3 do 4 tedne. Neželeni učinki: Resen je agranulocitoza, ki se pojavi nenadoma (0.5% pri propiltiouracilu). Blagi so urtikarije, rdečica, bolečine v sklepih, prehodna granulocitopenija. Lahko delujejo imunosupresivno. Prehajajo čez posteljico in v mleko (manj propiltiouracil).
Zdravila pri hipertirozi Jod/jodid Aplikacija: zaužitje Pogosta ga dajemo v obliki kalijevega jodida (Lugol). Delovanje: Začasno inhibira izločanje ščitničnih hormonov (10-14 dni). Mehanizem ni jasen. Neželeni učinki: Znaki podobni prehladu. Blokatorji receptorjev beta Propranolol za zmanjšanje kardiovaskularne motnje, ki so posledica hipertiroze; zmanjšuje tudi tremor in deluje blago anksiolitično.
Zdravila pri hipotirozi L-tiroksin (T 4 ) Aplikacija: zaužitje Deluje enako kot endogenitirozin. Standardna nadomestna terapija za endogeni tiroksin. Liotironin (T 3 ) Aplikacija: zaužitje, intravensko pri hipotirotični komi Deluje enako kot endogeni trijodotironin. Zdravilo izbire pri hipotirotični komi, pri kateri pride do izgube zavest in kome. Predoziranje: poleg znakov in simptomov hipertiroze, tveganje za angino pektoris, motnje ritma ali celo srčno odpoved.
Spolni hormoni in zdravila
Ženski spolni hormoni Estrogeni: Sinteza v jajčnikih, placenti (malo v testisih, nadledvični žlezi). Predstavniki: 1. Endogeni: estradiol (glavni predstavnik), estron, estriol. 2. Sintetični: etinilestradiol, mestranol, stilbestrol. Progestogeni: Sinteza v jajčnikih, placenti (malo v testisih, nadledvični žlezi). Predstavniki: 1. Endogeni: progesteron 2. Sintetični: medroksiprogesteron, noretistaron
Estrogeni in antiestrogeni Klinična uporaba: Estrogeni - Nadomestna terapija: - primarna amenoreja (npr. Turnerjev sindrom) - sekundarna amenoreja (menopavza) - Kontracepcija Antiestrogeni - Rak dojke (tamoxifen) - Spodbujevalci ovulacije pri neplodnosti (klomifen)
Progestogeni in antiprogestogeni Klinična uporaba: Progestogeni - Kontracepcija - z estrogeni v kombiniranih oralnih kontraceptivih - samo progesteron (pilule, injiciranje, implantant) - Nadomestna estrogenska terapija (skupaj z estrogenom) pri ženskah z intaktno maternico - Endometrioza - Endometrijski karcinom Endometrioza http://www.swec.com.au/endom.htm Antiprogestogeni - Medicinska prekinitev nosečnosti (mifepriston) v kombinaciji s prostaglandinom (npr. gameprost)
Androgeni: Moški spolni hormoni - androgeni Sinteza v intersticijskih celicah testisov (malo v jajčnikih, nadledvični žlezi). Predstavniki: Endogeni: testosteron, hidroksitestosteron (glavna predstavnika), androstendion, dehidroepiandosteron (šibkejša predstavnika).
Klinična uporaba: Androgeni in antiandrogeni Androgeni (preparati testosterona) - Nadomestna terapija - zmanjšano izločanje hormonov zaradi bolezni hipofize ali testisov - po ovariektomiji Antiandrogeni - Karcinom prostate (npr. flutamid) - Benigna hipertofija prostate (zaviralci testosteron-5-alfa reduktaze)
Zdravila za uravnavanje krčenje maternice Zdravila za spodbujanja krčenja maternice (npr. oksitocin, ergometrin). Simpatikomimetika za zaviranje prezgodnjega in čezmernega krčenja maternice (npr. ritodrin).
Kontraceptivi Oralni - kombinacija estrogena s progestagenom - sami progestageni Uporablja jih 20% žensk v rodni dobi. Ostali režimi kontracepcije - urgentna (postkoitalna) kontracepcija - dolgodelujoča s samin progestagenom
Oralni kontraceptivi kombinirane pilule Vsebujejo estrogen in progestagen. Jemljemo jih 20-21 dni neprekinjeno in nato prekinemo 6-7 dni, da se lahko pojavi menstruacija. Mehanizem delovanja: 1. Estrogen inhibira izločanje FSH iz hipofize (preko negativne povratne zveze) in zavre razvoj jajčnega folikla. 2. Progestagen inhibira izločanje LH iz hipofize in prepreči ovulacijo. Obenem spremeni sestavo cervikalne sluznice, kar zavre prehod spermijev. 3. Estrogen in progestagen spremenita endometrium, da je manj sprejemljiv za implantacijo.
Oralni kontraceptivi kombinirane pilule Neželeni učinki: Običajni: porast teže, slabost, depresija, pigmentacija kože, akne. Pojavijo se pri 10-20 % žensk. Resni neželeni učinki (so redki): - tromboza, možganska in srčna kap. Če je vsebnost estrogena manj kot 50 mikrog je pojavnost tromboze majhna: 15 / 100 000 uporabnic / na leto; pri tretji generaciji progestagenov, kot sta desogestrel ali gestoden, je ta 25 / 100 000 uporabnic / leto. Faktorji tveganja: kajenje, starost več kot 35 let, okvara ožilja, nagnjenost k razvoju srčno žilnih bolezni. - hipertenzija Spremljati! - rak Kljub temu imajo poleg preprečitve neželjene nosečnost tudi koristne učinke kot je npr. zmanjšanje možnosti raka na jajčnikih.
Oralni kontraceptivi samo progestagen Jemljemo jih vsak dan neprekinjeno Predstavniki: noretisteron, levonorgestrel. Mehanizem delovanja: Delujejo predvsem na cervikalno sluznico in s tem onemogočajo prehod spermijev. Verjetno tudi zavirajo implantacijo preko vpliva na maternično sluznico. So alternativa za ženske pri katerih je estrogen kontraindiciran, pri ženskah kjer se pojavi nepričakovano hipertenzija pri uporabi estrogena. So manj zanesljive. Neželeni učinki: motnje menstruacijskega cikla (predvsem nepravilne krvavitve).
Nujna (postkoitalna) kontracepcija Ostali režimi kontracepcije Vzamemo 72 h po spolnem odnosu, ponovno po 12 urah. Predstavniki: levonorgestrel (sam ali v kombinaciji z estrogenom). Ker povzročajo slabost in bruhanje, vzamemo antiemetik npr. domperidon.
Ostali režimi kontracepcije Dolgodelujoča s samim progestagenom Medroksiprogesteron - aplikacija: v mišico - učinkovit in varen - neplodnost traja več mesecev, ko ga nehamo jemati - popravijo se napravilnosti v menstruacijskem cilusu Levonorgestrel - aplikacija: podkožni implantacija v nerazgradljivi kapsuli - 5 let se počasi sprošča progestagen - pogoste so nepravilne krvavitev in glavobol
Ostali režimi kontracepcije Režim: 24/4 Yasmin 3 mg drospirenon in etinilestradiol (30 mcg) Yaz 3 mg drospirenon in etinilestradiol (20 mcg) Uporabljata se tudi za zdravljenje težav, ki jih povezujemo s predmenstrualnim sindromom (PMS).