Παρασκευή 4 Νοεμβρίου 2016

Επιστημονικό Πρόγραμμα Παρασκευή 4 Νοεμβρίου 2016 14.00-15.45 Προσέλευση Εγγραφές 15.45-16.00 Καλωσόρισμα Περιγραφή των στόχων του Σχολείου από τον Πρόεδρο του ΙΜΕΘΑ Γ. Ανδρικόπουλο 16.00-18.00 Επιπλοκές αντιθρομβωτικών φαρμακων Προεδρείο: Γ. Ανδρικόπουλος, Ε. Βαβουρανάκης Γαστρορραγία από αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα Α. Τσελέπης Αιμορραγικές επιπλοκές των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ και των DOACs Δ. Ρίχτερ Αλγόριθμοι για αιμορραγικές επιπλοκές αντιθρομβωτικών Γ. Γεροτζιάφας Αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακών και αντιπηκτικών με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα Γ. Γκουμάς 18.00-18.30 Διάλειμμα καφές 18.30-20.30 Αντιμετώπιση αιμορραγικών επιπλοκών ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΩΝ φαρμακων Προεδρείο: Κ. Βέμμος, Σ. Χαντανής Κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση αιμορραγικών επιπλοκών από τα DOACs Δ. Ρίχτερ Χρήση των PCC, apcc, rfviia στην καθημερινή κλινική πράξη Ε. Λευκού Εξειδικευμένα αντίδοτα για τα DOACs: Α) Πώς δρουν, τι αποτέλεσμα επιφέρουν; Α. Τσελέπης Β) Πόσο θα επηρεάσουν τη χρήση των DOACs στην καθημερινή κλινική πράξη; Γ. Aνδρικόπουλος 6 4 o ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

Παρασκευή 4 Νοεμβρίου 2016 Παρουσίαση περιστατικών: Aσθενής με κολπική μαρμαρυγή υπό DOACs που εμφανίζει εγκεφαλική αιμορραγία Κ. Βέμμος Ασθενής με κολπική μαρμαρυγή υπό αντιπηκτική αγωγή με αιμορραγία κατώτερου πεπτικού Σ. Μιχόπουλος Ασθενής υπό DAPT με ασπιρίνη και τικαγρελόρη και διαγνωσμένη εργαστηριακή αντίσταση στην κλοπιδογρέλη εμφανίζει γαστρορραγία Κ. Καλαντζή Σάββατο 5 Νοεμβρίου 2016 Περιεπεμβατική διαχείριση αντιθρομβωτικής ΑΓΩΓΗΣ 09.00-11.00 Α Ενότητα: Γενικά θέματα Προεδρείο: Σ. Σουρμελής, Γ. Ανδρικόπουλος Θρομβωτικός κίνδυνος ασθενούς και επέμβασης Ε. Αρναούτογλου Αιμορραγικός κίνδυνος επέμβασης και ασθενούς Α. Λάζαρης Διακύμανση αιμορραγικού κινδύνου ανάλογα με το κέντρο και τον χειρουργό Σ. Σουρμελής Είναι η διαχείριση της αντιθρομβωτικής αγωγής ευθύνη μόνο του εκάστοτε θεράποντος ιατρού; Μ. Ματσάγκας Παρουσίαση περιστατικών: Οδοντιατρική επεμβατική πράξη υπό Sintrom Π. Τζίμας Γαστρεντερολογική επεμβατική πράξη υπό αντιαιμοπεταλιακό Α. Πιπιλής Τοποθέτηση βηματοδότη υπό DOACs Γ. Ανδρικόπουλος 11.00-11.30 Διάλειμμα καφές 4-6 ΝΟΕΜβΡΙΟυ 2016 - ΠΟΡταΡΙα 7

Σάββατο 5 Νοεμβρίου 2016 11.30-13.30 Β Ενότητα: Αντιαιμοπεταλιακά Προεδρείο: Ε. Αρναούτογλου, Ι. Γουδέβενος Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός ιατρός για τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα Α. Πιπιλής Διαχείριση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς με stent στεφανιαίων. Πότε χρειάζεται γεφύρωση; Κ. Σταμούλης Αντιμετώπιση επιπλοκών από τα αντιαιμοπεταλιακά μετά την PCI Ι. Γουδέβενος Παρουσίαση περιστατικών Ασθενής υπό ασπιρίνη λόγω παλαιού ΟΕΜ, προς ολική υστερεκτομή Ε. Αργυριάδου Ασθενής υπό κλοπιδογρέλη και ασενοκουμαρόλη για πρόσφατη αγγειοπλαστική προς ενδοσκοπική πολυπεκτομή Ε. Συμβουλάκης Ασθενής υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή λόγω stent στεφανιαίων προ 8/μήνου προς επέμβαση βουβωνοκήλης Α. Αμανίτη 14:00-16.00 Διάλειμμα Ελαφρύ γεύμα 16.00-18.00 Γ Ενότητα: Αντιπηκτικά Προεδρείο: Ε. Βαβουρανάκης Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός γιατρός για τα αντιπηκτικά φάρμακα Ε. Λευκού Πότε διακόπτουμε την αντιπηκτική αγωγή εν όψει κάποιας επεμβατικής πράξης; Πότε ξαναρχίζουμε; Ποιοι ασθενείς χρειάζονται θεραπεία γεφύρωσης; Ν. Ζαγοραίος Στην κόψη του ξυραφιού. Ασθενής υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή και αντιπηκτική αγωγή Ε. Βαβουρανάκης 8 4 o ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

Σάββατο 5 Νοεμβρίου 2016 Παρουσίαση περιστατικών Ασθενής με κολπική μαρμαρυγή υπό ασενοκουμαρόλη προς επέμβαση ισχίου Α. Λιλικάκης Ασθενής με ΕΒΦΘ προ 6/μήνου υπό DOACs θα υποβληθεί σε λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή Ν. Ρούσας Ασθενής με μηχανική βαλβίδα μιτροειδούς υπό ασενοκουμαρόλη προς χειρουργείο για Ca ορθού Κ. Σταμούλης 18.00-18.30 Διάλειμμα καφές 18.30-20.30 Δ Ενότητα: Σύνθετες και ειδικές περιπτώσεις Προεδρείο: M. Ματσάγκας, A. Πιπιλής Περιοχική αναισθησία και αντιθρομβωτική αγωγή Σ. Γεωργοπούλου Παρουσίαση περιστατικών Ασθενής με κολπική μαρμαρυγή και Ca του μαστού προς επέμβαση μαστεκτομής για κακοήθεια Α. Πιπιλής Ασθενής υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή λόγω ΟΕΜ και stent στεφανιαίων προ 3/μήνου προς χειρουργείο για Ca προστάτη Α. Συκιώτης Ασθενής με κολπική μαρμαρυγή υπό DOAC και στένωση ΑΡ καρωτίδος >80% υφίσταται ΑΕΕ ΔΕ και προστίθεται ασπιρίνη 100mg x 1. Διαχείριση αντιθρομβωτικής αγωγής εν όψει καρωτιδικής ενδαρτηριεκτομής 10 ημέρες μετά το ΑΕΕ Κ. Βέμμος Κλινικό παράδειγμα: Ασθενής υπό DOACs για ΚΜ προς επέμβαση κατάγματος ισχίου με ραχιαία αναισθησία Σ. Γεωργοπούλου 20.30 Λήξη Χειμερινού Σχολείου Απονομή βεβαιώσεων παρακολούθησης 21.00 Δ Ε Ι Π Ν Ο 4-6 ΝΟΕΜβΡΙΟυ 2016 - ΠΟΡταΡΙα 9

8 ΕΙΣΗΓΗΣΕΙΣ

Περιεχόμενα Αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακώ ν και αντιπηκτικών με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα... 12 Γ. Γκουμάς Χρήση των PCC, Apcc, rfviia στην καθημερινή κλινική πράξη... 18 Ελευθερία Λευκού Εξειδικευμένα αντίδοτα για τα DOACs: Πως δρουν, τι αποτέλεσμα επιφέρουν;... 24 Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης Θρομβωτικός κίνδυνος ασθενούς και επέμβασης... 32 Αρναούτογλου Ε. Διακύμανση αιμορραγικού κινδύνου ανάλογα με το κέντρο και τον χειρουργό... 36 Σ. Σουρμελής Οδοντιατρική επεμβατική πράξη σε ασθενείς υπό θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ... 38 Πέτρος Τζίμας Tι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός ιατρός για τα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα... 45 Αθανάσιος Γ. Πιπιλής Διαχείριση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς με stent των στεφανιαίων αγγείων. Πότε χρειάζεται γεφύρωση;... 54 Κωνσταντίνος Σταμούλης Επιπλοκές αγγειοπλαστικής των στεφανιαίων... 63 Γιάννης Γουδέβενος Τι πρέπει να γνωρίζει ο κλινικός γιατρός για τα αντιπηκτικά φάρμακα... 68 Ελευθερία Λευκού Πότε διακόπτουμε την αντιπηκτική αγωγή εν όψει κάποιας επεμβατικής πράξης; Πότε ξαναρχίζουμε; Ποιοι ασθενείς χρειάζονται θεραπεία γεφύρωσης;... 74 Νικόλαος Π. Ζαγοραίος Περιοχική αναισθησία και αντιθρομβωτική αγωγή... 84 Σταυρούλα Γεωργοπούλου Ασθενής υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή λόγω οξέος εμφράγματος μυοκαρδίου με εμφύτευση ενδοπρόθεσης προ 3μήνου, που θα υποβληθεί σε χειρουργείο για νεόπλασμα προστάτη... 95 Αλέξανδρος Συκιώτης Κλινικό παράδειγμα: Ασθενής υπό DOACs για ΚΜ προς επέμβαση κατάγματος ισχίου με ραχιαία αναισθησία... 105 Σταυρούλα Γεωργοπούλου

Αλληλεπιδράσεις αντιαιμοπεταλιακω ν και αντιπηκτικω ν με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα Γ. Γκουμάς Καρδιολόγος, Αν. Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής, «ΕΥΡΩΚΛΙΝΙΚΗ» Αθηνών Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ Πολλά είναι τα φάρμακα που μπορεί να αλληλεπιδράσουν με τη βαρφαρίνη και την ασενοκουμαρόλη κι επομένως το INR πρέπει να ελέγχεται πιο συχνά κάθε φορά που γίνεται τροποποίηση της φαρμακευτικής αγωγής στους ασθενείς που τα λαμβάνουν. Τα συχνότερα από τα φάρμακα που έχουν ισχυρή πιθανότητα αλληλεπίδρασης με τα κουμαρινικά είναι η σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, ισονιαζίδη, μετρονιδαζόλη, κοτριμοξαζόλη, διλτιαζέμη, φενοφιμπράτη, προπαφενόνη, προπρανολόλη, σιταλοπράμη, ομεπραζόλη, σιμβαστατίνη και φλουβαστατίνη που ενισχύουν τη δράση τους και η ριφαμπικίνη, χολεστυραμίνη και καρβαμαζεπίνη που τη μειώνουν. Νεότερα Αντιπηκτικά Η φαρμακοκινητική των νεότερων αντιπηκτικών μπορεί να μεταβληθεί σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση και άλλων φαρμάκων. Το αποτέλεσμα της συγχορήγησης αυτής μπορεί να είναι η δημιουργία είτε ανεπαρκών είτε υπερβολικών συγκεντρώσεων του αντιπηκτικού. Οι πρωτεΐνες μεταφοράς που εντοπίζονται στις κυτταρικές μεμβράνες έχουν ρόλο-κλειδί στον καθορισμό τόσο των ενδοκυττάριων όσο και των συστηματικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. Η P-γλυκοπρωτεϊνη (P-gp) που επίσης είναι γνωστή ως multidrug resistance-1 ή ABCB1, είναι μια τέτοια πρωτεΐνη μεταφοράς και έχει αποδειχθεί σε πολλές πειραματικές μελέτες ότι η λειτουργία της επηρεάζει τα επίπεδα πολλών καρδιαγγειακών φαρμάκων. Η P- gp εντοπίζεται σε πολλά σημεία στο ανθρώπινο σώμα αλλά ειδικά οι μεταφορείς που εντοπίζονται στα εντερικά, νεφρικά και ηπατικά συστήματα είναι αυτοί που επηρεάζουν περισσότερο τη φαρμακοκινητική των νεότερων από το στόμα αντιπηκτικών. Η P-gp στο γαστρεντερικό περιορίζει την απορρόφηση των φαρμάκων μεταφέροντάς τα εκτός των κυττάρων, ενώ στο ήπαρ και τα νεφρικά σωληνάρια μεσολαβεί για την αποβολή των φαρμάκων. Έτσι, στο νεφρικό ή ηπατικό σύστημα οι αναστολείς της P-gp (αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, κετοκοναζόλη και κλαριθρομυκίνη) μπορούν να αυξήσουν τα επίπεδα των φαρμάκων, ενώ οι επαγωγείς της P-gp (ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη και St. John s Wort) μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα του φαρμάκου και άρα και την αποτελεσματικότητά του. Το ηπατικό σύστημα παίζει βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση και κάθαρση πολλών φαρμάκων. Ο μεταβολισμός των φαρμάκων γίνεται μέσω ηπατικών ενζύμων όπως είναι το σύστημα του κυτοχρώματος P450 το οποίο περιέχει ένζυμα, τα κυτοχρώματα (CYPs), τα οποία μεταβολίζουν μεγάλη ποικιλία υποστρωμάτων. Τα διάφορα φάρμακα μπορούν να επηρεάσουν τα CYPs είτε αναστέλλοντας είτε επάγοντας τη λειτουργία τους. Οι αναστολείς των CYPs (π.χ. δρονεδαρόνη, αντιμηκυτιασικές αζόλες, ριφαμπικίνη) μειώνουν το μεταβολισμό των φαρμάκων στο ήπαρ και προκειμένου για τα νεότερα αντιπηκτικά την κάθαρσή τους με αποτέλεσμα την αύξηση της αντιπηκτικής τους δράσης και την αύξηση του κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών. Από την άλλη μεριά, φάρμακα που επάγουν τη λειτουργία 12 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

των CYPs μπορεί να αυξήσουν την κάθαρση των νεότερων αντιπηκτικών και να μειώσουν την αντιπηκτική τους δράση με αποτέλεσμα την αύξηση του θρομβωτικού κινδύνου. Dabigatran Το Dabigatran etexilate αποτελεί υπόστρωμα για το μεταφορέα P-gp. Η σύγχρονη χορήγηση αναστολέων P-gp (όπως είναι η αμιωδαρόνη, η βεραπαμίλη, η κινιδίνη, η κετοκοναζόλη, η δρονεδαρόνη, η κλαριθρομυκίνη και η τικαγκρελόρη) αναμένεται να οδηγήσει σε αυξημένη συγκέντρωση dabigatran στο πλάσμα. Αυτός είναι ο λόγος που απαιτείται στενή παρακολούθηση με τακτικό έλεγχο για σημεία αιμορραγίας ή αναιμία όταν το dabigatran συγχορηγείται με ισχυρούς αναστολείς P-gp. Η κετοκοναζόλη (400 mg εφάπαξ), οδήγησε σε μια αύξηση κατά 138% της μέσης AUC του Dabigatran και σε μια αύξηση κατά 135% της μέσης C max του, ενώ αυτά τα ποσοστά έγιναν 153% και 149% αντίστοιχα μετά από πολλαπλές ημερήσιες δόσεις 400 mg. Η δρονεδαρόνη αυξάνει κατά 1.7 με 2 φορές τη συγκέντρωση του dabigatran. Με τη βεραπαμίλη παίζει ρόλο τόσο η μορφή της όσο και ο χρόνος λήψης σε σχέση με αυτόν του dabigatran: όταν προηγείται και βρίσκεται στο έντερο κατά το χρόνο λήψης του dabigatran η αύξηση της μέσης AUC είναι η μεγαλύτερη δυνατή και μπορεί να φτάσει και το 2.4, ενώ δεν επηρεάζεται όταν η βεραπαμίλη χορηγηθεί δύο ώρες μετά. Σε ταυτόχρονη λήψη βεραπαμίλης η δόση του dabigatran πρέπει να μειώνεται σε 220 mg την ημέρα. Η κλαριθρομυκίνη αυξάνει λίγο τη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα, σε ταυτόχρονη χορήγηση όμως συστήνεται προσοχή ειδικά σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Γενικά, υπάρχουν κάποιοι ισχυροί αναστολείς P-gp που αντενδείκνυνται όταν χορηγείται dabigatran: συστηματική χορήγηση κετοκοναζόλης, κυκλοσπορίνη, ιτροκοναζόλη, τακρόλιμους και δρονεδαρόνη. Προσοχή χρειάζεται με τους ήπιους προς μέτριους αναστολείς P-gp όπως είναι η αμιωδαρόνη, η κινιδίνη, η βεραπαμίλη και η τικαγκρελόρη. Η χορήγηση μιας δόσης του dabigatran μετά από λήψη ριφαμπικίνης 600 mg μια φορά ημερησίως για 7 ημέρες οδήγησε σε μείωση κατά 66% της AUC και κατά 67% της C max του dabigatran. Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran με επαγωγείς της P gp (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη ή βότανο St John s wort) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα και άρα θα πρέπει να αποφεύγεται. Οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) αύξησαν τον κίνδυνο αιμορραγίας στη μελέτη RELY σε όλες τις ομάδες ασθενών. Η παντοπραζόλη και γενικά όλοι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων μειώνουν λίγο τις συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα αλλά δε φαίνεται να μειώνουν την αποτελεσματικότητά του. Από τη μελέτη RELY γνωρίζουμε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση dabigatran με αντιαιμοπεταλιακό φάρμακο, είτε ασπιρίνη είτε κλοπιδογρέλη, σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας τόσο συγκριτικά με το dabigatran όσο και με τη βαρφαρίνη. Στην ίδια μελέτη, η ταυτόχρονη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών για σύντομο χρονικό διάστημα δε συνοδεύτηκε από αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο, όμως η χρόνια λήψη αύξησε κατά 50% τον κίνδυνο αιμορραγίας τόσο στην ομάδα του dabigatran όσο και της βαρφαρίνης. Rivaroxaban Η συγχορήγηση του rivaroxaban με κετοκοναζόλη (400 mg εφάπαξ ημερησίως) ή ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 2.6 φορές και 2.5 φορές αντίστοιχα της μέσης AUC του rivaroxaban και σε αύξηση κατά 1.7 φορές και 1.6 φορές 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 13

αντίστοιχα της μέσης C max του rivaroxaban, με σημαντικές αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές δράσεις, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χρήση του Rivaroxaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος P450 και της P gp και συνεπώς μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του Rivaroxaban στο πλάσμα σε κλινικά σχετιζόμενο βαθμό (2,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η φλουκοναζόλη αναμένεται ότι θα έχει μικρότερη επίδραση στην έκθεση στο rivaroxaban και μπορεί να συγχορηγηθεί με προσοχή. Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς απομάκρυνσης του rivaroxaban, είτε του P450 είτε της P gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα), για παράδειγμα, η οποία θεωρείται ένας ισχυρός αναστολέας του P450 και μέτριος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1.5 φορά της μέσης AUC του rivaroxaban και κατά 1.4 φορά της C max. Η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα), η οποία αναστέλλει μετρίως το P450 και την P gp, οδήγησε σε μια αύξηση κατά 1.3 φορές της μέσης AUC και C max του rivaroxaban. Η φλουκοναζόλη (400 mg εφάπαξ ημερησίως), η οποία θεωρείται ένας μέτριος αναστολέας του P450, οδήγησε σε μια αύξηση κατά 1.4 φορές της μέσης AUC του rivaroxaban και σε μια αύξηση κατά 1.3 φορές της μέσης C max. Όλες οι παραπάνω αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Το rivaroxaban θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι δυνητικά ισχυροί αναστολείς P450 (π.χ. κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη) καθώς έχει φανεί μια αύξηση της συγκέντρωσης του rivaroxaban στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς. Η ταυτόχρονη χρήση του rivaroxaban με ισχυρούς επαγωγείς του P450 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή βότανο St John s wort) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις του rivaroxaban στο πλάσμα και άρα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών στοιχείων με τη δρονεδαρόνη, ο συνδυασμός με το rivaroxaban θα πρέπει να αποφεύγεται. Μελέτες αλληλεπιδράσεων έδειξαν ότι δεν υπάρχει κλινικά σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη διγοξίνη, τη ρανιτιδίνη, τα αντιόξινα και την ατορβαστατίνη. Μετά από τη συνδυασμένη χορήγηση της ενοξαπαρίνης (40 mg άπαξ δόση) με το rivaroxaban (10 mg άπαξ δόση) παρατηρήθηκε μια αθροιστική δράση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa χωρίς επιπρόσθετες επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξης (PT, aptt). Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του rivaroxaban. Όμως, λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετιζόμενη παράταση του χρόνου ροής μετά από τη συγχορήγηση rivaroxaban (15 mg) και 500 mg ναπροξένης. Εντούτοις, ενδέχεται να υπάρχουν άτομα με περισσότερο εκσεσημασμένη φαρμακοδυναμική ανταπόκριση. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το rivaroxaban συγχορηγήθηκε με 500 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Η κλοπιδογρέλη (300 mg δόση εφόδου συνοδευόμενη από 75 mg δόση συντήρησης) δεν έδειξε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με το rivaroxaban (15 mg), αλλά παρατηρή- 14 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

θηκε μια σχετική αύξηση στο χρόνο ροής σε μία υποομάδα ασθενών. Απαιτείται προσοχή εάν στους ασθενείς συγχορηγούνται μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων, διότι αυτές οι φαρμακευτικές ουσίες τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας. Apixaban Η συγχορήγηση του Apixaban με κετοκοναζόλη (400 mg εφάπαξ ημερησίως) οδήγησε σε αύξηση κατά 2.0 φορές της μέσης AUC του Apixaban και σε αύξηση κατά 1.6 φορές αντίστοιχα της μέσης C max του. Η χρήση του Apixaban δεν συνιστάται σε ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος P450 και της P gp όπως είναι οι αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποζακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες μπορεί να διπλασιάσουν τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσμα και να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η αύξηση των συγκεντρώσεων του Apixaban και άρα και ο κίνδυνος μπορεί να είναι ακόμη μεγαλύτερος παρουσία σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας. Φαρμακευτικές ουσίες που προκαλούν μέτρια αναστολή των P450 ή /και P-gp αναμένεται να αυξήσουν λιγότερο τις συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσμα. Για παράδειγμα η διλτιαζέμη (360 mg μια φορά την ημέρα), η οποία θεωρείται ένας μέτριος αναστολέας του P450 και ήπιος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1.4 φορά της μέσης AUC του rivaroxaban και κατά 1.3 φορά της C max. Η Ναπροξένη (500 mg, εφάπαξ δόση) αναστολέας του P-gp αλλά όχι του P450 οδήγησε σε αύξηση κατά 1.5 και 1.6 φορά της μέσης AUC του apixaban και του C max αντίστοιχα. Ρύθμιση της δόσης του apixaban δεν απαιτείται όταν αυτό συγχορηγείται με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς των P450 και/ή P-gp. Η συγχορήγηση του Apixaban με ριφαμπικίνη οδήγησε σε μείωση κατά 54% της μέσης AUC του Apixaban και σε μείωση κατά 42% της μέσης C max του. Η ταυτόχρονη χρήση του Apixaban με ισχυρούς επαγωγείς του P450 και της P gp (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή βότανο St John s wort) μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένες μέχρι και 50% συγκεντρώσεις του Apixaban στο πλάσμα και άρα θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεν απαιτείται όμως προσαρμογή της δόσης του. Απαιτείται προσοχή εάν οι ασθενείς που θεραπεύονται με Apixaban λαμβάνουν επίσης και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος). Οι αναστολείς συσσώρευσης των αιμοπεταλίων καθώς και άλλες αντιθρομβωτικές ουσίες συστήνεται όπως αποφεύγονται διότι σε συνδυασμό με το Apixaban τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας: μετά από τη συνδυασμένη χορήγηση της ενοξαπαρίνης (40 mg άπαξ δόση) με το Apixaban (5 mg άπαξ δόση) παρατηρήθηκε μια αθροιστική δράση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa. Δεν έχουν καταγραφεί φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν το apixaban χορηγήθηκε μαζί με ακετυλοσαλικυλικό οξύ 325 mg μια φορά την ημέρα. Μαζί με κλοπιδογρέλη (75 mg μια φορά την ημέρα) ή και με το συνδυασμό κλοπιδογρέλης 75 mg και ακετυλοσαλικυλικού οξέος 162 mg σε μελέτες φάσης Ι δεν έδειξε ουσιώδη αλλαγή στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων ή στις δοκιμασίες πήξεως (PT, INR, and aptt) συγκριτικά με τη χορήγηση μόνο των αντιαιμοπεταλιακών ουσιών. Όμως, σε κλινική μελέτη σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ο συνδυασμός Apixaban με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή οδήγησε σε σημαντική αύξηση του αιμορραγικού κινδύνου. Μελέτες αλληλεπιδράσεων έδειξαν ότι δεν υπάρχει κλινικά αξιόλογη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση με την ατενολόλη ή τη φαμοτιδίνη. Επίσης σε άλλες 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 15

μελέτες φάνηκε ότι το apixaban δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική ουσιών με τις οποίες συγχορηγήθηκε όπως τη διγοξίνη, τη ναπροξένη και την ατενολόλη, αφού το ίδιο δεν είναι παρά ήπιος αναστολέας των P450 και P-gp. Αντιαιμοπεταλιακά Κλοπιδογρέλη Η κλοπιδογρέλη μεταβολίζεται εν μέρει μέσω του CYP2C19 προκειμένου να προκύψει ο δραστικός μεταβολίτης της, έτσι η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που αναστέλλουν τη δράση αυτού του ενζύμου αναμένεται ότι θα έχει σαν αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα του μεταβολίτη αυτού. Χωρίς να έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης συστήνεται να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών ή μέτριων αναστολέων του CYP2C19 (ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη, φλουβοξαμίνη, φλουοξετίνη, μοκλοβεμίδη, βορικοναζόλη, φλουκοναζόλη, σιπροφλοξασίνη, σιμετιδίνη, καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, χλωραμφενικόλη). Από τις παραπάνω φαρμακευτικές ουσίες, το μεγαλύτερο ερευνητικό ενδιαφέρον έχει εστιαστεί στην αλληλεπίδραση της κλοπιδιγρέλης και των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (PPIs). Πειραματικές μελέτες για την επίδραση του συνδυασμού στην αντιαιμοπεταλιακή αποτελεσματικότητα της κλοπιδιγρέλης οδήγησαν σε αντικρουόμενα αποτελέσματα. Η μελέτη COGENT είναι η μοναδική τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη η οποία έδειξε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης και ομεπραζόλης σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική δεν αυξάνει τον κίνδυνο για μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια και ταυτόχρονα μειώνει σημαντικά τις επιπλοκές από το γαστρεντερικό. Μελέτες έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση κλοπιδογρέλης με λιπόφιλες στατίνες, διγοξίνη, αντιόξινα, ατενολόλη και αναστολείς διαύλων ασβεστίου είναι ασφαλής. Πρασουγρέλη Η πρασουγρέλη πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Παρά το γεγονός ότι είναι πιθανή η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση των δύο ουσιών με αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου για αιμορραγία, η απόδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της πρασουγρέλης προέρχεται από ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Επίσης, η ταυτόχρονη χορήγηση με ηπαρίνη δεν επηρεάζει σημαντικά την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από την πρασουγρέλη ούτε την επίδραση της ηπαρίνης στις μετρήσεις του μηχανισμού της πήξεως του αίματος. Όμως, είναι πιθανός ο αυξημένος κίνδυνος για αιμορραγία όταν η πρασουγρέλη συγχορηγείται με ηπαρίνη. H ατορβαστατίνη (80 mg ημερησίως) δεν μετέβαλε τη φαρμακοκινητική της πρασουγρέλης και την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων που προκαλείται από αυτή. Συνεπώς, οι στατίνες που είναι υποστρώματα του CYP3A δεν αναμένεται να έχουν επίδραση στη φαρμακοκινητική της πρασουγρέλης ή στην αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Οι αναστολείς του CYP3A όπως αντιμυκητιασικά (κατηγορία αζολών), αναστολείς της πρωτεάσης ΗΙV, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, ινδιναβίρη, σιπροφλοξασίνη και ο χυμός γκρέιπφρουτ δεν προβλέπεται να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη της πρασουγρέλης. Επίσης, γνωστοί επαγωγείς CYP3A όπως η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη και άλλοι επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 δεν προβλέπεται να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του ενεργού μεταβολίτη. Η πρασουγρέλη δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της διγο- 16 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

ξίνης, ενώ επίσης δεν αναστέλλει το CYP2C9, και δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βαρφαρίνης. Όμως λόγω της πιθανότητας αυξημένου κινδύνου για αιμορραγία, η βαρφαρίνη και η πρασουγρέλη θα πρέπει να συγχορηγούνται με προσοχή. Τικαγρελόρη Η τικαγρελόρη είναι κυρίως υπόστρωμα του CYP3A4 και ήπιος αναστολέας του CY- P3A4, καθώς επίσης υπόστρωμα και ασθενής αναστολέας της P-gp, ενδέχεται λοιπόν να αυξάνει την έκθεση των P-gp υποστρωμάτων. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 όπως η κετοκοναζόλη (αυξάνει τη Cmax και την AUC της τικαγρελόρης κατά 2,4 φορές και 7,3 φορές, αντίστοιχα), η κλαριθρομυκίνη, η νεφαζοδόνη, η ριτοναβίρη και η αταζαναβίρη) δεν πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα με την τικαγρελόρη. Οι μέτριοι αναστολείς CYP3A4 όπως η διλτιαζέμη, η αμπρεναβίρη, η απρεπιτάντη, η ερυθρομυκίνη και η φλουκοναζόλη αναμένεται δεν έχουν σημαντική επίδραση και μπορούν να συγχορηγηθούν με τικαγρελόρη. Συγχορήγηση ριφαμπικίνης και άλλων επαγωγέων του CYP3A4 (π.χ. δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη) με τικαγρελόρη μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της έκθεσης και της αποτελεσματικότητας της τικαγρελόρης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση του Brilique με ισχυρούς P-gp αναστολείς (π.χ. βεραπαμίλη, κινιδίνη, κυκλοσπορίνη) οι οποίοι μπορεί να αυξήσουν την έκθεση στην τικαγρελόρη. Κατά συνέπεια παρουσία κλινικής ένδειξης, η ταυτόχρονη χρήση τους πρέπει να γίνεται με προσοχή Συγχορήγηση τικαγρελόρης με σιμβαστατίνη (που μεταβολίζεται από το CYP3A4) αύξησε τη Cmax της σιμβαστατίνης κατά 81% και την AUC κατά 56% Συγχορήγηση τικαγρελόρης με δόσεις σιμβαστατίνης που ξεπερνούν τα 40 mg ημερησίως μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες της σιμβαστατίνης και πρέπει να σταθμίζονται έναντι του δυνητικού οφέλους. Δεν υπήρξε επίδραση της σιμβαστατίνης στα επίπεδα της τικαγρελόρης στο πλάσμα. Συγχορήγηση ατορβαστατίνης και τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax του οξέος της ατορβαστατίνης κατά 23% και την AUC κατά 36%, όμως αυτές οι αυξήσεις δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές. Η τικαγρελόρη είναι ήπιος αναστολέας του CYP3A4. Συγχορήγηση της με υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (δηλαδή σιζαπρίδη ή αλκαλοειδή της ερυσιβώδους όλυρας) δεν συνιστάται, καθώς η τικαγρελόρη μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε αυτές τις ουσίες. Ταυτόχρονη χορήγηση της τικαγρελόρης αύξησε τη Cmax της διγοξίνης κατά 75% και την AUC κατά 28%. Τα μέσα κατώτερα επίπεδα διγοξίνης αυξήθηκαν περίπου κατά 30% με συγχορήγηση με τικαγρελόρη, με ορισμένες μεμονωμένες μέγιστες αυξήσεις έως 2 φορές. Παρουσία διγοξίνης, η Cmax και η AUC της τικαγρελόρης και του δραστικού μεταβολίτη της δεν επηρεάστηκαν. Ως εκ τούτου, συνιστάται κατάλληλη κλινική και/ή εργαστηριακή παρακολούθηση όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με τικαγρελόρη ουσίες με στενό θεραπευτικό δείκτη που εξαρτώνται από την P-gp, όπως η διγοξίνη ή η κυκλοσπορίνη. Στη μελέτη PLATO διαπιστώθηκε ότι η τικαγρελόρη προκαλεί ασυμπτωματικές κοιλιακές παύσεις και βραδυκαρδία κυρίως κατά τη διάρκεια των πρώτων ημερών θεραπείας. Αυτός είναι ο λόγος που συστήνεται προσοχή όταν χορηγείται τικαγρελόρη ταυτόχρονα με ουσίες που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις κλινικά σημαντικών ανεπιθύμητων αντιδράσεων στη μελέτη PLATO μετά από ταυτόχρονη χορήγηση με μια ή περισσότερες ουσίες που είναι γνωστό ότι προκαλούν βραδυκαρδία (π.χ. β-αποκλειστές, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, και διγοξίνη). 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 17

Χρήση των PCC, Apcc, rfviia στην καθημερινή κλινική πράξη Ελευθερία Λευκού Αιματολόγος, Διδάκτωρ ΑΠΘ Η χρήση αντιπηκτικής αγωγής τόσο θεραπευτικής όσο και προφυλακτικής, συνοδεύεται από αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο, τον οποίο συχνά καλείται να αντιμετωπίσει ο νοσοκομειακός ιατρός, χωρίς να εργάζεται ή να βρίσκεται πάντα σε μεγάλα εξειδικευμένα κέντρα, έχοντας μόνο ως μέσα κοινά παράγωγα αίματος. Τη μεγάλη ανησυχία για την αναστροφή της αιμορραγίας από τα νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα, ήρθε πρόσφατα να αναχαιτίσει η κυκλοφορία ειδικών αντιδότων τους. Μέχρι όμως τα φάρμακα αυτά να είναι ευρέως χρησιμοποιούμενα, αλλά και κυρίως να έχουν πραγματική ένδειξη, ο νοσοκομειακός ιατρός καλείται να αντιμετωπίσει την οποιαδήποτε αιμορραγία ή να αναστρέψει τη δράση των αντιπηκτικών φαρμάκων σε περίπτωση ανάγκης επείγοντος χειρουργείου με τα συμβατικά μέσα που διαθέτει κάθε Νοσοκομειακή μονάδα. Να μην ξεχνούμε επίσης και το αυξημένο κόστος των ειδικών αντιδότων, αλλά και το περιορισμένο εύρος πραγματικών ενδείξεων της χορήγησής τους. Για να μπορεί να γίνει αυτό, θα πρέπει ο ιατρός να γνωρίζει τι περιλαμβάνουν τα παράγωγα αίματος, ποια η χρήση τους, οι ενδείξεις τους, οι κίνδυνοι και οι αντενδείξεις τους. Στη συνέχεια περιγράφεται η χρήση του φρέσκου κρυοσυντημένου πλάσματος (FFP) των προθρομβινικών συμπλεγμάτων (PCC, Apcc) και του ανασυνδυαμένου παράγοντα rviia, στην καθημερινή κλινική πράξη. Φρέσκο κρυοσυντηρημένο πλάσμα (Fresh Frozen Plasma - FFP) 1. Αποτελεί το υγρό μέρος μιας μονάδας ανθρώπινου αίματος, που έχει φυγοκεντρηθει, διαχωριστεί και καταψυχθεί στους -18 C (ή και περισσότερο) μέσα σε 6 ώρες από τη συλλογή του. 2. Περιέχει παράγοντες της πήξης σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις στον ορό και σημαντικά μικρότερη ποσότητα παραγόντων πήξης σε σχέση με τα προθρομβινικά συμπλέγματα (PCCs). 3. Μηχανισμός δράσης: αποκαθιστά όλους τους παράγοντες πήξης. 4. Περιορισμοί: πρέπει να αποψυχθεί πριν χρησιμοποιηθεί, πρέπει να είναι ΑΒΟ συμβατό, έχει μεγάλο όγκο στη χορήγηση του (κίνδυνος υπερφόρτωσης σε υγρά). - Δόση: 10-15 ml/kg Κάθε 10-20 ml/kg FFP αυξάνει τα επίπεδα παραγόντων κατά 20-30% 5. Ανεπιθύμητες ενέργειες: υπερφόρτωση σε υγρά, λοιμώδεις νόσοι, σύνδρομο Trali, αλλεργικές αντιδράσεις, κίνδυνος θρομβοεμβολής. 6. Αναφέρεται ελάττωση ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας σχετιζόμενης με τη λήψη dabigatran, με τη χορήγηση FFP σε πειραματικό μοντέλο (δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες σε ανθρώπους). Προθρομβινικά συμπλέγματα 3 παραγόντων πήξης (3-factor prothrombin complex concentrates -3F-PCC) - Αποτελούν συμπλέγματα παράγοντα IX νανοδιηθημένα και θερμαινόμενα σε ατμό 18 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

1. Παρόμοιες συγκεντρώσεις μη ενεργοποιημένων παραγόντων II, IX, και X, χαμηλή όμως συγκέντρωση μη ενεργοποιημένου παράγοντα VII - Περιέχουν επίσης ηπαρίνη - Μερικοί τύποι είναι δυνατόν να περιέχουν και επιπλέον παράγοντες/πρωτεΐνες 2. Προτεινόμενοι μηχανισμοί αναστροφής των NOACς: μεγάλες ποσότητες- συγκεντρώσεις του παράγοντα X είναι δυνατόν να ελαττώνουν το αντιπηκτικό αποτέλεσμα των αναστολέων του Xa, καθώς μπορεί να ξεπερνούν την αναστολή του Χa, μέσω της αύξησης της γένεσης θρομβίνης. 3. Υπάρχουν διάφοροι τύποι όπως το Bebulin VH, Profilnine SD κα 4. Τα 3F-PCC είναι λιγότερο θρομβογόνα σε σχέση με τα 4F-PCC Αναφέρεται κίνδυνος εμφάνισης θρομβοεμβολικού επεισοδίου της τάξεως του 0.7% με τα 3F-PCC versus 1.8% που έχουν τα 4F-PCC που χρησιμοποιούνται στην αναστροφή των κουμαρινικών. 5. Προσοχή: υπάρχει κίνδυνος μετάδοσης λοιμώξεων - Ενδείξεις: αντιμετώπιση/πρόληψη αιμορραγικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς με αιμορροφιλία Β (συγγενής έλλειψη παράγοντα ΙΧ) - Αντενδείξεις: αλλεργία στην ηπαρίνη, ιστορικό HIT (heparin induced thrombocytopenia) - Ανεπιθύμητες ενέργειες: υπόταση, ζάλη, κνίδωση, ερύθημα, πυρεξία, ρίγη, DVT, PE, έμφραγμα, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) Προτεινόμενη δόση για την αναστροφή των NOACs: Prothrobin complex concentrate (PPC) 25 UI/g, έως και δύο δόσεις Προθρομβινικά συμπλέγματα 4 παραγόντων (4-factor prothrombin complex concentrates -4F-PCC) 1. Παρόμοιες συγκεντρώσεις παραγόντων II, VII, IX και X a. Περιέχει μεγαλύτερη συγκέντρωση παράγοντα VII σε σχέση με τα 3F- PCCs b. Μερικοί τύποι περιέχουν επιπλέον πρωτεΐνες c. Κυκλοφορεί είτε με ενεργοποιημένο είτε με μη ενεργοποιημένο παράγοντα VII 2. Προσοχή: υπάρχει και με αυτά κίνδυνος μετάδοσης λοιμωδών νοσημάτων. Kcentra - Beriplex a. Μη ενεργοποιημένο 4F-PCC περιέχει 25 times μεγαλύτερες συγκεντρώσεις παραγόντων πήξης σε σχέση με το πλάσμα b. Ένδειξη: επείγουσα αναστροφή επίκτητης ανεπάρκειας παράγοντα πήξης που προκαλείται από τα κουμαρινικά αντιπηκτικά λόγω μεγάλης αιμορραγίας ή ανάγκης για επείγουσα χειρουργική επέμβαση. c. Περιέχει παράγοντες II, VII, IX, X, πρωτεΐνες C και S, καθώς και αντιθρομβίνη ΙΙΙ. d. Δόση: βασίζεται στην τιμή του INR και στο βάρος σώματος ασθενούς. e. Μηχανισμός δράσης: άμεσα αυξάνει τις συγκεντρώσεις του πλάσματος όλων των βιταμινο-κ εξαρτώμενων παραγόντων πήξης (II, VII, IX, X και των πρωτεϊνών C/S) f. Αντενδείξεις: DIC, HIT g. Ανεπιθύμητες ενέργειες: i. Συχνότερα: κεφαλαλγία, ναυτία, υπόταση, αναιμία ii. Λιγότερο συχνά: έμφραγμα, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση, αυξημένος κίνδυνος θρόμβωσης γενικά 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 19

Feiba a. Ενεργοποιημένο 4F-PCC b. Ενδείξεις: θεραπεία αυτόματης αιμορραγίας ή αιμορραγίας μετά από χειρουργική επέμβαση σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α ή Β. c. Περιέχει παράγοντες II, IX, X, και ενεργοποιημένο παράγοντα VII d. Μηχανισμός δράσης: άμεσα αυξάνει τα επίπεδα του πλάσματος των βιταμινο-κ εξαρτω μενων παραγόντων II, VII, IX και X e. Αντενδείξεις: Φυσιολογικός πηκτικός μηχανισμός, αντιμετώπιση αιμορραγικών επεισοδίων σε ασθενείς με ελλείψεις παραγόντων πήξης χωρίς παρουσία αντιπαράγοντα VIII ή IX, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, οξεία θρόμβωση ή εμβολή. f. Ανεπιθύμητες παρενέργειες: θρόμβωση, υπνηλία, ζ άλη, ναυτία, πυρεξία, ρίγη, αιμορραγία i. Θρομβωτικός κίνδυνος: 4-9 / 100,000 εγχύσεις. Σχετιζόμενος με τη δόση θρομβωτικός κίνδυνος. Προτεινόμενη δόση Feiba για την αναστροφή των NOACs: Activated PCC 50 UI/Kg (χωρίς επαρκή στοιχεία). Προτιμάται από τα μη ενεργοποιημένα PCC Ανασυνδυασμένος ενεργοποιημένος παράγοντας VIIa Recombinant factor VIIa (rfviia). NovoSeven a. Ενδείξεις: Περιεγχειρητική αντιμετώπιση και θεραπεία σε αιμορραγικά επεισόδια ασθενών (ενηλίκων ή/και παιδιών) με αιμορροφιλία Α ή Β με παρουσία αναστολέων της πήξης. Συγγενής έλλειψη παράγοντα VII ή επίκτητη αιμορροφιλία. Glanzmann s thrombasthenia ανθεκτική στις μεταγγίσεις αιμοπεταλίων. b. Περιέχει ενεργοποιημένο παράγοντα VII c. Μηχανισμός δράσης: μετά τη δημιουργία συμπλέγματος με τον ιστικό παράγοντα (tissue factor -TF), ενεργοποιεί τον παράγοντα Χ σε Xa και τον παράγοντα IX σε IXa; Στη συνέχεια ο ενεργοποιημένος παράγοντας Xa μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη και δημιουργεί αιμοστατικό θρόμβο με τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινική. d. Ανεπιθύμητες ενέργειες: θρόμβωση, αιμορραγία i. Black box warning: μπορεί να προκαλέσει αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση. ii. 4% επίπτωση θρομβοεμβολικών επεισοδίων (εγκεφαλική αρτηριακή θρόμβωση, εγκεφαλική ισχαιμία, ισχαιμία, έμφραγμα μυοκαρδίου, πνευμονική εμβολή, εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση). Προτεινόμενη δόση για αναστροφή NOACs reversal: Ενεργοποιημένος παράγοντας VII (90 μg/kg) (μελέτες μόνο σε πειραματόζωα) Σύνοψη μελετω ν απόδειξης για την αναστροφή των ΝΟΑCs Α. Μελέτες σε ανθρώπους Human studies i. Apixaban 1. Τα apccs και τα rfviia μερικώς αναστρέφουν τις αντιπηκτικές τους ιδιότητες. 2. Τα 4F-PCCs όμως όχι. 20 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

ii. Dabigatran 1. Τα αποτελέσματα της χρήσης των 4F-PCC είναι αντικρουόμενα a. Τα ενεργοποιημένα 4F-PCC αναστρέφουν εργαστηριακά τη μέγιστη παραγωγή θρομβίνης (peak thrombin) και το lag time b. Τα μη ενεργοποιημένα 4F-PCC δεν επιδρούν στην παράταση του aptt, ETP και ECT. 2. Το rfviia αναστρέφει επίσης το lag time iii. Rivaroxaban 1. Τα ενεργοποιημένα apcc και το rfviia είναι περισσότερο αποτελεσματικά από τα a4f-pcc για την αναστροφή του. f 2. Τα 4F-PCC μερικώς αναστρέφουν το rivaroxaban Περίληψη μελετω ν αναστροφής ΝΟΑCs B. Μελέτες σε επίμυες i. Dabigatran 1. Τα ενεργοποιημένα apcc μείωσαν τη θνητότητα, ενώ τα rfviia όχι 2. Τα rfviia πιθανώς έχουν λιγότερη αξία στην αναστροφή της δράσης του σε σχέση με τα apcc C. Μελέτες σε κουνέλια i. Apixaban 1. rfviia reduced bleeding time and PCC did not ii. Dabigatran 1. Τα ενεργοποιημένα apcc μείωσαν την απώλεια αίματος iii. Rivaroxaban 1. Τα rfviia και τα PCC μείωσαν εργαστηριακά το χρόνο ροής (bleeding time) αιμορραγίας, όχι όμως και την απώλεια αίματος Βιβλιογραφία 1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141 (2 Suppl): e44s-e88s. 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 21

2. Fanola CL. Current and emerging strategies in the management of venous thromboembolism: benefit-risk assessment of dabigatran. Vasc Health Risk Manag 2015; 11: 271-282. 3. Ment J. Direct oral anticoagulants: key considerations for use to prevent stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Vasc Health Risk Manag 2015; 11: 317-332. 4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369 (22): 2093-2104. 5. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, et al. Efficacy and safety of edoxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism following total hip arthroplasty: STARS J-V. Thromb J 2015; 13: 27. 6. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, et al. Safety and efficacy of edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty: the STARS E-3 trial. Thromb Res 2014; 134 (6): 1198-1204. 7. NICE. Edoxaban for Treating and Preventing Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism. London: National Institute for Health and Care Excellence; [Accessed 2015]. 8. Lixiana Edoxaban [Accessed October 24, 2015]. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002629/human_med_001874.jsp&mid=wc0 b01ac058001d124. 9. Chan NC, Bhagirath V, Eikelboom JW. Profile of betrixaban and its potential in the prevention and treatment of venous thromboembolism. Vasc Health Risk Manag 2015; 11: 343-351. 10. Blann A. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): the tide continues to come in. Vasc Health Risk Manag 2015; 11: 489-492. 11. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383 (9921): 955-962. 12. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Blood 2014; 124 (15): 2450-2458. 13. Kakkos SK, Kirkilesis GI, Tsolakis IA. Editor s choice - efficacy and safety of the new oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, apixaban, and edoxaban in the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis of phase III trials. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014; 48 (5): 565-575. 14. Weitz JI, Pollack CV, Jr Practical management of bleeding in patients receiving non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Thromb Haemost 2015; 114 (5). 15. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral anticoagulants: current status and future potential. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35: 1736-1745. 16. Ebright J, Mousa SA. Oral anticoagulants and status of antidotes for the reversal of bleeding risk. Clin Appl Thromb Hemost 2015; 21 (2): 105-114. 17. Wysokinski WE, McBane RD, ii Periprocedural bridging management of anticoagulation. Circulation 2012; 126 (4): 486-490. 18. Liotta EM, Levasseur-Franklin KE, Naidech AM. Reversal of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivoraxaban, and apixaban. Curr Opin Crit Care 2015; 21 (2): 127-133. 19. Paikin JS, Hirsh J, Chan NC, Ginsberg JS, Weitz JI, Eikelboom JW. Timing the first post-operative dose of anticoagulants: lessons learned from clinical trials. Chest 2015; 148: 587-595. 20. Schulman S, Carrier M, Lee AY, et al. Perioperative management of dabigatran: a prospective cohort study. Circulation 2015; 132 (3): 167-173. 21. Pollack CV, Jr Coagulation assessment with the new generation of oral anticoagulants. Emerg Med J Epub 2015 May 18. 22. Wang X, Mondal S, Wang J, et al. Effect of activated charcoal on apixaban pharmacokinetics in healthy subjects. Am J Cardiovasc Drugs 2014; 14 (2): 147-154. 23. van Ryn J, Sieger P, Kink-Eiband M, Gansser D, Clemens A. Adsorption of dabigatran etexilate in water or dabigatran in pooled human plasma by activated charcoal in vitro. Blood 2009; 114 (22): 440-440. 24. Chai-Adisaksopha C, Hillis C, Lim W, Boonyawat K, Moffat K, Crowther M. Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review. J Thromb Haemost 2015; 13: 1790-1798. 25. Sarode R, Milling TJ, Jr, Refaai MA, et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma- 22 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

controlled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128 (11): 1234-1243. 26. Pabinger I, Brenner B, Kalina U, Knaub S, Nagy A, Ostermann H. Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost 2008; 6 (4): 622-631. 27. Zahir H, Brown KS, Vandell AG, et al. Edoxaban effects on bleeding following punch biopsy and reversal by a 4-factor prothrombin complex concentrate. Circulation 2015; 131 (1): 82-90. 28. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124 (14): 1573-1579. 29. Levi M, Moore KT, Castillejos CF, et al. Comparison of three-factor and four-factor prothrombin complex concentrates regarding reversal of the anticoagulant effects of rivaroxaban in healthy volunteers. J Thromb Haemost 2014; 12 (9): 1428-1436. 30. Marlu R, Hodaj E, Paris A, Albaladejo P, Cracowski JL, Pernod G. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108 (2): 217-224. 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 23

Εξειδικευμένα αντίδοτα για τα DOACs: Πως δρουν, τι αποτέλεσμα επιφέρουν; Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης MD, PhD, Καθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Ιατρική Σχολή, Παν/μιο Ιωαννίνων Εισαγωγή Τα άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά αλλά και ασφαλή ως προς την πρόληψη του καρδιοεμβολικού ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου καθώς και ως προς την πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου. Σε σύγκριση με τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (βαρφαρίνη ή κουμαρινικά) και τις μικρού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH), τα DOACs έχουν προβλέψιμο φαρμακοκινητικό προφίλ, μικρό χρόνο ημίσειας ζωής, λιγότερες αλληλεπιδράσεις με άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα, ενώ παράλληλα δεν χρειάζονται συστηματική εργαστηριακή παρακολούθηση κατά τη διάρκεια χορήγησής τους. Η κυριότερη παρενέργεια όλων των αντιπηκτικών είναι οι αιμορραγίες, συνεπώς είναι απαραίτητη η ύπαρξη κατάλληλων και αποτελεσματικών αντιδότων ή/και μεθόδων για την άμεση αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών. Ως προς τους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ και τις LMWH, υπάρχουν διάφορα αντίδοτα τα οποία όμως δεν είναι εξειδικευμένα και δεν επιφέρουν άμεσο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μεταξύ των μη εξειδικευμένων αντιδότων συμπεριλαμβάνoνται η βιταμίνη Κ και το συμπυκνωμένο προθρομβινικό σύμπλεγμα (PCC). Το PCC περιέχει είτε τους παράγοντες πήξης II, IX και X (PCC 3 παραγόντων) ή επιπρόσθετα τον παράγοντα X (PCC 4 παραγόντων). Επίσης είναι διαθέσιμα η ανασυνδιασμένη μορφή του παράγοντα πήξης VIIa (rfviia) καθώς και το ενεργοποιημένο PCC (apcc; το οποίο περιέχει τους παράγοντες II, VIIa, IX και X). Η αποτελεσματικότητα των παραπάνω μη εξειδικευμένων αντιδότων ως προς την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών από τα DOACs έχει διερευνηθεί in vitro (προσδιορίζοντας διάφορους δείκτες πηκτικότητας όπως ο χρόνος προθρομβίνης; PT και ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης; APTT), σε πειραματόζωα in vivo, καθώς και σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν NOACs, ενώ δεν υπάρχουν μελέτες σε ασθενείς υπό θεραπεία με DOACs. Στις περισσότερες μελέτες τα αντίδοτα αυτά είχαν θετική επίδραση στην αποκατάσταση της πηκτικότητας, πρέπει να τονιστεί όμως ότι δεν έχει επαρκώς τεκμηριωθεί εάν η διόρθωση των τιμών των δεικτών πηκτικότητας από τα παραπάνω μη εξειδικευμένα αντίδοτα in vitro, συσχετίζεται απόλυτα με τη μείωση του αιμορραγικού κινδύνου σε ασθενείς που λαμβάνουν DOACs. Επίσης, οι εθελοντές στους οποίους δοκιμάστηκαν τα παραπάνω αντίδοτα δεν είναι απόλυτα αντιπροσωπευτικό δείγμα των ασθενών υψηλού θρομβοεμβολικού κινδύνου που λαμβάνουν DOACs. Συνεπώς, υπάρχουν σοβαρές επιφυλάξεις ως προς την αποτελεσματικότητα των παραπάνω μη εξειδικευμένων αντιδότων στους ασθενείς αυτούς. Από τα παραπάνω προκύπτει ότι πρακτικά δεν υπάρχουν αποτελεσματικά αντίδοτα για τα παλαιότερα αντιπηκτικά που να αντιμετωπίζουν τη διαταραγμένη πηκτικότητα και συνεπώς τις αιμορραγικές επιπλοκές εξαιτίας της χορήγησης του αντιπηκτικού, άμεσα και σε πολύ λίγο χρονικό διάστημα από την εμφάνισή τους. Μετά την είσοδο των DOACs στην 24 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

κλινική πράξη, προέκυψε η ανάγκη για την ανάπτυξη κατάλληλων και εξειδικευμένων αντιδότων για την αποκατάσταση των αιμοστατικών παραμέτρων και την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών από τη χρήση των φαρμάκων αυτών, παρά το ότι αυτές είναι σημαντικά λιγότερες από αυτές που προκύπτουν από τη χρήση των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ και των ενέσιμων αντιπηκτικών. Πράγματι οι περισσότερες κλινικές μελέτες αλλά και πρόσφατες μετα-αναλύσεις αποδεικνύουν ότι τα DOACs είναι περισσότερο ασφαλή ως προς τον αιμορραγικό κίνδυνο και ιδιαίτερα τις μείζονες αιμορραγίες (ενδοκράνιες και θανατηφόρες) σε σχέση με τη βαρφαρίνη (Πίνακες 1-3). Εκτός από την αντιμετώπιση των αιμορραγικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια θεραπείας με DOACs, τα εξειδικευμένα αντίδοτα είναι απαραίτητα για την αποκατάσταση της πηκτικότητας και την αντιμετώπιση του αιμορραγιών κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς που βρίσκονται υπό αγωγή με DOACs. Πίνακας 1. Διάγραμμα Forest για τις ενδοκράνιες αιμορραγίες από τα DOACs σε σχέση με τη Βαρφαρίνη (Chai-Adisaksopha C, et al Blood. 2014; 124: 2450-2458) Πίνακας 2. Διάγραμμα Forest για τις θανατηφόρες αιμορραγίες από τα DOACs σε σχέση με τη Βαρφαρίνη (Chai-Adisaksopha C, et al Blood. 2014; 124: 2450-2458) 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 25

Fully humanized antibody fragment (Fab) Benzamidine group Dabigatran 0,472 kda Idarucizumab 47,8 kda

Thrombin Dabigatran Binding Benzamidine group Εικόνα 2. Η βενζαμιδινομάδα του dabigatran είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύνδεση του dabigatran στο ενεργό κέντρο της θρομβίνης. Το idarucizumab συνδέεται με το dabigatran με 350-φορές μεγαλύτερη συγγένεια από ότι η θρομβίνη, με αποτέλεσμα να αποσυνδέει από τη θρομβίνη όσο dabigatran είναι συνδεδεμένο. Επίσης συνδέει το ελεύθερο στο πλάσμα dabigatran καθώς και τους κυκλοφορούντες μεταβολίτες του φαρμάκου. Στη συνέχεια, το idarucizumab μαζί με το συνδεδεμένο dabigatran απεκκρίνεται στους νεφρούς (Εικ. 3). Το idarucizumab χορηγείται ενδοφλεβίως, εμφανίζει άμεση δράση, έχει μικρό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα και είναι ασφαλές και καλά ανεκτό χορηγούμενο είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με το dabigatran. Επίσης δεν εμφανίζει προθρομβωτική δράση. Σε πειραματικά μοντέλα που ελάμβαναν dabigatran, το idarucizumab μείωσε αποτελεσματικά τις αιμορραγίες, ενώ σε μελέτες φάσης Ι, το idarucizumab βελτίωσε σημαντικά και άμεσα τις παραμέτρους πήξης σε εθελοντές που έλαβαν dabigatran σε άνδρες και γυναίκες διαφόρων ηλικιών και με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 60-90 ml/min ή 30-60 ml/min, αντίστοιχα). Σε εξέλιξη βρίσκεται κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ RE VERSE AD (RE-VER- Sal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) στην οποία διερευνάται η αποτελεσματικότητα του idarucizumab (2 2,5 g ενδοφλεβίως) ως αντίδοτο του dabigatran σε ασθενείς με σοβαρή αιμορραγία ή σε ασθενείς που χρειάζονται να υποβληθούν σε επείγουσα χειρουργική επέμβαση ή άλλες επεμβατικές πράξεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου. Στη μελέτη υπολογίζεται να ενταχθούν 300 ασθενείς, ενώ το πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι η αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran ως προς τις παραμέτρους πήξης dtt (Diluted Thrombin Time) ή ECT (Ecarin Clotting Time). Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελούν επίσης η αντιστροφή της αντιπηκτικής δράσης του dabigatran ως προς διάφορες παραμέτρους πήξης όπως είναι η aptt (activated Partial Thromboplastin Time), η TT (Thrombin Time), κ.λπ. Πρόσφατα δημοσιεύτηκαν πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα από προκαταρκτική ανάλυση 90 ασθενών που έχουν ενταχθεί στη μελέτη τα οποία έδειξαν άμεση, πλήρη και διατηρούμενη αναστροφή της αντιπηκτικής δράσης της νταμπιγκατρά- 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 27

Thrombin Idarucizumab Thrombin-bound Dabigatran 350-fold higher affinity Free Dabigatran No procoagulant activity Dabigatran Active Metabolites Short Half-life KIDNEYS Εικόνα 3. Μηχανισμός δράσης του idarucizumab. νης μετά τη χορήγηση idarucizumab. Επιπλέον, δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ανοσογονική ή προθρομβωτική δράση που να σχετίζονται με τη χορήγηση του idarucizumab. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, ο FDA και ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) χορήγησαν θετική γνωμοδότηση για το idarucizumab το οποίο είναι ήδη διαθέσιμο στην κλινική πράξη υπό την εμπορική ονομασία Praxbind (Boehringer Ingelheim). Αndexanet alfa. Το andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals, San Francisco, USA) είναι ένα εξειδικευμένο αντίδοτο για τους αναστολείς του Xa. Το andexanet alfa είναι ένα παράγωγο του ανασυνδιασμένου παράγοντα Xa το οποίο δεν διατηρεί το καταλυτικό κέντρο του φυσικού Xa καθώς και την ικανότητα να συνδέεται στην κυτταρική μεμβράνη (έλλειψη του Gla). Συνεπώς το αντίδοτο αυτό δεν έχει την καταλυτική δράση του FXa και δεν μπορεί να συνδεθεί στο σύμπλεγμα προθρομβινάσης διατηρεί όμως την ικανότητά του να συνδέεται στον anti-χa αντιπηκτικό παράγοντα (Εικ. 4). Το andexanet alfa αντιστρέφει την αντι-xa δράση των άμεσων αναστολέων rivaroxaban, apixaban, betrixaban and edoxaban, καθώς και των έμμεσων αναστολέων του FXa που δρουν διαμέσου της αντιθρομβίνης III, in vitro (Εικ. 5). To andexanet alfa διορθώνει άμεσα τις τιμές παραμέτρων πήξης, σε πειραματόζωα που λαμβάνουν τα παραπάνω DOACs. Σε μελέτη φάσης ΙΙ, το andexanet alfa αντέστρεψε κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο την αντι-xa δράση του apixaban και μείωσε τα επίπεδα του ελεύθερου apixaban στο πλάσμα σε φυσιολογικούς εθελοντές. Με βάση τα αποτελέσματα αυτά, σχεδιάστηκαν 2 παράλληλες μελέτες φάσης ΙΙΙ για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του andexanet alfa να αντιστρέφει την αντιπηκτική δράση του apixaban και του rivaroxaban (μελέτες ANNEXA-A και ANNEXA-R, αντίστοιχα; Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of FXA Inhibitors Apixaban). 28 4 ο ΧΕΙΜΕΡΙΝΟ ΣΧΟΛΕΙΟ

Εικόνα 4. Το andexanet alfa είναι ένα παράγωγο του ανασυνδιασμένου FXa το οποίο δεν διατηρεί το καταλυτικό του κέντρο καθώς και την ικανότητά του να συνδέεται στην κυτταρική μεμβράνη (έλλειψη του Gla). Στις μελέτες αυτές, υγιείς εθελοντές ηλικίας 50-75 ετών έλαβαν 5 mg apixaban δύο φορές ημερησίως ή ημερήσια δόση 20 mg rivaroxaban. Στους ασθενείς που έλαβαν apixaban (ANNEXA-A), το andexanet alfa χορηγούμενο ενδοφλέβια σε μία δόση των 400 mg ανέστρεψε γρήγορα και σχεδόν πλήρως (94%, p<0,0001) την αντι-xa δράση του φαρμάκου στο πλάσμα (πρωτεύον καταληκτικό σημείο). Ως προς τα δευτερεύοντα καταλληκτικά σημεία, η συγκέντρωση του ελεύθερου apixaban μειώθηκε σημαντικά (p<0,001) ενώ η παραγωγή της θρομβίνης αποκαταστάθηκε πλήρως μέσα σε 2 έως 5 λεπτά (p<0,001). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και για τους ασθενείς που ελάμβαναν rivaroxa- Εικόνα 5. Σχηματική αναπαράσταση του μηχανισμού δράσης του Andexanet alfa. 4-6 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2016 - ΠΟΡΤΑΡΙΑ 29