Υπογλυκαιμίες Νικόλαος Λ. Κατσιλάμπρος
Ορισμός της Υπογλυκαιμίας 1. Συμπτώματα 2. Χαμηλό σάκχαρο αίματος (< 50 mg/dl) 3. Αναστροφή με τη χορήγηση γλυκόζης Whipple A.O., 1944
DEFINITION OF HYPOGLYCAEMIA A decrease in arterial blood glucose below threshold of activation of hormone counterregulation, i.e. ~4.0 mmol/l (72 mg/dl) regardless of symptoms. In T2DM <5.0-4.5 mmol/l (90-80 mg/dl)
Γιατί υπάρχουν διαφορετικοί ορισμοί της υπογλυκαιμίας; Α. Διότι η υπογλυκαιμία ορίζεται με διαφορετικούς τρόπους (ποικίλα κριτήρια) i. φυσιολογική ανταπόκριση στη νηστεία (<60 mg/dl ή 3.3 mmol/l) ii. iii. κλινικά νευρογλυκοπενικά συμπτώματα (<54 mg/dl ή 3 mmol/l) φυσιολογική αντιρρόπηση
Β. Διότι υπάρχουν διαφορές μεταξύ των δύο φύλων μετά 24 h νηστείας Ενήλικοι άνδρες: <55 mg/dl (3.1 mmol/l) μετά 48-72 h νηστείας <50 mg/dl (2.8 mmol/l) Προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες*: Σε ελεγχόμενη νηστεία, ενδέχεται το σάκχαρο να πέσει αρκετά χαμηλά 35 mg/dl Σε παρατεταμένη νηστεία, ενδέχεται το σάκχαρο να πέσει ακόμη χαμηλότερα 30 mg/dl * Προφανώς επειδή οι γυναίκες εμφανίζουν ελαττωμένη αντιρροπιστική απάντηση (ορμονική ανταπόκριση) στις χαμηλές τιμές σακχάρου αίματος
Διαφορετική ερμηνεία χαμηλών τιμών γλυκόζης ανάλογα με το αίτιο υπογλυκαιμία λόγω νηστείας μη ανιχνεύσιμη ινσουλίνη λιπόλυση παραγωγή κετονικών σωμάτων τροφή για τα εγκεφαλικά κύτταρα, καλή λειτουργία εγκεφάλου υπογλυκαιμία λόγω λήψης ινσουλίνης ή ινσουλινοεκκριτικών παραγόντων αναστολή λιπόλυσης απουσία κετονικών σωμάτων μειωμένος μεταβολισμός εγκεφαλικών κυττάρων, δυσλειτουργία εγκεφάλου
Αντιρροπιστικοί μηχανισμοί της υπογλυκαιμίας αύξηση λιπόλυσης μείωση πρόσληψης γλυκόζης Χαμηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα αύξηση γλυκονεογένεσης μείωση έκκρισης ινσουλίνης, αύξηση έκκρισης γλυκαγόνης αύξηση κορτιζόλης/κατεχολαμινών αύξηση γλυκονεογένεσης
Plasma Glucose mg/dl Hierarchy of responses to hypoglycaemia 80 70 60 50 40 i.v. insulin + glucose Counter-regulation insulin glucagon, adrenaline GH, cortisol Symtoms Cognitive Dysfunction 30 20 severe hypoglycaemia (neuroglycopenia) 10 0
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ Εκδηλώσεις από το ΑΝΣ Νευρογλυκοπενία
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ ΑΝΣ ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών αύξηση συστολικής ΑΠ εφίδρωση μυϊκός τρόμος πείνα ναυτία κεφαλαγία διαταραχές όρασης
ΝΕΥΡΟΓΛΥΚΟΠΕΝΙΑ πτώση διανοητικής λειτουργίας, αδυναμία συγκέντρωσης, βραδύτητα στις αντιδράσεις διαταραχή γνωστικής λειτουργίας μονότονη ομιλία υπνηλία σύγχυση διέγερση, ερειστική ή και ανώμαλη συμπεριφορά άρνηση, επιθετικότητα απώλεια συνείδησης, σπασμοί σπάνια: διαταραχές όρασης-διπλωπία, παραισθησίες, ζάλη
Ιδιαιτερότητες: παιδιά: ευερεθιστότητα ανώμαλη συμπεριφορά ενούρηση γέροντες: ομοιότητα προς ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σημείωση: ενδεχομένως συμπτώματα υπογλυκαιμίας και με χαμηλές τιμές γλυκαιμίας (συνήθως σε άτομα με πτωχό μεταβολικό έλεγχο)
Διάκριση υπογλυκαιμιών Υπογλυκαιμίες νηστείας Αντιδραστικές υπογλυκαιμίες Συμβαίνουν σε κατάσταση νηστείας, αλλά και σε οποιαδήποτε ώρα της ημέρας Συμβαίνουν μόνο μεταγευματικά (μέχρι και 5 ώρες)
ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΝΗΣΤΕΙΑΣ Ογκοι από β-παγκρεατικά κύτταρα (ινσουλινώματα) Μη παγκρεατικοί όγκοι Ηπατικές βλάβες Οινόπνευμα Υπολειτουργία ΠΛΥ Νόσος Addison Ινσουλίνη και σουλφονυλουρίες
Κύρια αίτια υπογλυκαιμιών σε διαβητικά άτομα: Υπερβολικές δόσεις ινσουλίνης ή σουλφονυλουριών Υπερβολική μυϊκή άσκηση (χωρίς υδ/ες) Ανεπαρκής ή καθυστερημένη λήψη υδατανθράκων Οινόπνευμα Φάρμακα Συνύπαρξη ενδοκρινοπαθειών (ν. Addison, υποθυρεοειδισμός) Συνύπαρξη νεφρικής ανεπάρκειας Συνδυασμός των ανωτέρω
Υπογλυκαιμία στο ΣΔ τύπου 1 μέσος ασθενής εξωγενής χορήγηση ινσουλίνης υπερινσουλιναιμία 2 επεισόδια συμπτωματικής υπογλυκαιμίας/εβδομάδα ανεξέλεγκτη και παρατεταμένη μέσα στα πρώτα 5 χρόνια της νόσου, <<χάνεται>> ο αντιρροπιστικός μηχανισμός της γλυκαγόνης (glucagon failure) μέσα στα πρώτα 10 χρόνια της νόσου, <<χάνεται>> ο αντιρροπιστικός μηχανισμός της ενεργοποίησης του αυτονόμου νευρικού συστήματος (autonomic failure) ανιχνευτές επιπέδων γλυκόζης (glucose sensors) στην περιφέρεια: πάγκρεας, γαστρεντερικό σύστημα, πυλαία φλέβα, καρωτιδικό σωμάτιο ανιχνευτές επιπέδων γλυκόζης (glucose sensors) στο ΚΝΣ: υποθάλαμος
Rate οf progression of retinopathy (per 100 patient years) Rate of severe hypoglycaemia (per 100 patient years) DCCT: το τίμημα της καλής ρύθμισης: αύξηση των υπογλυκαιμιών 12 10 8 6 4 2 0 severe hypoglycaemia risk of retinopathy 0 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 HbA 1c (%) 120 60 0 Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977 86
Μη αντιληπτές υπογλυκαιμίες 1. Ελλιπής έκκριση γλυκαγόνης 2. Ελλιπής έκκριση αδρεναλίνης Όταν υπάρχουν και τα δύο 25πλάσιος κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας
Short duration of IDDM (1-5 years) Long duration of IDDM (14-31 years) 5 Diabetic Non diabetic 5 Diabetic Non diabetic 4 4 3 2 300 Glucose 3 2 300 Glucose 200 Adrenaline 200 Adrenaline 100 100 0 0 200 200 150 100 Glucagon 150 100 Glucagon 0 0-30 0 30 60 90 120 150-30 0 30 60 90 120 150 Time (min)
Ουδός γλυκόζης πλάσματος και ανταπόκριση του ΚΝΣ στην υπογλυκαιμία Mitrakou A. et al. N Engl J Med 1993; 329: 834 Amiel S Diabetes 1988; 37:901
Ουδός γλυκόζης πλάσματος και ανταπόκριση του ΚΝΣ στην υπογλυκαιμία H χρόνια υπογλυκαιμία που παρατηρείται στο ινσουλίνωμα (α) και στην υποτροπιάζουσα υπογλυκαιμία στο διαβήτη τύπου 1 (β) συνδυάζεται με αντίδραση που παρατηρείται σε χαμηλότερες τιμές γλυκόζης σε σχέση με τις φυσιολογικές συνθήκες
Θεραπεία Υπογλυκαιμιών από Ινσουλίνη Γλυκόζη ή ζάχαρη από το στόμα Άν αδυναμία κατάποσης : iv 35% γλυκόζη Γλυκαγόνη (από συγγενείς ή άλλα πρόσωπα)
Reduced Hypoglycemia Risk With Insulin Glargine A meta-analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes Rosenstock J et al, Diabetes Care 2005, 28:950-955 Insulin glargine given once daily reduces the risk of hypoglycemia compared with NPH insulin This can facilitate more aggressive insulin treatment to a HbA 1C target of 7.0% in patients with type 2 diabetes
20g glucose or saccharose p.o. Recovery from insulin-induced hypoglycemia after saccharose or glucose administration 120 100 80 Glucose Saccharose 60 40 20 0-30 0 15 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 120 Time (min) K. Georgakopoulos et al, Clin Physiol Biochem, 1990;8:267-72
απαραίτητη η χορήγηση γλυκόζης per os ή λήψη τροφής Εναλλακτική λύση: σε ημικωματώδεις ασθενείς αδυναμία χορήγησης γλυκόζης iv μαρμελάδα ή μέλι ή gel γλυκόζης μέσα στο στόμα και μάλαξη παρειάς Απορρόφηση μέσω βλεννογόνου στόματος Πιθανή αποκατάσταση
ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΑΠΟ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ συχνά παρατεταμένη συχνά υποτροπιάζει
Εφάπαξ bolus iv γλυκόζη 35% συνέχιση iv στάγδην έγχυση διαλύματος 10-20% Θεραπεία υπογλυκαιμιών από (ΣΑ 100-200mg/dl) σουλφονυλουρίες συχνή μέτρηση ΣΑ και Κ + (μέχρι να σταθεροποιηθούν) τακτικός έλεγχος για 3 ημέρες αν αδύνατη η συγκράτηση του σακχάρου προσθήκη υδροκορτιζόνης -100 mg/6ωρο-στην έγχυση. Ενδεχομένως γλυκαγόνη ή διαζοξείδη (75-100 mg iv κάθε 6h- συνεχής έγχυση) η αποβολή χλωροπροπαμίδης αλλά όχι των άλλων σουλφονυλουριών- αυξάνει με την αλκαλική διούρηση
Επίπτωση ανά έτος % Είδος θεραπείας και πιθανότητα υπογλυκαιμίας Σουλφονυλουρίες Διαβήτης τύπου2 Ινσουλίνη Διαβήτης τύπου2 Συμβατική ινσουλινοθεραπεία Διαβήτης τύπου 1 Εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία Διαβήτης τύπου 1
Σύγκριση πρόσφατων μελετών ACCORD ADVANCE VADT N 10,251 11,140 1,791 Μέση ηλικία 62 66 60.4 Διάρκεια ΣΔ 10 yr 8 yr 11.5 yr Ιστορικό CVD 35% 32% 40% BMI 32.2 28 31.3 Αρχική μέση A1c 8.3% 7.5% 9.4% Στατίνη 62% 88% 28% 47% 58% 84% Αντιαιμοπεταλιακό 54.5% 75.5% 48% 62% 76% 93% Διάρκεια μελέτης 3.4 5.0 6.0 Στόχος A1c <6% vs 7-8% <6.5% vs Usual <6% vs 8-9% Επιτευχθείσα A1c 6.4% and 7.5% 6.4% and 7.0% 6.9% and 8.4% LDL στο τέλος 91 102 75 BP στο τέλος 127/67 136/74 127/69 Κάπνισμα 9.9% στο τέλος 8% στο τέλος 17% στην αρχή
Σύγκριση πρόσφατων μελετών Outcomes, intensive vs. standard ACCORD ADVANCE VADT A1C, % 6.4 vs. 7.5* 6.4 vs. 7.0* 6.9 vs. 8.4* Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 9.9 vs. 9.6 NA Death from CV event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7 Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3 Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7* Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4* 0.0 vs. -1.0* 9.0 vs 4.0 Predicted rate of events 2.9% 3,9% 6,7% Observed rate of events 2.3% 2,2% 5,6% Statistical difference between groups (P 0.05)
% Mortality MORTALITY % in CRITICALLY ILL PATIENTS 1109 with hypo and 3837 no hypo Moritori E et al Mayo Clinic Proceedings, March, 2010 This risk of death persisted after correction for other risk factors, suggesting that hypoglycaemia may independently contribute to this increased risk
Hypoglycemia and Outcome in Critically Ill Patients Moritoki Egi, MD; Rinaldo Bellomo, MD; Edward Stachowski, MD; Craig J. French, MD; Graeme K. Hart, MD; Gopal Taori, MD; Colin Hegarty, Bsc; and Michael Bailey, PhD CONCLUSION: In critically ill patients, an association exists between even mild or moderate hypoglycemia and mortality. Even after adjustment for insulin therapy or timing of hypoglycemic episode, the more severe the hypoglycemia, the greater the risk of death. Mayo Clin Proc. 2010;85(3):217-224
Κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες για υπογλυκαιμικό κώμα Ανεπίγνωστες υπογλυκαιμίες Εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας (ιδίως σε μακρά διάρκεια νόσου) Οινοπνευματώδη Μεγάλη ηλικία
Πρόληψη 1. Σωστή δίαιτα (και ενδιάμεσα snacks) 2. Συγχρονισμός ινσουλίνης με δίαιτα 3. Αυτοέλεγχος 4. Ζάχαρη ή γλυκόζη στην τσέπη 5. Διαθέσιμη γλυκαγόνη στο σπίτι 6. Εκπαίδευση ιδιαίτερα επιρρεπών ατόμων (λήθαργος, αδυναμία συγκέντρωσης, αίσθημα ευφορίας) 7. ταυτότητα
Φάρμακα και υπογλυκαιμίες σαλικυλικά και σουλφοναμίδες: ενέργειας σουλφονυλουριών μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές: παρεμποδίζουν την αντιρροπιστική ρύθμιση πενταμιδίνη: έκκρισης ινσουλίνης