30-31 Γεώργιος Μ. Πατσάης 01//Noµoγράµµατα και καρκίνος του προστάτη Εισαγωγή Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί τον 2ον κατά σειρά συχνότητας καρκίνο στους άνδρες και δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο µετά τον καρκίνο του πνεύµονα.η έγκαιρη διάγνωση καθώς και η επιλογή της αντιµετώπισης αυτής της νόσου είναι σηµαντικές τόσο για την επιβίωση όσο και για την ποιότητα ζωής του ασθενούς. Η ριζική προστατεκτοµή, η εξωτερική ακτινοθεραπεία, η βραχυθεραπεία αλλά και η προσεκτική παρακολούθηση (watchful waiting) αποτελούν τις δυνητικές επιλογές αντιµετώπισης των ασθενών αυτών µε κλινικά εντοπισµένο καρκίνο του προστάτη. Η επιτυχία καθεµιάς αξ'αυτών είναι διαφορετική ανάλογα µε τα χαρακτηριστικά της νόσου του καθενός ασθενούς. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν τυχαιοποιηµένες µελέτες που να αποδεικνύουν την ανωτερότητα µιας από τις παραπάνω θεραπευτικές προσεγγίσεις έναντι κάποιας άλλης παρόλο που τα ποσοστά επιτυχίας τους, στην 5ετία µπορούν να φτάσουν το 80-90% σε κατάλληλα επιλεγµένους ασθενείς(1,3). Η επιλογή της κατάλληλης θεραπείας είναι σηµαντική και δεν εξαρτάται µόνο από την υψηλότερη πιθανότητα ογκολογικής επιτυχίας αλλά και από άλλους παράγοντες όπως ο µακροχρόνιος έλεγχος της νόσου καθώς επίσης και η ελαχιστοποίηση της επίδρασης της θεραπείας στην ποιότητα ζωής του ασθενούς. Όλες οι προαναφερθείσες θεραπευτικές προσεγγίσεις του καρκίνου του προστάτη µπορούν να επηρεάσουν σε άλλοτε άλλο βαθµό την ποιότητα ζωής. Αναφέρεται για παράδειγµα η υψηλή επίπτωση ακράτειας ούρων και η στυτική δυσλειτουργία µετά από ριζική προστατεκτοµή, η εντερική δυσλειτουργία και η ευερέθιστη κύστη µετά από εξωτερική ακτινοθεραπεία ή βραχυθεραπεία. Εποµένως λόγω της επίδρασης της σχετιζόµενης µε την θεραπεία νοσηρότητας στην ποιότητα ζωής και την απουσία δεδοµένων όσον αφορά την ανωτερότητα µιας θεραπείας σε σχέση µε κάποια άλλη σχετικά µε την ογκολογική αποτελεσµατικότητα ο ασθενής µετά από µια σωστή ενηµέρωση από τον θεράποντα ιατρό καλείται να αποφασίσει την καταλληλότερη γι'αυτόν, αν υπάρχει κάποια, από τις προτεινόµενες θεραπείες, «ζυγίζοντας» τις θετικές και αρνητικές συνέπειες που την συνοδεύουν. Ο ρόλος του ιατρού στην λήψη αυτής της απόφασης είναι πολύ σηµαντικός. Όµως εξαρτάται από τον ίδιο τον ασθενή στο να αποφασίσει το µέγεθος των υποχωρήσεων που είναι διατεθειµένος να κάνει. Για παράδειγµα κάποιοι ασθενείς θα ήταν ικανοποιηµένοι µόνο και εφόσον ο καρκίνος του προστάτη είχε εξαιρεθεί χειρουργικά ενώ κάπoιοι άλλοι θα επιθυµούσαν άλλη θεραπεία εκτός από την χειρουργική. Η συµµετοχή εποµένως των ασθενών στην λήψη της θεραπευτικής επιλογής είναι εξίσου σηµαντική δεδοµένου ότι κάποιοι απ' αυτούς ενδεχοµένως να το µετανιώσουν ειδικά όταν η έκβαση δεν είναι καλή. Έτσι απαιτείται µια σωστή και πλήρης ενηµέρωση του ασθενούς από την πλευρά του ιατρού όσον αφορά την πιθανότητα επιτυχίας της θεραπείας τόσο από ογκολογική όσο και λειτουργική άποψη, την νοση-
ανασκόπηση//01//noµoγράµµατα και καρκίνος του προστάτη ρότητα, τους κινδύνους καθώς επίσης και τις συνέπειες στην ποιότητα ζωής, µε απώτερο σκοπό την επιλογή της καταλληλότερης γι'αυτόν θεραπευτικής στρατηγικής και την ικανοποίηση του µετά την θεραπεία(1). Υπολογισµός κινδύνου και προγνωστικά εργαλεία Όσον αφορά τον καρκίνο του προστάτη ο υπολογισµός του κινδύνου, η ενηµέρωση των ασθενών και η λήψη των αποφάσεων δεν βασίζεται µόνο στην κλινική κρίση αλλά και σε πολλούς άλλους παράγοντες. Για την εξέλιξη της νόσου του προστατικού καρκίνου έχουν αναγνωρισθεί πολλές προγνωστικές µεταβλητές όπως: τα επίπεδα του PSA στον ορό το κλινικό στάδιο της νόσου το Gleason score στην βιοψία το Gleason score του υλικού της ριζικής προστατεκτοµής το παθολογοανατοµικό στάδιο η κατάσταση των χειρουργικών ορίων το µέγεθος του όγκου η χρήση της ορµονοθεραπείας η δόση της ακτινοβολίας(4) Επίσης η αποκατάσταση της στυτικής λειτουργίας µετά από ριζική προστατεκτοµή εξαρτάται από: την προεγχειρητική στυτική λειτουργία την ηλικία του ασθενούς τις συνοδές παθήσεις τη διατήρηση του προστατικού πλέγµατος τις ικανότητες του ίδιού του χειρουργού (4) Για µια ακριβή πρόβλεψη των πιθανοτήτων έκβασης παλαιότερα είχαν δηµιουργηθεί προγνωστικά µοντέλα αποτελούµενα από οµάδες ασθενών (οµάδες κινδύνου) µε παρόµοια χαρακτηριστικά και η διατύπωση πρόβλεψης αφορούσε κάθε οµάδα ξεχωριστά. Στη συνέχεια δηµιουργήθηκαν συνεχή πολυπαραγοντικά µοντέλα που ονοµάζου- µε σήµερα νοµογράµµατα, τα οποία εξετάζουν τις προγνωστικές µεταβλητές που αναφέρθηκαν παραπάνω και η µελέτη των οποίων είναι σηµαντική για την λήψη της θεραπευτικής απόφασης αλλά και της παρακολούθησης ενός ασθενούς. Το πλεονέκτηµα των νοµογραµµάτων έναντι των εργαλείων οµαδοποίησης κινδύνου οφείλεται στο γεγονός ότι οι οµάδες κινδύνου αποτελούνται από ασθενείς µε παρόµοια (αλλά όχι ίδια) χαρακτηριστικά, µε αποτέλεσµα την ετερογένεια εντός µιας οµάδας κινδύνου, η οποία µειώνει µε την σειρά της την προγνωστική ακρίβεια. Τα νοµογράµµατα αποτελούν εργαλεία πρόγνωσης, τα οποία απεικονίζουν γραφικά µαθηµατικές φόρµουλες ή αλγόριθµους (σχέσεις) διαφόρων συνεχών µεταβλητών (προγνωστικών παραγόντων) οι οποίοι ενσωµατώνονται µε στόχο την πρόβλεψη ενός συγκεκριµένου τελικού σηµείου (5). Τα εργαλεία αυτά βοηθούν τόσο τον θεράποντα ιατρό όσο και τον ασθενή στο να αποφασίσει µε πια θεραπευτική προσέγγιση θα έχει το µεγαλύτερο όφελος. Σήµερα έχουν αναπτυχθεί πάνω από 40 νοµογράµµατα για τον καρκίνο του προστάτη που χρησιµοποιούνται στην πρόβλεψη του κλινικού σταδίου, στην αξιολόγηση της αποτελεσµατικότητας θεραπευτικών στρατηγικών καθώς επίσης και στον προσδιορισµό της πιθανότητας υποτροπής ή εµφάνισης µεταστατικής νόσου(6). Τα νοµογράµµατα έχουν προσαρµοστεί για χρήση από υπολογιστές ώστε να διευκολυνθεί η εφαρµογή τους στην κλινική πράξη ή για ερευνητικούς σκοπούς. Τα νοµογράµµατα αυτά διατίθενται δηµόσια µε δωρεάν πρόσβαση (http://www.nomograms.org)
32-33 Tα νοµογράµµατα µπορεί να είναι: Προ-εγχειρητικά Νοµογράµµατα (7-8) Πιθανότητα εξέλιξης του προστατικού καρκίνου στην 5ετία Πιθανότητα τοπικά εντοπισµένης νόσου Πιθανότητα διήθησης της κάψας Πιθανότητα διήθησης των σπερµατοδόχων κύστεων Πιθανότητα διήθησης των λεµφαδένων Μετεγχειρητικά Νοµογράµµατα (9) Πιθανότητα υποτροπής του προστατικού καρκίνου στην 10ετία Νοµογράµµατα - Ακτινοθεραπεία (9-11) Πιθανότητα εξέλιξης του προστατικού καρκίνου στην 5ετία Πιθανότητα εµφάνισης µεταστατικής νόσου στην 5ετία Σχήµα 1 Προεγχειρητικό νοµόγραµµα που στηρίχθηκε σε 983 ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίστηκαν στο Methodist Hospital (Houston, TX, HΠΑ) για την πρόγνωση της 5ετούς πιθανότητας βιοχηµικής υποτροπής του PSA µετά από ριζική προστατεκτοµή(7). Παραδείγµατα προ-εγχειρητικών, µετεγχειρητικών και µετά από ακτινοθεραπεία νοµογραµµάτων είναι αυτά που προτάθηκαν από τον Kattan και συν. τα οποία αποτελούνται από έναν αριθµό αξόνων µε κλίµακες που αντιπροσωπεύουν τις προαναφερθείσες προγνωστικές µεταβλητές. Κάθε τιµή αυτών των µεταβλητών αντιστοιχεί σε ένα συγκεκριµένο αριθµό βαθµών σύµφωνα µε την προγνωστική της σηµασία. Σε ένα τελικό ζεύγος αξόνων, η συνολική σηµειακή αξία (άθροισµα βαθµών) από όλες της µεταβλητές µετατρέπεται στην πιθανότητα επίτευξης του τελικού σηµείου υπολογίζοντας έτσι την συνεχή πιθανότητα µιας συγκεκριµένης έκβασης. Τα πιο πρόσφατα νοµογράµµατα που δηµιουργήθηκαν και που είναι και τα περισσότερο διαδεδο- µένα όσον αφορά την χρήση τους στην κλινική πράξη είναι οι πίνακες Partin οι οποίοι δηµοσιεύτηκαν αρχικά το 1997 και αναθεωρήθηκαν το 2001(2). Το 2007 ο Α.W Partin και οι συν. προχώρησαν σε νέα αναθεώρηση βασισµένη σε δεδοµένα που συλλέχθηκαν στο Johns Hopkins Hospital από τo 2000 µέχρι το 2005 από 5730 ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε ριζική προστατεκτοµή.
ανασκόπηση// 01//Noµoγράµµατα και καρκίνος του προστάτη Οι πίνακες Partin χρησιµοποίησαν 4 προγνωστικές µεταβλητές: τα επίπεδα του PSA στον ορό το κλινικό στάδιο το άθροισµα της βιοψίας Gleason το παθολογοανατοµικό στάδιο µε σκοπό να προβλέψουν 4 πιθανότητες: o όγκος να περιορίζεται στον προστάτη ο όγκος να διηθεί την προστατική κάψα ο όγκος να διηθεί τις σπερ- µατοδόχους κύστεις να έχει δώσει µεταστάσεις σε λεµφαδένες Οι πίνακες αυτοί διατίθενται διαδυκτιακά µε δωρεάν πρόσβαση και χρηση (http://urology.jhu. edu/prostate/partintables.php) Σχήµα 2 Μετεγχειρητικό νοµόγραµµα βασισµένο σε 996 ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίστηκαν στο Methodist Hospital (Houston, TX, HΠΑ) για την πρόγνωση της υποτροπής του PSA (αρχική αύξηση του PSA ορίστηκε η τιµή >0,4ng/ml) µετά από ριζική προστατεκτοµή(7). Σχήµα 3 Νοµόγραµµα τρισδιάστατης ακτινοθεραπείας βασισµένο σε 1042 ασθενείς που αντιµετωπίστηκαν στο Μemorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) για την πρόβλεψη της µη υποτροπής του PSA µετά από ακτινοθεραπεία(7).
34-35 Νοµογράµµατα - Χρήση - Περιορισµοί Τα νοµογράµµατα αποτελούν για τον κλινικό γιατρό ένα συµβουλευτικό στοιχείο για την αντιµετώπιση των ασθενών µε εντοπισµένο καρκίνο του προστάτη. Με άλλα λόγια κάθε γιατρός µπορεί να κάνει χρήση αυτών των νοµογραµµάτων όταν θέλει να υπολογίσει στους ασθενείς του αλλά και να τους ενηµερώσει την πιθανότητα επέκτασης του όγκου σε ένα δεδοµένο στάδιο. Ωστόσο δεν είναι δυνατό να εφαρµοστούν σε όλους τους ασθενείς µε καρκίνο του προστάτη. Σε γενικές γραµµές, τα νοµογράµµατα δηµιουργούνται και αξιολογούνται µε βάση ασθενείς που αντιµετωπίζονται σε ακαδηµαϊκά κέντρα και η έκβαση αυτών των ασθενών πιθανώς να διαφέρει σηµαντικά από αυτή των ασθενών που αντιµετωπίζονται σε επαρχιακά κέντρα καθώς η ποιότητα και η διαθεσιµότητα των διαφόρων θεραπευτικών επιλογών µπορεί να ποικίλει ανάλογα µε το επίπεδο της εµπειρίας του θεράποντος ιατρού. Επιπλέον ένας ασθενής και ο θεράπων ιατρός του είναι δυνατόν να κάνουν σφάλµα κατά την επιλογή µιας συγκεκριµένης θεραπείας, γι' αυτό θα ήταν πιο λογικό να χρησιµοποιείται το νοµόγραµµα ως το τελικό στάδιο στη διαδικασία λήψης της απόφασης και αφού ο ασθενής έχει επιλέξει µια συγκεκριµένη θεραπεία(1). Βιβλιογραφία 1. Andrew j.stephenson and Michael W.Kattan.Νomograms and prostatic cancer. Section of Urologic Oncology, Glickman Urological Institute, Lerner College of Medicine and Department of Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic, Cleveland, OH,USA.24 Jan.2006 2. Partin A.W.et all.;updated Nomogram to Predict Pathologic Stage of PCa Given PSA, Clinical Stage, Biopsy Gleason Score (Partin Tables) Based on Cases from 2000 to 2005, Urology 2007 June; 69 (6): 1095-1011. 3. Hull GW, Rabbani F,Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with radical prastatectomy alone in 1000 cosecutive patients. J Urool 2002; 167:528-34 4. Rabbani F, Stapleton AM, Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT. Factors predicting recovery of erections after radical prostatectomy. J Urol 2000; 164:1929-34 5. Stephenson AJ. & Kattan MW. Nomograms for prostate cancer. Section of Urologic Oncology, Glickman Urological Institute, Lerner College of Medicine, Cleveland, OH, USA. BJU International 2006. 98. 39-46. 6. Hammerer PG Kattan MW, MottetN,Prayer-Galletti T; Using prostate-specific antigen screening and nomogramsto assessriskand predictoutcomesin the managementofprostate cancer. BJU International2006. 98. 11-19 Συµπεράσµατα Τα νοµογράµµατα µπορούν να αποτελέσουν ακριβή προγνωστικά εργαλεία για την έκβαση σε ασθενείς µε εντοπισµένο καρκίνο του προστάτη και που λαµβάνουν οριστική θεραπεία. Μπορούν να παρέχουν στους ασθενείς, κατά την λήψη της δύσκολής απόφασης επιλογής ανάµεσα σε θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αντιµετώπιση της νόσου τους, ακριβείς εκτιµήσεις όσον αφορά την υποτροπή µετά από ριζική προστατεκτοµή, εξωτερική ακτινοθεραπεία και διαπερινεϊκή βραχυθεραπεία σχετικά µε την επιτυχία καθεµιάς από αυτές. Έτσι ο ασθενής ο οποίος θα ήταν καλά ενηµερωµένος και καταρτισµένος από τον θεράποντα ιατρό µε όλες αυτές τις πληροφορίες όσον αφορά τη νόσο του και την εξέλιξη της, θα ήταν και περισσότερο σίγουρος για την επιλογή της θεραπείας και θα είχε µικρότερη πιθανότητα να µετανιώσει στο µέλλον για την επιλογή αυτής. Μελλοντικά τα νοµογράµµατα θα προσπαθήσουν να προβλέπουν την πιθανότητα µεταστατικής προόδου, την θνητότητα από καρκίνο του προστάτη, τη µακροχρόνια λειτουργία της κύστης και της στύσης και πιθανώς να είναι ακόµα περισσότερο χρήσιµα για τον ασθενή και τον θεράποντα ιατρό κατά την αξιολόγηση των θεραπευτικών επιλογών. 7. Kattan MW, Eastham JA, Stapleton AM, Wheeler TM, Scardino PT. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 766-71 8. Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojino KJ, Oesterling JE, Scardino PT, Pearson JD. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997 May 14; 277(18): 1445-1451 9. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, Bianco FJ, Dotan ZA, DiBlasio CJ, Reuther A, Klein EA, Kattan MW. Postoperative nomogram predicting the 10-year probability of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J. Clin.Oncol.2005 Oct 1; 23(28): 7005-7012 10. Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, Scardino PT, Fuks Z, Leibel SA. Pretreatment nomogram for predicting the outcomes of threedimensional conformal radiotherapy in prostate cancer. J. Clin.Oncol. 2000 Oct 1; 18 (19): 3352-3359 11. Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, Cho D, Scardino PT, Fuks Z, Leibel SA. Pretreatment nomogram that predicts 5-year probability of metastasis following three-dimensional conformal radiation therapy for localized prostate cancer. J. Clin.Oncol. 2003 Dec 15; 21 (24): 4568-4571