1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ Α ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΥΡΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΡΑΚΑΤΣΑΝΗΣ ΑΚΑ ΗΜΑΪΚΟ ΕΤΟΣ 2007-2008 Αριθµός ιατριβής 2038 Η ΣΥΜΒΟΛΗ ΤΗΣ ΡΑ ΙΟΪΣΟΤΟΠΙΚΗΣ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΚΗΣ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗΣ (SPECT) ΜΕ 99m TC-DEPREOTIDE ΚΑΙ 201 TL-CHLORIDE ΣΤΗΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΑΛΛΕΣ ΜΕΘΟ ΟΥΣ. ΗΜΗΤΡΙΟΥ ΜΠΟΥΝΤΑ ΠΥΡΗΝΙΚΟΥ ΙΑΤΡΟΥ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2008
2 Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΚΑΡΑΤΖΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΡΕΒΕΛΕΓΚΑΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΙΣΤΕΥΟΥ ΓΟΜΠΑΚΗ ΚΥΡΙΑΚΗ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ (ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ) ΑΡΓΥΡΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΤΑΚΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΚΙΟΥΛΕΚΑΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΦΟΥΝΤΖΗΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΥΜΑΣ ΑΡΓΥΡΙΟΣ, ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισις της διδακτορικής διατριβής υπό του Ιατρικού Τµήµατος του Α.Π.Θ., δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως.» (Νόµος 5243/32,άρθρο 202, παρ,2 και νόµος 1268/82, άρθρο 50, παρ.8)
3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΝΤΟΜΠΡΟΣ ΤΟΜΕΑΣ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΜΕΑ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΗΜΗΤΡΙΑ ΗΣ
4
5 Στη µητέρα µου Στη Βαγγελιώ, το Μιχάλη, την Ελένη και τη Ζωή
6
7 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ...9 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Επιδηµιολογία...13 2. Γενετική-Μοριακή Βιολογία...16 Παράγοντες κινδύνου...17 3.1 Κάπνισµα...17 3.2 Έκθεση σε καρκινογόνους περιβαλλοντικούς παράγοντες...18 3.3 ιατροφή...19 4. Ιστολογική κατάταξη...19 4.1 Μη µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα...21 4.2 Μικροκυτταρικό και άλλα νευροενδοκρινικά καρκινώµατα του πνεύµονα...23 5. Κλινική εικόνα...24 5.1 Κλινικές εκδηλώσεις που οφείλονται στην τοπική επέκταση του όγκου...24 5.2 Κλινικές εκδηλώσεις που οφείλονται σε µεταστάσεις...26 5.3 Παρανεοπλασµατικά σύνδροµα...26 6. ιάγνωση και σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύµονα µε µη ραδιοϊσοτοπικές µεθόδους...28 6.1 ιάγνωση... 28 6.1.1 Ακτινολογικές µέθοδοι...28 6.1.2 Ο µονήρης πνευµονικός όζος... 30 6.2 Σταδιοποίηση...34 6.2.1 Σταδιοποίηση του µη µικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύµονα..35 6.2.2 Σταδιοποίηση του µικροκυτταρικού και άλλων νευροενδοκρινικών νεοπλασµάτων του πνεύµονα...35 6.2.3 Σταδιοποίηση και παρακολούθηση µε ακτινολογικές µεθόδους...37 6.3 Άλλες µέθοδοι διάγνωσης και σταδιοποίησης...39 7. Έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του πνεύµονα και µέθοδοι screening...40 8. Ραδιοϊσοτοπικές µέθοδοι στην εκτίµηση του καρκίνου του πνεύµονα...43 8.1 Ραδιοφάρµακα εκποµπής µονήρους φωτονίου...44 8.1.1 Τα ραδιοφάρµακα της µελέτης...44 8.1.2 Άλλα ραδιοφάρµακα...53 8.1.3 Υπολογισµός υπολειπόµενης πνευµονικής λειτουργικότητας...56 8.2 Τοµογραφία εκποµπής ποζιτρονίων (positron emission tomography, PET)...56 9. Θεραπευτική αντιµετώπιση...62 9.1 Θεραπευτική αντιµετώπιση του µη µικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύµονα κατά στάδιο...62 9.2 Θεραπευτική αντιµετώπιση του µικροκυτταρικού και άλλων νευροενδοκρινικών νεοπλασµάτων του πνεύµονα...66
8 ΕΙ ΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 10. Σκοπός της µελέτης...71 11. Ασθενείς και Μέθοδος...72 11.1 Ασθενείς...72 11.2 Ραδιοϊσοτοπική απεικόνιση...73 11.3 Επεξεργασία και ανάλυση των εικόνων...74 11.4 Υπολογισµός της πιθανότητας κακοήθειας µε βάση τα κλινικά στοιχεία την ΑΤ και τις ραδιοϊσοτοπικές εξετάσεις...75 11.5 Στατιστική ανάλυση...78 12. Αποτελέσµατα...79 12.1 Ασθενείς και πνευµονικές βλάβες...79 12.2 Οπτική εκτίµηση ραδιοϊσοτοπικών εξετάσεων...82 12.3 Ηµιποσοτική ανάλυση ραδιοϊσοτοπικών εξετάσεων...82 12.4 Σύγκριση οπτικής και ηµιποσοτικής ανάλυσης...86 12.5 Εκτίµηση πνευµονικών όζων µε τις ραδιοϊσοτοπικές εξετάσεις...86 12.6 Υπολογισµός της πιθανότητας κακοήθειας...87 13. Συζήτηση...91 13.1 Οπτική εκτίµηση ραδιοϊσοτοπικών εξετάσεων...93 13.2 Ηµιποσοτική ανάλυση ραδιοϊσοτοπικών εξετάσεων...94 13.3 Υπολογισµός και σύγκριση της πιθανότητας κακοήθειας µε βάση τα κλινικά στοιχεία, την ΑΤ και τις ραδιοϊσοτοπικές εξετάσεις...96 13.4 Περιορισµοί της µελέτης...100 14. Συµπέρασµα και Κλινική σηµασία...101 ΠΕΡΙΛΗΨΗ...105 SUMMARY...109 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...111 ΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ-ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ...137
9 Πρόλογος Σκοπός της παρούσας µελέτης είναι να συµβάλλει στην αποτελεσµατική διαγνωστική προσέγγιση πνευµονικών βλαβών υπόπτων για κακοήθεια, µε τη χρήση µεθόδων λειτουργικής ραδιοϊσοτοπικής απεικόνισης και να αναδείξει την πρόσθετη διαγνωστική πληροφορία που αυτές παρέχουν, σε σύγκριση µε άλλες µη επεµβατικές απεικονιστικές διαγνωστικές µεθόδους. Το κλινικό µέρος της µελέτης έγινε στο Α Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ., στο Ιπποκράτειο Νοσοκοµείο Θεσσαλονίκης. Θέλω να εκφράσω τις θερµότατες ευχαριστίες µου στον Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής κ. Νικόλαο Καρατζά, επιβλέποντα της διδακτορικής διατριβής, ο οποίος, µε τις οδηγίες και παραινέσεις του, υπήρξε βασικός συντελεστής τόσο του καθορισµού του θέµατος και του σχεδιασµού της µελέτης, όσο και γενικά της εκπόνηση και της επιτυχίας της. Ειλικρινά ευχαριστώ τα µέλη της τριµελούς συµβουλευτικής επιτροπής κ. Αντώνιο ρεβελέγκα, Αναπληρωτή Καθηγητή Ακτινολογίας και κ. Κυριακή Πιστεύου-Γοµπάκη, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, για τις συµβουλές και την ενεργό συµµετοχή τους στη διεξαγωγή της διατριβής. Επίσης ευχαριστώ θερµά τα λοιπά µέλη της επταµελούς εξεταστικής επιτροπής κ. Γεώργιο Φούντζηλα, Καθηγητή Παθολογικής Ογκολογίας, κ. ηµήτριο Γκιουλέκα, Καθηγητή Πνευµονολογίας, κ. Παρασκευή Αργυροπούλου-Πατάκα, Καθηγήτρια Πνευµονολογίας και κ. Αργύριο ούµα, Επίκουρο Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής, για τον πολύτιµο χρόνο που µου διέθεσαν και τη συµβολή τους στην ολοκλήρωση της εργασίας. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στο ιευθυντή του Α Εργαστηρίου Πυρηνικής Ιατρικής του Α.Π.Θ. Καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Καρακατσάνη, για την αµέριστη συµπαράστασή του και την αποφασιστική συµβολή του στην επίλυση πλήθους πρακτικών και διαδικαστικών προβληµάτων, καθώς και σε όλο το προσωπικό του Εργαστηρίου για τη βοήθεια, την υποµονή και την υποστήριξή τους, κατά τη διάρκεια του κλινικού µέρους. Ευχαριστώ από καρδιάς τον Επίκουρο Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής κ. Γεώργιο Άρσο και το Λέκτορα Πυρηνικής Ιατρικής κ. Ευστράτιο Μωραλίδη, για την καθοριστική συµβολή τους στη στατιστική επεξεργασία των πειραµατικών δεδοµένων, τη βοήθεια και
10 συµµετοχή τους στη συγγραφή των εργασιών και δηµοσιεύσεων, καθώς και για την πολύτιµη ηθική και φιλική τους συµπαράσταση. Ευχαριστώ επίσης το ιευθυντή και Αν. ιευθυντή της Πνευµονολογικής Κλινικής του Θεαγενείου νοσοκοµείου κυρίους Γεώργιο Σαρίκο και Ιάκωβο Άντζελ, τον Καθηγητή Παθολογίας του Α.Π.Θ. κ. ηµήτριο Οικονοµίδη, τους συναδέλφους Πνευµονολόγο κ. Αντώνιο Παπαγιάννη και Παθολόγο κ. ηµήτριο Παπανικολάου, για την πολύτιµη βοήθειά τους στην ανεύρεση των περιστατικών, καθώς και για την εµπιστοσύνη µε την οποία περιέβαλαν τη µελέτη και χρησιµοποίησαν τα αποτελέσµατά της στην αντιµετώπιση των ασθενών τους. Τέλος, ευχαριστώ ολόψυχα τον Επίκουρο Καθηγητή Πυρηνικής Ιατρικής κ. Αργύριο ούµα, ο οποίος µε τίµησε µε τη φιλία, τη συµπαράσταση και τις συµβουλές του, αλλά κυρίως µου έδωσε την ευκαιρία να συνδυάσω µε τον προσφορότερο τρόπο τις επαγγελµατικές και επιστηµονικές µου υποχρεώσεις, προς όφελος τόσο της επαγγελµατικής µου καταξίωσης, όσο και της επιστηµονικής µου ολοκλήρωσης.
ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 11
12
13 1. Επιδηµιολογία Ο καρκίνος είναι σήµερα µείζον πρόβληµα δηµόσιας υγείας στον ανεπτυγµένο κόσµο, αφού ευθύνεται για το 23% όλων των θανάτων, - µε πρώτη αιτία τα καρδιαγγειακά νοσήµατα, στα οποία οφείλεται το 28% - ενώ αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου στους άνδρες ηλικίας 60-79 ετών και στις γυναίκες ηλικίας 40-79 ετών [1]. Για την αντιµετώπισή του δαπανώνται περισσότερα χρήµατα από ότι για τις καρδιοπάθειες, τους τραυµατισµούς, τις ψυχικές παθήσεις και τις πνευµονοπάθειες, καταστάσεις οι οποίες αποτελούν τις πέντε πλέον πολυδάπανες για τα συστήµατα υγείας, κατηγορίες παθήσεων [2]. Ο καρκίνος του πνεύµονα είναι η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες άνω των 40 ετών και στις γυναίκες άνω των 60 ετών [1]. Στις αρχές του 20 ου αιώνα ο καρκίνος του πνεύµονα ήταν σπάνια νόσος. Σε δηµοσίευση του 1912 αναφέρεται ότι από τους ασθενείς µε καρκίνο στους οποίους γινόταν νεκροτοµή, σε µεγάλα νοσοκοµεία της Ευρώπης και Αµερικής, µόνο το 0.5% έπασχε από καρκίνο του πνεύµονα (Adler I. Primary malignant growths of the lung and bronchi: a pathological and clinical study. New York: Longmans, Green and Co. 1912) [3]. Η τεράστια αύξηση που παρατηρήθηκε στην επίπτωση της νόσου ακολούθησε την ευρεία διάδοση του καπνίσµατος στο δυτικό κόσµο, ξεκίνησε τη δεκαετία του 1930 και σηµείωσε κατακόρυφη άνοδο τις επόµενες δεκαετίες. Η άνοδος τόσο της επίπτωσης όσο και της θνητότητας, σχετίζεται απόλυτα µε τη χρήση καπνού και ιδιαίτερα µε το κάπνισµα τσιγάρων, το οποίο αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα. Το 1985 ο καρκίνος του πνεύµονα έφτασε να είναι ο συχνότερος τύπος καρκίνου στον κόσµο, συνολικά και στα δύο φύλα, µε το 85-90% των περιπτώσεων να αποδίδεται στο κάπνισµα [3, 4]. Ο καρκίνος του πνεύµονα είναι η κακοήθεια που διαγιγνώσκεται συχνότερα από κάθε άλλη, σε παγκόσµιο επίπεδο (1.35 εκατοµµύρια ασθενείς ή 12.4% των νέων περιπτώσεων καρκίνου το έτος 2002), καθώς και η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο και στα δύο φύλα (1.18 εκατοµµύρια θάνατοι, 17.6% των θανάτων από καρκίνο). Ακολουθούν σε επίπτωση, ο καρκίνος του µαστού (1.15 εκ.) και ο καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθού (περίπου 1 εκ.) [4, 5]. Πάντως, η γεωγραφική κατανοµή, οι διαφορές ανάµεσα στα δύο φύλα καθώς και οι τάσεις στην επίπτωση και θνητότητα, έχουν άµεση σχέση µε την ιστορική διαδροµή του καπνίσµατος στις διάφορες κοινωνίες και στα δύο φύλα, µε τη µεσολάβηση φυσικά µιας λανθάνουσας περιόδου µεταξύ έκθεσης στον καρκινογόνο παράγοντα και εκδήλωσης της νόσου. Έτσι, η παραπάνω κατάταξη διαφοροποιείται µεταξύ ανεπτυγµένων και µη χωρών. Στις
14 ανεπτυγµένες χώρες ο καρκίνος του πνεύµονα έρχεται δεύτερος σε επίπτωση στους άνδρες µετά από αυτόν του προστάτη, ο οποίος κατατάσσεται στην πρώτη θέση κυρίως λόγω των εκτεταµένων προγραµµάτων προληπτικού ελέγχου, ενώ στις γυναίκες τρίτος, µετά από αυτούς του µαστού και του παχέος εντέρου. Στις αναπτυσσόµενες χώρες, όπου και απαντάται το 49.9% των κρουσµάτων, είναι πρώτος στους άνδρες και τέταρτος στις γυναίκες, µετά από αυτούς του µαστού, του τραχήλου της µήτρας και του στοµάχου. Αυτά τα στοιχεία, σε συνδυασµό και µε την σηµαντικά µεγαλύτερη επίπτωση στους άνδρες σε σχέση µε τις γυναίκες (37.5 έναντι 10.8 νέες περιπτώσεις/100000 πληθυσµού/έτος), καθιστούν τον καρκίνο του πνεύµονα πρώτο σε επίπτωση παγκοσµίως [5, 6]. Η παγκόσµια τάση στην επίπτωση του καρκίνου του πνεύµονα είναι γενικώς αυξητική, µε περιοχές όπου εµφανίζεται δραµατική άνοδος, όπως η ανατολική Ευρώπη και η Κίνα και άλλες όπως οι ΗΠΑ και χώρες της δυτικής και βόρειας Ευρώπης, στους ανδρικούς πληθυσµούς των οποίων η «επιδηµία» έχει υπερβεί την ακµή της και οι τάσεις είναι πλέον σταθεροποιητικές ή πτωτικές. Στις γυναίκες αντίθετα, η «επιδηµία» βρίσκεται σε πρωιµότερα στάδια και στις περισσότερες δυτικές κοινωνίες οι τάσεις είναι ακόµη αυξητικές [1, 5, 7]. Ειδικά στην Ευρωπαϊκή Ένωση, οι νέες περιπτώσεις καρκίνου του πνεύµονα έχουν σηµειώσει αύξηση συνολικά κατά 51% από το 1985 (44% στους άνδρες, 76% στις γυναίκες). Στους άνδρες όµως η αύξηση αυτή είναι εν πολλοίς φαινοµενική και οφείλεται κατά κύριο λόγο στη γήρανση του πληθυσµού. Αυτό φαίνεται από τα προσαρµοσµένα κατά ηλικία ποσοστά (age-standardized rates), όπου έχει σηµειωθεί ελάττωση στους άνδρες κατά 3.3%, ενώ στις γυναίκες έχει σηµειωθεί πραγµατική αύξηση κατά 22%. Για το έτος 2000 υπολογίστηκε ότι το 85% των νέων περιπτώσεων στους άνδρες και το 47% στις γυναίκες, σε παγκόσµιο επίπεδο, αποδίδονται στο κάπνισµα. Τα ποσοστά αυτά για τις ανεπτυγµένες κοινωνίες είναι 90-95% για τους άνδρες στην Ευρώπη και Β. Αµερική, ενώ για τις γυναίκες 85% στην Β. Αµερική και 74% στην Β. Ευρώπη, κοινωνίες όπου οι γυναίκες καπνίζουν για µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα [6]. Παρά τις γεωγραφικές διαφορές στην επίπτωση, σε ότι αφορά τη θνητότητα, ο καρκίνος του πνεύµονα είναι πρώτος και στα δύο φύλα, τόσο στον ανεπτυγµένο όσο και στον αναπτυσσόµενο κόσµο (1.18 εκατοµµύρια θάνατοι/έτος). εύτερος είναι ο καρκίνος του στοµάχου (700000) και ακολουθούν ο ηπατοκυτταρικός (598000) και ο καρκίνος του παχέος εντέρου και ορθού (529000). Ο καρκίνος του µαστού, αν και δεύτερος σε επίπτωση, είναι µόλις στην πέµπτη θέση σε θνητότητα (410000), έχοντας αρκετά καλύτερη πρόγνωση [4, 5]. Η θνητότητα στο
15 δυτικό κόσµο εµφανίζει τάσεις σταθεροποίησης στις γυναίκες, µετά από δεκαετίες συνεχούς αύξησης, ενώ είναι σταθερή ή µειώνεται στους άνδρες. Αντίθετα στην κεντρική και ανατολική Ευρώπη και Ασία αυξάνεται σηµαντικά και στα δύο φύλα. Στην Ευρώπη το έτος 2000 κατεγράφησαν 347000 θάνατοι και 375000 νέες περιπτώσεις, από τις οποίες το 25% περίπου αφορούσε γυναίκες. Στην Ελλάδα την ίδια χρονιά κατεγράφησαν 10124 νέες περιπτώσεις και 5689 θάνατοι [3, 6-8]. Αναφορικά µε την επιβίωση, ο καρκίνος του πνεύµονα µαζί µε αυτούς του τραχήλου και σώµατος της µήτρας, του λάρυγγα, του ήπατος, του παγκρέατος, του στοµάχου και του οισοφάγου, συγκαταλέγεται στα νεοπλάσµατα στα οποία δεν σηµειώθηκε αξιόλογη βελτίωση την τελευταία 25ετία [1]. Παρά τις σηµαντικές προόδους που έχουν συντελεστεί στους τοµείς της πρόληψης και αναγνώρισης παραγόντων κινδύνου, της έγκαιρης διάγνωσης και της θεραπείας, η µέση πενταετής επιβίωση - για όλα τα στάδια - εξακολουθεί να είναι εξαιρετικά χαµηλή, µόλις 14% στις ΗΠΑ και 10% στην Ευρώπη, επίδοση όχι πολύ καλύτερη από το 8.9% των αναπτυσσόµενων χωρών [5,8]. Βασικές αιτίες για αυτό είναι το µεγάλο ποσοστό ασθενών, περίπου 40%, που εµφανίζουν αποµακρυσµένες µεταστάσεις κατά την αρχική διάγνωση [9], καθώς και η µεγάλη συχνότητα, περίπου 20%, τοπικών ή αποµακρυσµένων υποτροπών µετά από θεραπεία νόσου που θεωρήθηκε εντοπισµένη [10]. Επίδραση του φύλου. Η άποψη ότι ο κίνδυνος εµφάνισης καρκίνου του πνεύµονα είναι µεγαλύτερος στις γυναίκες έχει υπάρξει για αρκετά χρόνια αιτία διχογνωµίας στην επιστηµονική κοινότητα [11-13]. Η παρατήρηση αυτή όµως, φαίνεται πως δεν υποστηρίζεται από νεότερες µελέτες, όπου το πληθυσµιακό δείγµα έχει προσαρµοστεί κατά ηλικία, διάρκεια και ποσότητα καπνίσµατος, οι οποίες δείχνουν ότι ο κίνδυνος είναι παρόµοιος και στα δύο φύλα, ενώ οποιαδήποτε µικρή διαφορά, προς τη µία ή την άλλη κατεύθυνση, δεν µπορεί να στηριχθεί επαρκώς µε στατιστικά ή βιολογικά δεδοµένα. Ως εκ τούτου, οι µελέτες καταλήγουν ότι η έρευνα θα πρέπει να εστιαστεί στην ενίσχυση στρατηγικών πρόληψης και για τα δύο φύλα [14-19]. Υπάρχουν εξάλλου µελέτες που καταλήγουν στο συµπέρασµα ότι παρά την ενδεχόµενα µεγαλύτερη ευαισθησία των γυναικών στα καρκινογόνα, φαίνεται ότι αυτές εµφανίζουν καλύτερη επιβίωση σε σύγκριση µε τους άνδρες, ακόµα και όταν η νόσος είναι σε προχωρηµένο στάδιο [20-22]. ιαφορές στον
16 ιστολογικό τύπο ανάµεσα στα δύο φύλα φαίνονται περισσότερο «πραγµατικές» και βάσιµες, όπως π.χ. η συχνότερη επίπτωση αδενοκαρκινώµατος στις γυναίκες ή µεγαλοκυτταρικού καρκινώµατος στους άνδρες. Έχει προταθεί ότι τα ενδογενή οιστρογόνα αλλά και η θεραπεία υποκατάστασης κατά την εµµηνόπαυση, πιθανώς να αυξάνουν τον κίνδυνο εµφάνισης αδενοκαρκινώµατος στις καπνίστριες [3, 23]. Όµως και στο θέµα αυτό υπάρχουν αντίθετες αναφορές, ενώ είναι επίσης γνωστό ότι το αδενοκαρκίνωµα είναι ο συνηθέστερος ιστολογικός τύπος και στους µη καπνιστές [16]. 2. Γενετική-Μοριακή Βιολογία Πολλές είναι οι γενετικές ανωµαλίες που έχουν ανιχνευθεί και έχουν µελετηθεί στους διάφορους ιστολογικούς τύπους του πνευµονικού καρκίνου, στην προσπάθεια να εξηγηθεί η παθογένειά του και η επίδραση των καρκινογόνων στον οργανισµό, καθώς και να αναπτυχθούν αποτελεσµατικότερες διαγνωστικές και θεραπευτικές µέθοδοι. Οι γενετικές αυτές µεταβολές προσδίδουν στα υγιή κύτταρα του πνευµονικού παρεγχύµατος ιδιότητες όπως παράκαµψη των φυσιολογικών σηµάτων αναστολής του πολλαπλασιασµού, αντίσταση στην απόπτωση, υπερευαισθησία σε σήµατα προαγωγής της µίτωσης και της αγγειογέννεσης και ικανότητα εισβολής σε γειτονικούς ιστούς [24]. Η διαπίστωση ότι όλοι οι βαρείς καπνιστές δεν αναπτύσσουν καρκίνο του πνεύµονα, οδήγησε στη σκέψη ότι πιθανώς υπάρχουν παράγοντες που εξατοµικεύουν τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Ως πιθανότερος θεωρήθηκε ο γενετικός πολυµορφισµός των µεταβολικών οδών των καρκινογόνων ουσιών του τσιγάρου. Μεταξύ αυτών, οι περισσότερες µελέτες αφορούν τα γονίδια του κυτοχρώµατος Ρ-450 (CYP1A1, CYP2D6, CYP2E1) και αυτά της S-τρανσφεράσης της γλουταθειόνης (GSTM1) [25-28]. Παρά τις όποιες ασθενείς συσχετίσεις έχουν βρεθεί, φαίνεται ότι η µελέτη µεµονωµένων γονιδίων δεν είναι ικανή να προβλέψει τον κίνδυνο ενός ατόµου να νοσήσει από καρκίνο του πνεύµονα, λόγω της πολυπλοκότητας του µεταβολισµού των καρκινογόνων, των αλληλεπιδράσεων µεταξύ των γονιδίων και αυτών µε το περιβάλλον. Ακόµη, φαίνεται ότι υπάρχει διαφορετική «ευαισθησία» κάθε ατόµου στην εξάρτηση από την νικοτίνη, λόγω του γενετικού πολυµορφισµού των υποδοχέων ντοπαµίνης στον εγκέφαλο [29].
17 Οι συχνότερες γενετικές ανωµαλίες που ανιχνεύονται στον καρκίνο του πνεύµονα είναι µεταξύ άλλων η «απορρύθµιση» του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53, η οποία µάλιστα έχει σχέση µε την διάρκεια και την ποσότητα του καπνίσµατος [30], η ανώµαλη έκφραση του υποδοχέα του επιδερµικού αυξητικού παράγοντα (epidermal growth factor receptor, EGFR), καθώς και σηµειακές µεταλλάξεις που ενεργοποιούν το ογκογονίδιο K-ras, συχνότερες σε καπνιστές αλλά και στο αδενοκαρκίνωµα [31-33]. Μεταλλάξεις του γονιδίου FHIT της ιστιδίνης είναι συχνές σε νεοπλασµατικούς ιστούς και προνεοπλασµατικές βλάβες και συσχετίζονται µε έκθεση στο κάπνισµα και τον αµίαντο. Άλλα γονίδια που εµπλέκονται στην πνευµονική καρκινογένεση είναι τα p16 INK4A, ERBB1, ERBB2, C-MYC, N-MYC, L- MYC και BCL2. Παρόλα αυτά, καµία ανιχνευόµενη γενετική ανωµαλία δεν έχει συσχετιστεί αποκλειστικά µε έναν ιστολογικό τύπο, ούτε µπορεί προς το παρόν να προβλέψει µε ασφάλεια τον κίνδυνο ενός ατόµου για ανάπτυξη καρκίνου του πνεύµονα [34]. 3. Παράγοντες κινδύνου 3.1 Κάπνισµα Το κάπνισµα αποτελεί ασφαλώς τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα του καρκίνου του πνεύµονα. Η αιτιώδης αυτή σχέση έγινε ευρέως γνωστή ήδη από τη δεκαετία του 1960, όταν δηµοσιευτήκαν οι σχετικές ανακοινώσεις από τους εθνικούς φορείς υγείας στις Η.Π.Α. και τη Βρετανία [35]. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει 20 αποδεδειγµένα καρκινογόνα συστατικά, καθώς και πολλά περισσότερα για τα οποία υπάρχει ισχυρή υποψία για καρκινογόνο δράση. Τα κυριότερα από αυτά ταξινοµούνται σε τρεις οµάδες: τους πολυκυκλικούς αρωµατικούς υδρογονάνθρακες (µε κύριο εκπρόσωπο το βενζοπυρένιο), τις νιτροζαµίνες (κυρίως την µεθυλ-νιτροζαµινο-πυριδιλ-βουτανόνη, ΝΝΚ) και τις αρωµατικές αµίνες [29]. Τα επιδηµιολογικά στοιχεία σχετικά µε τον καρκίνο του πνεύµονα και το κάπνισµα πληρούν τα παρακάτω κριτήρια, τα οποία τεκµηριώνουν την αιτιώδη σχέση τους: συµφωνία αποτελεσµάτων µεταξύ διαφορετικών µελετών, ισχυρή και απόλυτα ειδική συσχέτιση, ορθή χρονική ακολουθία µεταξύ έκθεσης και νόσου, καθώς και σαφής συσχέτιση «δόσης»-αποτελέσµατος [36]. Η συσχέτιση «δόσης»-
18 αποτελέσµατος είναι ξεκάθαρη και ισχυροποιεί ακόµη περισσότερο την συλλογιστική της αιτιώδους σχέσης, καθώς η πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου του πνεύµονα αυξάνεται µε τον αριθµό των τσιγάρων, τη διάρκεια του καπνίσµατος, την µικρότερη ηλικία έναρξης, την περιεκτικότητα σε πίσσα και νικοτίνη, τη χρήση άφιλτρων τσιγάρων και το παθητικό κάπνισµα, ενώ µειώνεται ανάλογα µε το χρόνο από τη διακοπή του καπνίσµατος [36-38]. Τόσο η ενεργητική-εκούσια όσο και η παθητική-περιβαλλοντική έκθεση στον καπνό του τσιγάρου, προκαλεί µια σειρά βλαβών στο γενετικό υλικό και µεταλλάξεων, µε τελική κατάληξη την καρκινογένεση στον πνεύµονα αλλά και σε άλλα όργανα, όπως η ουροδόχος κύστη, το επιθήλιο του στόµατος και της γλώσσας και ο οισοφάγος [39-44]. Το 90% περίπου των περιπτώσεων καρκίνου πνεύµονα µεταξύ ανδρών και το 80% µεταξύ των γυναικών, στον ανεπτυγµένο κόσµο, οφείλεται στο κάπνισµα [6]. Έχει υπολογιστεί µάλιστα ότι ένας άνδρας 35 ετών που καπνίζει 25 ή περισσότερα τσιγάρα την ηµέρα, έχει πιθανότητα 13% να πεθάνει από καρκίνο του πνεύµονα πριν την ηλικία των 75 ετών, 10% να πεθάνει από στεφανιαία νόσο και 28% να πεθάνει από οποιαδήποτε ασθένεια σχετιζόµενη µε το κάπνισµα [45]. Ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου του πνεύµονα σε ένα άνδρα, που από την ηλικία των 20 ετών καπνίζει 20 τσιγάρα ηµερησίως, σε σύγκριση µε ένα συνοµήλικο του άνδρα µη καπνιστή, είναι 4.4 στην ηλικία των 40 ετών, 9.2 στην ηλικία των 50 ετών και 19.4 στην ηλικία των 60 ετών. Μετά τη διακοπή του καπνίσµατος ο κίνδυνος παραµένει ο ίδιος για τα τρία πρώτα χρόνια και στη συνέχεια µειώνεται µε την πάροδο του χρόνου, για να φτάσει στα επίπεδα των µη καπνιστών µετά 10-13 χρόνια. 3.2 Έκθεση σε καρκινογόνους περιβαλλοντικούς παράγοντες Η έκθεση επαγγελµατική ή κοινωνική σε καρκινογόνα όπως ο αµίαντος, το ραδόνιο, ο χλωροµεθυλαιθέρας, οι πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες, το χρώµιο, το νικέλιο και οι ανόργανες ενώσεις του αρσενικού, αυξάνει τον κίνδυνο νόσησης από καρκίνο του πνεύµονα ανεξάρτητα, αλλά και αθροιστικά µε το κάπνισµα τσιγάρων. Από αυτά το ραδόνιο, ένα ραδιενεργό αέριο που βρίσκεται φυσιολογικά στη φύση, έχει πιθανή επίπτωση και στο γενικό πληθυσµό, λόγω της ύπαρξής του στον αέρα των κατοικιών [46].
19 3.3 ιατροφή Ο ρόλος διαφόρων αντιοξειδωτικών συστατικών της διατροφής, όπως τα καροτενοειδή, το σελήνιο και οι βιταµίνες C και E, έχει µελετηθεί διεξοδικά αναφορικά µε τη δυνατότητά τους να προλαµβάνουν την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύµονα, χωρίς µέχρι σήµερα να έχει αναδειχθεί κάποιο σαφές όφελος από τη χρήση τους [46]. 4. Ιστολογική κατάταξη Ιστολογικά ο καρκίνος του πνεύµονα διακρίνεται σε δύο µείζονες κατηγορίες: τον µη µικροκυτταρικό και τον µικροκυτταρικό. Η πρώτη κατηγορία αποτελείται από µια ετερογενή οµάδα ιστολογικών τύπων, οι οποίοι όµως αντιµετωπίζονται µε παρόµοιο τρόπο σε ότι αφορά τη διάγνωση, σταδιοποίηση, θεραπεία και πρόγνωση. Περιλαµβάνει το καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο ή επιδερµοειδές, το µεγαλοκυτταρικό καρκίνωµα και το αδενοκαρκίνωµα, στο οποίο συγκαταλέγεται και το βρογχοκυψελιδικό καρκίνωµα. Η λεπτοµερής ιστολογική κατάταξη του καρκίνου του πνεύµονα, σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας, παρουσιάζεται στον πίνακα 4.1. Ο καρκίνος του πνεύµονα προέρχεται από τα κύτταρα που φυσιολογικά εντοπίζονται στο βρογχικό δέντρο και στο πνευµονικό παρέγχυµα γενικά, µε την προϋπόθεση ότι αυτά διατηρούν την ικανότητα πολλαπλασιασµού τους, έτσι ώστε να µπορούν να υποστούν υπερπλασία, µεταπλασία ή νεοπλασία. Συχνά, στον ίδιο όγκο συναντώνται περισσότεροι από ένας ιστολογικοί τύποι [47]. Είναι γενικώς αποδεκτό ότι η συχνότητα του καρκινώµατος από πλακώδες επιθήλιο και του µικροκυτταρικόυ καρκινώµατος έχει δοσοεξαρτώµενη σχέση µε την έκθεση στα καρκινογόνα του τσιγάρου. Εντούτοις, το αδενοκαρκίνωµα, που είναι σήµερα ο συχνότερος τύπος παγκοσµίως, ιδιαίτερα στις γυναίκες και στους µη καπνιστές, φαίνεται να έχει λιγότερο ισχυρή εξάρτηση από το κάπνισµα. Η «εκτόπιση» του επιδερµοειδούς καρκινώµατος από την πρώτη θέση φαίνεται να έχει σχέση µε τη χρήση φίλτρου στα τσιγάρα, καθώς και µε διαφορές στις περιεκτικότητες πίσσας και νικοτίνης τις τελευταίες δεκαετίες [16].
20 Μη διηθητικές βλάβες Πλακώδης δυσπλασία/καρκίνωµα in situ Άτυπη αδενωµατώδης υπερπλασία ιάχυτη ιδιοπαθής πνευµονική νευροενδοκρινική υπερπλασία ιηθητικές βλάβες Καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο Τύποι Θηλώδες ιαυγοκυτταρικό Μικροκυτταρικό Βασικοκυτταρικό Μικροκυτταρικό καρκίνωµα Τύποι Μικτό µικροκυτταρικό καρκίνωµα Αδενοκαρκίνωµα Ακτινωτό Θηλώδες Βρογχοκυψελιδικό καρκίνωµα Μη βλεννώδης τύπος Βλεννώδης τύπος Μικτός τύπος Συµπαγές αδενοκαρκίνωµα µε σχηµατισµό βλέννης Αδενοκαρκίνωµα µε µικτούς χαρακτήρες Τύποι Καλώς διαφοροποιηµένο εµβρυικό αδενοκαρκίνωµα Βλεννώδες (κολλοειδές) αδενοκαρκίνωµα Βλεννώδες κυσταδενοκαρκίνωµα ακτυλιοειδές αδενοκαρκίνωµα ιαυγοκυτταρικό αδενοκαρκίνωµα Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωµα Τύποι Μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωµα Μικτό µεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωµα Βασικοκυτταρικό καρκίνωµα Λεµφοεπιθηλιακού τύπου καρκίνωµα ιαυγοκυτταρικό καρκίνωµα Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωµα µε ραβδοειδή φαινότυπο Αδενοπλακώδες καρκίνωµα Καρκινώµατα µε πλειοµορφικά, σαρκωµατοειδη ή σαρκωµατώδη στοιχεία Καρκίνωµα µε ατρακτοειδή ή γιγαντιαία κύτταρα Πλειοµορφικό καρκίνωµα Ατρακτοκυτταρικό καρκίνωµα Γιγαντοκυτταρικό καρκίνωµα Καρκινοσάρκωµα Πνευµονικό βλάστωµα Καρκινοειδείς όγκοι Τυπικό καρκινοειδές Άτυπο καρκινοειδές Καρκινώµατα τύπου σιελογόνων αδένων Βλεννοεπιδερµοειδές καρκίνωµα Αδενοειδές κυστικό καρκίνωµα Άλλα Μη ταξινοµούµενα Πίνακας 4.1. Ιστολογική κατάταξη των επιθηλιακών όγκων του πνεύµονα, σύµφωνα µε τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας. [World Health Organization Histologic Classification of Epithelial Tumors of the Lung. WD Travis, TD Colby, B Corrin. Histologic Typing of Lung and Pleural Tumors. The World Health Organization (WHO) Classification of Lung Cancer 1999 (rev. 10 October 1998). Geneva: World Health Organization, 1999].
21 4.1 Μη µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα Καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο (επιδερµοειδές) Το καρκίνωµα από πλακώδες επιθήλιο (επιδερµοειδές) είναι ο «κλασσικός» καρκίνος του πνεύµονα και σχετίζεται άµεσα µε το κάπνισµα. Εντοπίζεται συνήθως κεντρικά, σε µεγάλους βρόγχους και αναπτύσσεται ενδοαυλικά. Προέρχεται από πλακώδη µεταπλασία του βρογχικού επιθηλίου και στην πρώιµη µορφή του, το καρκίνωµα in situ, λόγω της αποφολίδωσης του επιθηλίου διαγιγνώσκεται εύκολα µε την κυτταρολογική εξέταση πτυέλων. Καθώς το µέγεθός του αυξάνει, διασπά τη βασική µεµβράνη του βρογχικού βλεννογόνου και εκτείνεται και στον αυλό του βρόγχου. Για το λόγο αυτό εκδηλώνεται συχνά µε αποφρακτικά φαινόµενα, όπως ατελεκτασία ολόκληρου λοβού ή βρογχοπνευµονικού τµήµατος, αποφρακτική πνευµονία και αιµόπτυση. Παρουσιάζει βραδεία εξέλιξη και υπολογίζεται ότι µεταξύ του καρκινώµατος in situ και της εκδήλωσης συµπτωµάτων µεσολαβεί διάστηµα 3-4 ετών. ίνει αργά αποµακρυσµένες µεταστάσεις και η απάντηση στη χηµειοθεραπεία είναι συνήθως πτωχή. Ιστολογικά αποτελείται από στοιβάδες επιθηλιακών κυττάρων, µε άλλοτε άλλο βαθµό διαφοροποίησης, τα οποία είναι συνήθως θετικά σε κερατίνη [46]. Στην Ευρώπη εξακολουθεί να είναι ο συχνότερος τύπος, ενώ στη Β. Αµερική η αναλογία του µειώθηκε την τελευταία 20ετία από 40% σε 20%- 25% περίπου, σε αντίθεση µε το αδενοκαρκίνωµα. Αδενοκαρκίνωµα Το αδενοκαρκίνωµα εντοπίζεται συνήθως (60%-70%) περιφερικά και έχει συνήθως µικρό µέγεθος κατά την αρχική διάγνωση (<4cm). Προέρχεται από το επιθήλιο των κυψελίδων ή από τους βλεννογόνους αδένες των βρόγχων. Μπορεί επίσης να εµφανιστεί σε εστίες προϋπάρχουσας πνευµονικής βλάβης ή ουλής (scar tumors). Συχνά εµφανίζει µεγάλη ιστολογική ετερογένεια, γενικώς όµως οι όγκοι αυτοί σχηµατίζουν αδένες και παράγουν βλέννα. Χαρακτηρίζεται από την πρώιµη εκδήλωση αποµακρυσµένων µεταστάσεων, ενώ συχνή είναι και η ανάπτυξη πλευριτικών συλλογών. Το αδενοκαρκίνωµα δεν σχετίζεται µε το κάπνισµα τόσο στενά όσο το επιδερµοειδές καρκίνωµα και είναι τυπικά ο πνευµονικός καρκίνος των µη καπνιστών. Έχει σχετικά
22 δυσµενέστερη πρόγνωση από το επιδερµοειδές και δίνει συχνά πρώιµες αποµακρυσµένες µεταστάσεις. Ανοσοϊστοχηµικά είναι συνήθως θετικό σε καρκινοεµβρυϊκό αντιγόνο και βλεννίνη [46]. Τα ποσοστά του αδενοκαρκινώµατος παρουσιάζουν αυξητική τάση στην Ευρώπη, κυρίως λόγω της αύξησης του πνευµονικού καρκίνου στις γυναίκες. Στη Β. Αµερική έχει καταλάβει την πρώτη θέση, αφού η συχνότητά του αυξήθηκε από 20%-25% σε περίπου 40%, την τελευταία 20ετία. Άλλοι πιθανοί λόγοι για την αύξηση της συχνότητας του αδενοκαρκινώµατος είναι η αλλαγή καπνιστικών συνηθειών και προϊόντων (π.χ. τσιγάρα µε χαµηλή περιεκτικότητα σε πίσσα), καθώς και η έκθεση σε άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Μια ιδιαίτερη µορφή αδενοκαρκινώµατος, η οποία ουσιαστικά αποτελεί ξεχωριστή κλινική οντότητα, είναι το βρογχοκυψελιδικό καρκίνωµα. Προέρχεται από τα πνευµονοκύτταρα τύπου ΙΙ και αναπτύσσεται λεπιδοειδώς, κατά µήκος των κυψελιδικών διαφραγµατίων. Εµφανίζεται µε τρεις διαφορετικές µορφές: ως περιφερικός πνευµονικός όζος, ως πολυεστιακή νόσος ή µε ταχέως εξελισσόµενη πνευµονική διασπορά και στους δύο πνεύµονες. Μπορεί να είναι µονο- ή πολυεστιακό. Στη δεύτερη περίπτωση «υποδύεται» συχνά πνευµονία, καθυστερώντας συνήθως την τελική διάγνωση. Το τυπικό όµως βρογχοκυψελιδικό καρκίνωµα είναι όγκος µε βραδεία εξέλιξη και σπάνια δίνει λεµφαδενικές ή αποµακρυσµένες µεταστάσεις [46, 48]. Μεγαλοκυτταρικό καρκίνωµα Το µεγαλοκυτταρικό καρκίνωµα αντιπροσωπεύει το 10%-15% περίπου των πνευµονικών καρκινωµάτων. Τυπικά εµφανίζεται ως µεγάλη περιφερική µάζα, συχνά µε κεντρική κοιλότητα. Ως αδιαφοροποίητα µεγαλοκυτταρικά καρκινώµατα χαρακτηριζόταν παλαιότερα όγκοι, οι οποίοι µε τις νεότερες ανοσοϊστοχηµικές µεθόδους αναγνωρίζονται ως χαµηλής διαφοροποίησης αδενοκαρκινώµατα ή επιδερµοειδή καρκινώµατα. Η πρόγνωσή του είναι παρόµοια µε αυτή του αδενοκαρκινώµατος, ενώ συχνά περιέχει νευροενδοκρινικά στοιχεία, γεγονός που επιδεινώνει την πρόγνωση [46, 48].
23 4.2 Μικροκυτταρικό και άλλα νευροενδοκρινικά καρκινώµατα του πνεύµονα Τα καρκινώµατα του πνεύµονα µε νευροενδοκρινή µορφολογία, ιστολογική εικόνα και ιδιότητες, αποτελούν το 20%-25% περίπου των πνευµονικών κακοηθειών. Σύµφωνα µε την τελευταία κατάταξη του Παγκόσµιου Οργανισµού Υγείας διακρίνονται σε τέσσερις κύριες κατηγορίες: Το µικροκυτταρικό καρκίνωµα, το τυπικό και το άτυπο βρογχικό καρκινοειδές και το νευροενδοκρινικό µεγαλοκυτταρικό καρκίνωµα (πίνακας 4.1). Το µικροκυτταρικό καρκίνωµα αντιπροσωπεύει περίπου το 20% των πνευµονικών καρκινωµάτων. Εντοπίζεται κυρίως στους µεγάλους κεντρικούς βρόγχους, χωρίς να αποκλείεται η σπάνια εµφάνισή του µε τη µορφή περιφερικού όζου [49]. Παρουσιάζει ταχεία εξέλιξη, εκτεταµένη λεµφαδενική διασπορά, καθώς και πρώιµες αποµακρυσµένες µεταστάσεις. Γι αυτό και τα συµπτώµατά του έχουν συνήθως σχέση µε τις δοµές του µεσοθωρακίου (βήχας, συριγµός, σύνδροµο άνω κοίλης φλέβας), ενώ η βρογχοσκόπηση είναι τυπικά θετική. Η συσχέτιση µε το κάπνισµα είναι πολύ ισχυρή [48]. Το µικροκυτταρικό καρκίνωµα απαντάται ως αµιγές µικροκυτταρικό ή συνδυασµένο µε στοιχεία µεγαλοκυτταρικού καρκινώµατος ή αδενοκαρκινώµατος [50]. Τα κύτταρά του διατάσσονται τυπικά σε στοίχους ή στοιβάδες και αναπτύσσονται συνήθως στις κεντρικές αεροφόρες οδούς, αρχικά υποβλεννογόνια και στη συνέχεια ενδοβρογχικά, προκαλώντας συχνά αποφρακτικά φαινόµενα. Λόγω αυξηµένου ρυθµού µιτώσεων, συχνά παρατηρούνται περιοχές νέκρωσης µέσα στον όγκο. Ανοσοϊστοχηµικά, όλα τα µικροκυτταρικά καρκινώµατα είναι θετικά σε κερατίνη και αντιγόνο της επιθηλιακής µεµβράνης, εύρηµα που επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Στο 75% των περιπτώσεων ανιχνεύονται νευροενδοκρινικοί δείκτες, όπως χρωµογρανίνη, νευρωνική ενολάση, Leu-7 και συναπτοφυσίνη, οι οποίοι όµως ανευρίσκονται και στο 10%-20% των µη µικροκυτταρικών καρκινωµάτων, µε αποτέλεσµα η διαφορική διάγνωση να µη στηρίζεται στους δείκτες αυτούς [46]. Το τυπικό βρογχικό καρκινοειδές αποτελεί το 1%-2% των πνευµονικών όγκων και είναι ένα καλής διαφοροποίησης νεόπλασµα. Μόνο 2%-5% των ασθενών υποφέρουν από το τυπικό καρκινοειδές σύνδροµο, το οποίο στο 86% των περιπτώσεων συνδυάζεται µε τις ηπατικές µεταστάσεις του όγκου. εν σχετίζεται µε το κάπνισµα, ενώ λίγα περιστατικά εµφανίζονται στα πλαίσια πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1 (ΜΕΝ Ι). Παρουσιάζει συνήθως εξωφυτική, πολυποειδή, υποβλεννογόνια ανάπτυξη και στο 40% εµφανίζεται ως