ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΟΡΓΑΝΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ Οργανικές Αντιδράσεις και Βιοµηχανικές Εφαρµογές Μηχανισµοί Κυριότερων Οργανικών Αντιδράσεων Βιοµηχανική Παραγωγή Φαρµακευτικών Σκευασµάτων: το «ταξίδι» µιας χηµικής ένωσης από το εργαστήριο προς τα ράφια του φαρµακείου Κριτήρια επιλογής διεργασίας σύνθεσης δραστικών φαρµακευτικών συστατικών Αγροχηµικά προϊόντα Χρώµατα Πολυµερή-ΠλαστικάΠλαστικά Προϊόντα της πετροχηµικής βιοµηχανίας Επιφανειοδραστικές ουσίες και απορρυπαντικά Αρώµατα-Καλλυντικά Πρόσθετα τροφίµων Φάρµακα 1
ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΙΣ και ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Σε εργαστηριακή κλίµακα εφαρµόζονται καθηµερινά εκατοντάδες οργανικές αντιδράσεις και συνθετικές µεθοδολογίες για τη σύνθεση οργανικών ενώσεων. ΟΜΩΣ πολύ λίγες µπορούν να µεταφερθούν σε βιοµηχανική κλίµακα και να εφαρµοστούν στην παραγωγή ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΙΣ και ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΠΟΙΟΤΗΤΑ ΕΠΑΝΑΛΗΨΙΜΟΤΗΤΑ ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑ ΚΟΣΤΟΣ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ Τα σηµαντικότερα κριτήρια επιλογής µιας χηµικής διεργασίας για εφαρµογή σε βιοµηχανική κλίµακα 2
ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΙΣ και ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Η µεθοδολογία σύνθεσης οργανικής ένωσης είναι ικανή να µεταφερθεί σε βιοµηχανική κλίµακα αν Είναι απλή Είναι φθηνή Είναι περιβαλλοντικά ασφαλής (χρησιµοποιεί µη τοξικούς διαλύτες και αντιδραστήρια) Είναι επαναλήψιµη και αξιόπιστη Παράγει το µόριο-στόχο σε υψηλή απόδοση και ποιότητα Οι όποιες προσµίξεις-παραπροϊόντα παραπροϊόντα µπορούν να αποµακρυνθούν εύκολα κατά προτίµηση µε ανακρυστάλλωση. Το προϊόν δεν περιέχει ίχνη από καταλύτες που τυχόν χρησιµοποιήθηκαν. ΟΡΓΑΝΙΚΕΣ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΙΣ και ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Η σωστή επιλογή απαιτεί Εµπειρία ιαίσθηση Πρόβλεψη Ανάληψη ρίσκου Ικανότητα συνδυασµού γνώσεων χηµείας, µηχανικού και επιχειρησιακής ανάλυσης 3
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΟΡΓΑΝΙΚΩΝ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΩΝ 1. Αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης αποχωρούσα οµάδα πυρηνόφιλο ετερολυτική σχάση του δεσµού C-X Παραδείγµατα 1. Αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης: Μηχανισµός S N 2 Χαρακτηριστικά µηχανισµού S N 2 Κινητική δεύτερης τάξης: υ=k[rx][nu] Η ταχύτητα της αντίδρασης αυξάνεται όταν το υπόστρωµα είναι πρωτοταγές ή δευτεροταγές το πυρηνόφιλο είναι ισχυρό η αποχωρούσα οµάδα παρέχει µια ασθενή βάση χρησιµοποιούνται πολικοί, µη πρωτικοί διαλύτες Η αντίδραση προχωρεί µε αναστροφή στερεοχηµείας 4
ΜΕΤΑΤΡΟΠΕΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΟΜΑ ΩΝ ΜΕΣΩ ΑΝΤΙ ΡΑΣΕΩΝ S N 2 αλκοόλες αιθέρες θειόλες θειαιθέρες νιτρίλια R=CH 3, πρωτοταγές ή δευτεροταγές Χ=Cl, Br, I αλκίνια εστέρες άλατα τεταρτοταγούς αµµωνίου αζίδια 1. Αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης: Μηχανισµός S N 1 Χαρακτηριστικά µηχανισµού S N 1 Αντίδραση Μηχανισµός Κινητική πρώτης τάξης: υ=k[rx] Η Η ταχύτητα της αντίδρασης αυξάνεται όταν το υπόστρωµα είναι τριτοταγές η η αποχωρούσα οµάδα παρέχει µια ασθενή βάση χρησιµοποιούνται πολικοί, πρωτικοί διαλύτες Η Η αντίδραση οδηγεί στο σχηµατισµό ρακεµικού µίγµατος 5
2. Αντιδράσεις απόσπασης: αφυδραλογόνωση αλκυλαλογονιδίων βάση Παραδείγµατα 2. Αντιδράσεις απόσπασης: µηχανισµός Ε2 Αντίδραση Μηχανισµός 6
3. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης προσθήκης Μηχανισµός ηλεκτρονιόφιλο πυρηνόφιλο σχηµατίζεται το σταθερότερο καρβοκατιόν ηλεκτρονιόφιλο πυρηνόφιλο 3. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης προσθήκης Παράδειγµα: σύνθεση ισοπροπανόλης µέσω προσθήκης νερού στο προπένιο 7
4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης Αλογόνωση Νίτρωση Σουλφονίωση Αλκυλίωση Friedel-Crafts Ακυλίωση Friedel-Crafts 4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης Στάδιο 1 ιόν αρενίου Στάδιο 2 8
4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης: Αλκυλίωση Friedel-Crafts οµές συντονισµού 4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης: Αλκυλίωση Friedel-Crafts προπένιο Ισοπροπυλοβενζόλιο (κουµένιο) (84%) κυκλοεξένιο Κυκλοεξυλοβενζόλιο (62%) κυκλοεξανόλη Κυκλοεξυλοβενζόλιο (56%) 9
4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης: Ακυλίωση Friedel-Crafts ακετυλοχλωρίδιο ακετοφαινόνη (97%) Οξικός ανυδρίτης ακετοφαινόνη (82-85%) 4. Αντιδράσεις ηλεκτρονιόφιλης αρωµατικής υποκατάστασης: Ακυλίωση Friedel-Crafts Στάδιο 1 Στάδιο 2 ιόν ακυλίου (υβρίδιο δοµών συντονισµού) Στάδιο 3 δοµές συντονισµού ιόν αρενίου Στάδιο 4 Στάδιο 5 10
4. Περιορισµοί της αντίδρασης Friedel-Crafts Α) Αναδιατάξεις καρβοκατιόντων Β) Πολυαλκυλίωση Ισοπροπυλοβενζόλιο (24%) p-διισοπροπυλοβενζόλιο (14%) Βουτυλοβενζόλιο (32-36%) Sec-Βουτυλοβενζόλιο (64-68%) Γ) εν πραγµατοποιείται παρουσία υποκαταστατών που είναι δέκτες ηλεκτρονίων 5. Πυρηνόφιλη προσθήκη στο καρβονύλιο Γενική αντίδραση Α) Προσθήκη ισχυρού πυρηνόφιλου (Η -, RMgX) 11
5. Πυρηνόφιλη προσθήκη στο καρβονύλιο Β) Προσθήκη ασθενούς πυρηνόφιλου (π.χ. αµίνες) πρωτοταγής αµίνη ιµίνη δευτεροταγής αµίνη εναµίνη ΠΑΡΑ ΕΙΓΜΑ: ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ Για να φθάσει ένα φάρµακο στο ράφι του φαρµακείου από τη σύλληψη της ιδέας απαιτούνται κατά µέσο όρο: 15 χρόνια (µπορεί να φθάσει µέχρι τα 22) και περίπου 400-900 εκατοµµύρια δολλάριαγια τη συνολική διαδικασία (στοιχεία 1994-2004). Η πιθανότητα µια φαρµακευτική ουσία να εγκριθεί είναι αρκετά µικρή και συγκεκριµένα 1 στα 10000. Υπάρχει εποµένως µεγάλη πιθανότητα ένα νέο µόριο να αποτύχει να φθάσει στην αγορά για διαφορετικούς λόγους, σε διαφορετικά σηµεία όλης της διαδικασίας. Άρα η διαδικασία ανακάλυψης και ανάπτυξης ενός φαρµάκου µέχρι την κυκλοφορία του στην αγορά είναι πολύπλοκη, χρονοβόρα, κοστίζει και είναι παράτολµη. Στην ΕΕ ο αριθµός των νέων φαρµάκων τα τελευταία δέκα χρόνια ανέρχεται σε 35 ανά έτος. 12
ΠΑΡΑ ΕΙΓΜΑ: ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ- από το εργαστήριο στον ασθενή 10,000 συστατικά Ανακάλυψη φαρµάκων προκλινικά Κλνικές µελέτες FDA ΕΟΦ 250 συστατικά Υποβολή πειραµατικού φαρµάκου 5 συστατικά 5 έτη 1.5 έτη 6 έτη 2 έτη 2 έτη Υποβολή αίτησης νέου φαρµάκου 1 ΕΟΦ έγκριση φαρµάκου Μέσος χρόνος ανά στάδιο Μεγάλης κλίµακας παραγωγή Φάση IV Άδεια κυκλοφορίας Πλήρης ανάπτυξη Ανάλυση κλινικών δεδοµένων Μελέτες σε 100-300 ασθενείς (Phase II) Υποψήφιο φάρµακο εξετάζεται σε 3-10,000 ασθενείς (Phase III) Μελέτες σε υγιείς εθελοντές Phase I Εξερευνητική ανάπτυξη Σύνθεση µεγάλων ποσοτήτων υποψήφιων φαρµάκων Ανάπτυξη φαρµακοτεχνίας Εκτεταµένες µελέτες ασφάλειας υποψήφιο έλεγχος Ιδέες, σχέδια Σύνθεση των συστατικών Ανακάλυψη Μελέτες ασφάλειας 13
Η ιστορία του ακετυλο-σαλικυλικού οξέος (Aspirin ) 400 π.χ.:.: ο Ιπποκράτης συνιστά το µάσηµα φλοιού ιτιάς (Willow) ως αναλγητικό και αντιπυρετικό. υδρόλυση οξείδωση O OH σαλικίνη (Johann Buchner, 1827) σαλικυλική αλκοόλη OH σαλικυλικό οξύ (Charles Gergardt, 1832) Ανεπιθύµητες ενέργειες: οξύτητα, άσχηµη γεύση, ερεθισµός στοµάχου Πρώτη σύνθεση του σαλικυλικού οξέος (Hermann Kolbe, 1859) Η ιστορία του ακετυλο-σαλικυλικού οξέος (Aspirin ) Felix Hoffmann (1897) Φαινυλεστέρας του σαλικυλικού οξέος Άλας νατρίου του σαλικυλικού οξέος Αναλγητικό Αντιπυρετικό Μη στεροειδές αντιφλεγµονώδες 14
Η ιστορία του ακετυλο-σαλικυλικού οξέος (Aspirin ) 1899: η BAYER παρασκευάζει το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε βιοµηχανική κλίµακα και ξεκινά η διοχέτευσή του στην αγορά Το 1930 το δίπλωµα ευρεσιτεχνίας της Bayerγια τη σύνθεση της ασπιρίνης έληξε και από τότε η ασπιρίνη αποτελεί γενόσηµο φάρµακο Βιοµηχανική σύνθεση της ασπιρίνης 1. Αντίδραση Kolbe-Schmidt H 2 SO 4 O OH 2. Αντίδραση ακετυλίωσης σαλικυλικού οξέος OH O OH OH τολουόλιο 90 ο C, 20h 15
Βιοµηχανική σύνθεση της ασπιρίνης Παραγωγή ακετυλο-σαλικυλικού οξέος: 35000tn/έτος Παραγωγή ασπιρίνης: 100 δισεκατοµµύρια χάπια/έτος ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 1. Ζητήµατα ασφάλειας Η ασφάλεια είναι το σηµαντικότερο κριτήριο επιλογής µιας διεργασίας. Αν µια συνθετική πορεία δεν µπορεί να διεξαχθεί σε µεγάλη κλίµακα µε ασφάλεια τότε δε θα πρέπει να γίνει προσπάθεια εκµετάλλευσής της. ΑΣΦΑΛΕΙΑ Κίνδυνοι θερµικοί και δραστικότητας Κίνδυνοι τοξικότητας 16
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 1. Ζητήµατα ασφάλειας: παράδειγµα τροποποίησης της συνθετικής µεθοδολογίας για την αποφυγή σχηµατισµού τοξικού παραπροϊόντος ZD2079 Αρχική πορεία Τροποποιηµένη πορεία ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα Τα πιο σηµαντικά περιβαλλοντικά ζητήµατα που πρέπει να λαµβάνονται υπόψη είναι: Α) η επίδραση της διεργασίας στο περιβάλλον τοξικότητα (σε ανθρώπους, ζώα, φυτά) καταστροφή του όζοντος κλιµατική αλλαγή Β) αειφορία κατανάλωση φυσικών πηγών χρήση µεγάλων ποσοτήτων πρώτων υλών και παραγωγή µεγάλων ποσοτήτων αποβλήτων ενεργειακά µη αποδοτικές διεργασίες 17
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα: ένα παράδειγµατροποποίησης της συνθετικής µεθοδολογίας για την αποφυγή χρήσης µεγάλης ποσότητας διαλύτη που περιέχει τοξικό αντιδραστήριο Sidenafil (Viagra) Το τελικό στάδιο της αρχικής σύνθεσης έπρεπε να χρησιµοποιηθεί χλωροσουλφονικό οξύ (ως διαλύτης και ως αντιδραστήριο) µε αποτέλεσµα να παράγονται µεγάλες ποσότητες επικίνδυνων αποβλήτων. 2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα: Το 1997 η µέθοδος τροποποιήθηκε µε εισαγωγή της χλωροσουλφονίωσης σε αρχικό στάδιο, µε αποτέλεσµα σηµαντική ελάττωση της ποσότητας του χλωροσουλφονικού οξέος και των αποβλήτων. Επίσης, όλοι οι διαλύτες (τολουόλιο, οξικός αιθυλεστέρας και 2- βουτανόνη) ανακυκλώνονται. 18
2. Περιβαλλοντικά ζητήµατα: Χρήση διαλυτών κατά την παραγωγή του sidenafil ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 3. Νοµικά ζητήµατα Νοµικά ζητήµατα µπορεί να προκύψουν σε οποιοδήποτε στάδιο ανάπτυξης παραγωγής ενός φαρµάκου και µπορεί να έχουν ως αποτέλεσµα την αλλαγή µιας συνθετικής µεθοδολογίας ή διεργασίας ανεξάρτητα από όλα τα άλλα πιθανά ζητήµατα. Οι κυριότερες κατηγορίες νοµικών ζητηµάτων είναι δύο: Χρήση ουσιών που υπόκεινται σε αυστηρούς κανονισµούς (απαγορευµένες ουσίες, µεταφορά επικίνδυνων υλικών κ.ά.) Άδειες ευρεσιτεχνίας (χρήση υλικών, τεχνολογιών ή διεργασιών που πιθανόν υπόκεινται σε άδειες ευρεσιτεχνίας) 19
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 3. Νοµικά ζητήµατα: ένα παράδειγµα τροποποίησης συνθετικής πορείας για να µην εµπίπτει στην άδεια ευρεσιτεχνίας To acyclovirαναπτύχθηκε από την εταιρεία GlaxoSmithKlineως αντιικό. Το 1996 το acyclovir αναλογούσε στο 40% (~1.25δισ. δολλάρια) της συνολικής αγοράς των αντιικών. Η σύνθεσή του καλύπτεται από δίπλωµα ευρεσιτεχνίας (Burroughs- Wellcome) H ιταλική εταιρεία Recordati ανακάλυψε ένα κενό στο δίπλωµα ευρεσιτεχνίας στο οποίο η οµάδα R δεν είχε προβλεφθεί να είναι Η. Τελικά, η εταιρεία ανέπτυξε µια µεθοδολογία σύνθεσης του φαρµάκου βασισµένη σε αυτό το ενδιάµεσο. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 4. Οικονοµικά ζητήµατα Κυριότεροι οικονοµικοί παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή µιας συνθετικής µεθοδολογίας σε βιοµηχανική κλίµακα: Ποσότητα προϊόντος Ανθρώπινο δυναµικό Συντήρηση εξοπλισµού Απόβλητα Κόστος πρώτων υλών και αντιδραστηρίων Έξοδα για διπλώµατα ευρεσιτεχνίας Απόδοση 20
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 4. Οικονοµικά ζητήµατα: ένα παράδειγµα µετατροπής της µεθοδολογίας για την εισαγωγή ενός ακριβού αντιδραστηρίου σε τελικό στάδιο N S O OH ZD-3638 Αντιψυχωσικό φάρµακο για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας N Αναπτύχθηκε το διάστηµα 1993-19971997 από την εταιρεία Zeneca. To κόστος παραγωγής αυξανόταν σηµαντικά λόγω της χρήσης ενός ακριβού αντιδραστηρίου ( 910/ 910/kg). Αρχική πορεία σύνθεσης Συνολικό κόστος: 1475/ 1475/kg Τροποποιηµένη πορεία σύνθεσης Συνολικό κόστος: 789/ 789/kg Το ακριβό αντιδραστήριο χρησιµοποιείται στο τελικό στάδιο, άρα απαιτείται πολύ µικρότερη ποσότητα 21
ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 5. Ζητήµατα απόδοσης Η απόδοση (throughput) µιας διεργασίας είναι η ποσότητα του υλικού (σε g, kg, tn) που µπορεί να επεξεργαστεί ανά µονάδα χρόνου. Οι κυριότερες παράµετροι που επηρεάζουν την απόδοση της διεργασίας περιλαµβάνουν Απόδοση χηµικών αντιδράσεων Χωρητικότητα, αριθµό και είδος δοχείων διεργασίας και διαθεσιµότητά τους Χρόνο ενός πλήρους κύκλου παραγωγής που συνδέεται µε το χρόνο αντίδρασης, τον αριθµό αντικατάστασης διαλυτών, το χρόνο εκχύλισης, ανακρυστάλλωσης, διήθησης και ξήρανσης, και δυσκολιες στον καθαρισµό Περιοριστικές συγκεντρώσεις σε διάφορα στάδια Αριθµό σταδίων χηµικής σύνθεσης Χρήση εξειδικευµένου εξοπλισµού και τεχνικών (π.χ. χρωµατογραφία) Χρήση προστατευτικών οµάδων υψηλού µοριακού βάρους ή µορφών αλάτων Χαµηλή διαθεσιµότητα πρώτων υλών (π.χ. φυσικά προϊόντα) ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΙΕΡΓΑΣΙΑΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΡΑΣΤΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ 5. Ζητήµατα απόδοσης: σχεδιασµός νέας πορείας για την αποφυγή παρασκευαστικής HPLC Omeprazole (Ρακεµικό µίγµα) χρησιµεύει στην αντιµετώπιση της γαστροοισοφαγικής παλινδρόµησης και της δυσπεψίας Το 1999 ήταν το πρώτο σε πωλήσεις φάρµακο της φαρµακευτικής βιοµηχανίας µε πωλήσεις 6 δισ. δολλάρια Esomeprazole (S-εναντιοµερές) Άρχισε να κυκλοφορεί το 1993 και η χηµική του σύνθεση περιλαµβάνει διαχωρισµό των στερεοϊσοµερών µε παρασκευαστική HPLC. 22
Αρχική πορεία: 40kg omeprazole 500g esomeprasole 6 εβδοµάδες για τα πρώτα 3 στάδια σε πιλοτική κλίµακα 250-500L Απαιτήθηκαν 430 ενέσεις στην HPLC (1 εβδοµάδα συνεχούς λειτουργίας) Τελικά, µε ανακρυστάλλωση παρελήφθησαν 500g esoprasole µε τη µορφή άλατος Αν έπρεπε αυτή η διεργασία να µεταφερθεί σε κλίµακα 5kgθα απαιτούνταν 60000Lδιαλύτη για την HPLC! Esomeprazole (4.5% µε βάση το omeprazole) Βελτιωµένη πορεία: Το τελικό προϊόν λαµβάνεται µε ασύµµετρη καταλυτική οξείδωση του σουλφιδίου µέσω µιας εναντιοεκλεκτικής αντίδρασης. 5kg esomeprasole σε 2 εβδοµάδες! Esoprazole (92%) 23
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Mike Butters,David Catterick,Andrew Craig, Alan Curzons, David Dale, Adam Gillmore,Stuart P. Green, Ivan Marziano, Jon-Paul Sherlock, and Wesley White, Critical Assessment of Pharmaceutical Processes-A Rationale for Changing the Synthetic Route Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027 2. Tony Y. Zhang Process Chemistry: The Science, Business, Logic, and Logistics Chem. Rev. 2006, 106, 2583-2595 3. SciFinder Scholar (από το site της Βιβλιοθήκης του ΕΜΠ http://www.lib.ntua.gr/newsite/el/gindex.htm 4. ISI Web of Science (από το site της Βιβλιοθήκης του ΕΜΠ) http://www.lib.ntua.gr/newsite/el/gindex.htm 5. Scopus http://www.scopus.com/home.url 6. Σύνδεσµος Ελληνικών Ακαδηµαϊκών Βιβλιοθηκών http://www.heal-link.gr/journals/alphasearch.jsp 24