Clinical Research & Evidence-Based Medicine Unit Aristotle University of Thessaloniki Μελέτες Διαγνωστικής Ακρίβειας Πασχάλης Πάσχος MD, MSc Γαστρεντερολόγος Μονάδα Κλινικής Έρευνας και Τεκμηριωμένης Ιατρικής Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης
Τι σημαίνει διάγνωση; Διαγνωστικές δοκιμασίες δεν νοούνται μόνο αυτές που παραγγέλνονται στα εργαστήρια αλλά συμπεριλαμβάνουν: Κλινικές πληροφορίες (ιστορικό κλινική εξέταση) Πληροφορίες από απεικονιστικές εξετάσεις Συνδυασμός ευρημάτων που οδηγούν σε διάγνωση Σκοπός: Αύξηση της βεβαιότητας για την παρουσία/ απουσία μιας νόσου Εκτίμηση βαρύτητας νόσου Παρακολούθηση κλινικής πορείας Εκτίμηση πρόγνωσης κινδύνου/σταδίου
Διαγνωστική Διαδικασία
Τι είναι φυσιολογικό... Gaussian: ο μέσος όρος ± 2 τυπικές αποκλίσεις. Αυτό προϋποθέτει κανονική κατανομή σε όλες τις εξετάσεις, και συνεπάγεται ότι όλες οι μη φυσιολογικές τιμές συμβαίνουν με την ίδια συχνότητα. Ποσοστιαίος: εντός του εύρους, ας πούμε 5-95%. Πολιτισμικά επιθυμητός: όταν το «φυσιολογικό» είναι αυτό που προτιμάται από την κοινωνία, ο ρόλος της ιατρικής γίνεται ασαφής. Παράγοντας κινδύνου: που δεν επιφέρει επιπρόσθετο κίνδυνο της νόσου. Στιγματίζει/βάζει ετικέτες σε ασθενείς ανεξάρτητα από το αν μπορούμε να παρέμβουμε για να ελαττώσουμε τον κίνδυνο Διαγνωστικός: εύρος αποτελεσμάτων πέρα από το οποίο η υπο διερεύνηση διαταραχή είναι πολύ πιθανή. Θεραπευτικός: εύρος τιμών πέρα από το οποίο η θεραπεία κάνει περισσότερο καλό παρά κακό.
Μελέτη διαγνωστικής ακρίβειας... Περιγράφει την επίδοση (ευαισθησία, ειδικότητα) μιας διαγνωστικής δοκιμασίας κάτω από συγκεκριμένες συνθήκες οι οποίες ορίζονται από: Τον πληθυσμό Το κλινικό περιβάλλον Τη θέση της δοκιμασίας στο διαγνωστικό αλγόριθμο
Ανατομία Μελέτης Διαγνωστικής Ακρίβειας a Θετικό Ασθενείς με την υπό μελέτη διαταραχή Υπό μελέτη Δοκιμασία index test Αρνητικό Θετικό c d Δοκιμασία Αναφοράς Gold standard Αρνητικό b
Πληθυσμός Αντιπροσωπευτικότητα Σαν αυτούς στους οποίους θα τη χρησιμοποιούσαμε στην πράξη Δημογραφικά χαρακτηριστικά Βαρύτητα νόσου Επιπολασμός νόσου Κλινικό περιβάλλον (πρωτοβάθμια, δευτεροβάθμια, τριτοβάθμια περίθαλψη)
Υπό μελέτη δοκιμασία index test Αναλυτική περιγραφή και βιβλιογραφικές παραπομπές του τρόπου εκτέλεσης της υπό μελέτη δοκιμασίας Π.χ μέτρηση περιμέτρου κεφαλής: Σε ποιο ύψος, με ποια μεζούρα, πόσες φορές, σε τι μονάδα μέτρησης,
Δοκιμασία αναφοράς - gold standard Καθορίζει την παρουσία ή απουσία της υπό μελέτη νόσου Η απόλυτη βεβαιότητα είναι σπάνια (...ακόμα και στις βιοψίες) Στόχος: η εύρεση μιας δοκιμασίας αναφοράς όσο το δυνατόν πιο κοντά στο θεωρητικό gold standard Μπορεί να είναι μόνο μια εξέταση, σύνολο εξετάσεων, κλινική παρακολούθηση του ασθενή
Δοκιμασία αναφοράς - gold standard Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονται στην δοκιμασία αναφοράς Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονται στην ίδια δοκιμασία αναφοράς Οι ερευνητές είναι «τυφλοί»; Αναλυτική περιγραφή και βιβλιογραφικές παραπομπές του τρόπου εκτέλεσης της δοκιμασίας αναφοράς
Αποτελέσματα Θετικό a Ασθενείς με την υπό μελέτη διαταραχή Υπό μελέτη Δοκιμασία index test Δοκιμασία Αναφοράς Gold standard Αρνητικό Θετικό Αρνητικό c d b a: αληθώς θετικά αποτελεσματα (true positives) b: ψευδώς θετικά αποτελέσματα (false positives) c: ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (false negatives) d: αληθώς αρνητικά αποτελέσματα (true negatives )
Ευαισθησία sensitivity Ειδικότητα - Specificity Αποτελέσματα Θετική / Αρνητική Προγνωστική Αξία - Positive / Negative Predictive Value Λόγοι Πιθανοφάνειας - Likelihood ratios Καμπύλη ROC - ROC curve
Ευαισθησία (Sensitivity) Τι πιθανότητα έχει η εξέταση να δείξει ότι ο ασθενής μου νοσεί από τη συγκεκριμένη νόσο; Το ποσοστό των ασθενών που έχουν θετική την εν λόγω δοκιμασία από αυτούς που νοσούν Οπότε, μια δοκιμασία με ευαισθησία 95%... σημαίνει ότι η δοκιμασία εντοπίζει τους 95 ασθενείς από τους 100 που πάσχουν από την νόσο. Sens = a / a+c a: αληθώς θετικά αποτελεσματα (true positives) b: ψευδώς θετικά αποτελέσματα (false positives) c: ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (false negatives) d: αληθώς αρνητικά αποτελέσματα (true negatives)
Ευαισθησία (Sensitivity)
Ειδικότητα (Specificity) Ξέρω ότι ο ασθενής μου δεν πάσχει από τη νόσο. Τι πιθανότητα έχει η εξέταση να δείξει ότι ο ασθενής μου δεν νοσεί από τη συγκεκριμένη νόσο; Το ποσοστό των ασθενών έχουν αρνητική την εν λόγω δοκιμασία από αυτούς που δεν νοσούν Συμβουλή: 1 ειδικότητα = ψευδώς αληθή Οπότε, μια δοκιμασία με ειδικότητα 75%, είναι αρνητική στους 75 από τους 100 ανθρώπους που δεν έχουν την νόσο. Άρα τα ψευδώς αληθή είναι 25% Sp = d / b+d a: αληθώς θετικά αποτελεσματα (true positives) b: ψευδώς θετικά αποτελέσματα (false positives) c: ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (false negatives) d: αληθώς αρνητικά αποτελέσματα (true negatives)
Ειδικοτητα (Specificity)
Ευαισθησία - Ειδικότητα Ιδανικά, δοκιμασία με υψηλή ευαισθησία (Sn) και υψηλή ειδικότητα(sp) Συνήθως ανέφικτο Sn/Sp: σχέση αντιστρόφως ανάλογη
Ευαισθησία Ειδικότητα Δοκιμασία με υψηλή ευαισθησία: Σπανίως χάνει την νόσο Το αρνητικό αποτέλεσμα μπορεί να βοηθήσει στον αποκλεισμό της διάγνωσης (SnΝOut Εξέταση με υψηλή sensitivity, the negative result rules out the disease) Στην έναρξη της διαφορικής διάγνωσης για να μειωθούν οι πιθανές διαγνώσεις, ΤΕΠ Όταν η πιθανότητα ανίχνευσης ενός νοσήματος είναι πολύ χαμηλό (π.χ Check-up) Δοκιμασία με υψηλή ειδικότητα: Το θετικό αποτέλεσμα μπορεί να βοηθήσει να τεθεί η διάγνωση (SpPIn - Εξέταση με υψηλή specificity, the positive result rules in the disease)
Θετική/Αρνητική Προγνωστική Αξία Positive/Negative Predictive Value «Μόλις έμαθα ότι το αποτέλεσμα της εξέτασης του ασθενή μου είναι θετικό. Τι πιθανότητα έχει ο ασθενής μου να έχει τη νόσο;» «Μόλις έμαθα ότι το αποτέλεσμα της εξέτασης του ασθενή μου είναι αρνητικό. Τι πιθανότητα έχει ο ασθενής μου να μην έχει τη νόσο;»
Θετική - Αρνητική Προγνωστική Αξία Positive - Negative Predictive Value PPV: η πιθανότητα που έχει ένα άτομο να πάσχει από τη νόσο όταν η δοκιμασία του είναι θετική NPV: η πιθανότητα που έχει ένα άτομο να είναι υγιής όταν η δοκιμασία του είναι αρνητική Εξαρτώνται από: Τον επιπολασμό της νόσου στον πληθυσμό Την ευαισθησία της δοκιμασίας Την ειδικότητα της δοκιμασίας PPV = a / a+b NPV = c / c+d a: αληθώς θετικά αποτελεσματα (true positives) b: ψευδώς θετικά αποτελέσματα (false positives) c: ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (false negatives) d: αληθώς αρνητικά αποτελέσματα (true negatives)
Λόγοι Πιθανοφάνειας Likelihood Ratios LR = Η πιθανότητα του συγκεκριμένου αποτελέσματος σε ασθενείς με την νόσο Η πιθανότητα του ίδιου αποτελέσματος σε ασθενείς χωρίς την νόσο Θετικός Λόγος Πιθανοφάνειας (LR+) Δείχνει πόσες φορές είναι πιο συχνό το θετικό αποτέλεσμα μιας δοκιμασίας στους πάσχοντες σε σχέση με τους μη πάσχοντες από το συγκεκριμένο νόσημα. Αρνητικός Λόγος Πιθανοφάνειας (LR-) Δείχνει πόσες φορές είναι πιο συχνό το αρνητικό αποτέλεσμα στους πάσχοντες σε σχέση με τους μη πάσχοντες από το συγκεκριμένο νόσημα. Παράδειγμα: Αν το 80% των ασθενών με ιογενή λοίμωξη έχουν συνάχι και το 10% υγιών ανθρώπων έχουν συνάχι, τότε το LR για το συνάχι είναι: 80%/10% = 8
Λόγοι Πιθανοφάνειας Likelihood Ratios LR+ a/a+c b/b+d Sens 1- Sp LR- c/a+c d/b+d 1-Sens Sp
Λόγοι Πιθανοφάνειας Likelihood Ratios LR<0.1 = ισχυρό αρνητικό αποτέλεσμα LR=1 Χωρίς διαγνωστική αξία LR>10 =ισχυρό θετικό αποτέλεσμα
Νομόγραμμα του Fagan Οξεία Σκωληκοειδίτιδα Mc Burney (+) LR= 3.4 Πριν τη δοκιμασία πιθανότητα = 5% Μετά τη δοκιμασία πιθανότητα?
ROC curves Receiver Operating Characteristic curves
ROC curves Receiver Operating Characteristic curves
ROC curves Receiver Operating Characteristic curves Παρουσίαση του μεγέθους της ακρίβειας για διαφορετικά διαχωριστικά όρια (cut-off) της υπο μελέτης δοκιμασίας Ανάλυση της αντίστροφης σχέσης που υπάρχει µεταξύ Se-Sp µιας νέας κλινικής δοκιµασίας Ανεύρεση των βέλτιστων επιπέδων (κατώφλι) που µας δίνουν την καλύτερη επιλογή Se-Sp (cut-off value) Σύγκριση δύο διαφορετικών κλινικών δοκιµασιών ως προς την Ευαισθησία και Ειδικότητα Mallett S et al. BMJ 2012;345:bmj.e3999
Καμπύλη ROC Ιδανική δοκιμασία = πάνω αριστερή γωνία Διαγώνιος = χωρίς διακριτική ικανότητα ευαισθησία Area under the curve (AUC) 0.5 = άχρηστη 1.0 = ιδανική 1-ειδικότητα
Κριτική αξιολόγηση Μελέτης Διαγνωστικής Ακρίβειας Τρία απλά βήματα Είναι η μελέτη έγκυρη; Ποια είναι τα αποτελέσματα; Θα με βοηθήσουν στην αντιμετώπιση του ασθενή μου;
Συστηματικό σφάλμα bias Οποιοδήποτε λάθος στο σχεδιασμό ή στην πραγματοποίηση μιας μελέτης που οδηγεί σε λανθασμένη εκτίμηση της διαγνωστικής ακρίβειας Spectrum bias: η μελέτη περιορίζεται σε συγκεκριμένο φάσμα της ασθένειας, περιστατικά συγκεκριμένης βαρύτητας Partial verification bias: στη δοκιμασία αναφοράς υποβλήθηκαν μόνο κάποιοι από τον πληθυσμό της μελέτης Differential verification bias: στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν περισσότερες από μια δοκιμασίες αναφοράς Observer bias: η ερμηνεία των αποτελεσμάτων είναι υποκειμενική ή/και οι ερευνητές δεν είναι «τυφλοί»
Συστηματικό σφάλμα bias Όλες οι μελέτες διαγνωστικής ακρίβειας έχουν συστηματικά σφάλματα (biases) Ποια είναι η επίδραση τους στην εκτίμηση της διαγνωστικής ακρίβειας;
Είναι η μελέτη έγκυρη;
1. Το ερευνητικό ερώτημα είναι ξεκάθαρο και λογικό; Patient (ασθενείς) Index test (υπό μελέτη δοκιμασία) Comparator or Reference Standard (σύγκριση/δοκιμασία αναφοράς) Outcome (έκβαση/διαγνωστική ακρίβεια) Που θα βρω την πληροφορία; Title Abstract - Introduction
2. Έγινε σύγκριση με την κατάλληλη δοκιμασία αναφοράς; Ήταν η καλύτερη διαθέσιμη δοκιμασία αναφοράς; Επιλογή μίας ή περισσότερων δοκιμασιών αναφοράς; Λογική επιλογής της συγκεκριμένης δοκιμασίας αναφοράς. Αναλυτική περιγραφή και βιβλιογραφικές παραπομπές του τρόπου εκτέλεσης της υπό μελέτη δοκιμασίας και της δοκιμασίας αναφοράς
3. Υποβλήθηκαν όλοι οι ασθενείς τόσο στην υπό μελέτη δοκιμασία όσο και στην δοκιμασία αναφοράς; Συστηματικό σφάλμα μερικής επιβεβαίωσης (Partial verification bias): μόνο μερικοί ασθενείς υποβλήθηκαν στην δοκιμασία αναφοράς Συστηματικό σφάλμα διαφορικής επιβεβαίωσης (Differential verification bias): περισσότερες από μια δοκιμασίες αναφοράς
4. Η σύγκριση της υπο μελέτης δοκιμασία και της δοκιμασίας αναφοράς ήταν ανεξάρτητη και τυφλή; Τυφλοποίηση ερευνητών Χρονική απόσταση μεταξύ των δοκιμασιών Η υπό μελέτη δοκιμασία τμήμα της δοκιμασίας αναφοράς;
5. Ο πληθυσμός της μελέτης περιγράφεται επαρκώς; Βαρύτητα της νόσου - Φάσμα ασθενών Συννοσηρρότητα Διαδικασία επιλογής ασθενών Κλινικό περιβάλλον Αντιπροσωπευτικότητα Σαν αυτούς στους οποίους θα την χρησιμοποιούσαμε στην πράξη
6. Είναι επαρκής η περιγραφή της μεθόδου εκτέλεσης της υπό μελέτης δοκιμασίας; Ακολουθηθηκε συγκεκριμένο πρωτόκολλο; Περιγραφεται με λεπτομέρειες όλη η διαδικασία; Καθορίζονται τα όρια φυσιολογικου-παθολογικού; (πως αυτά επιλεχθηκαν;)
Αποτελέσματα Κλινικά και δημογραφικά χαρακτηριστικά πληθυσμού μελέτης Πληροφορίες για ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής αλλά δεν συμμετείχαν στην μελέτη. Χειρισμός ακραίων τιμών της υπό μελέτη δοκιμασίας, απροσδιόριστων αποτελεσμάτων και αποτελεσμάτων που χάθηκαν Διάγραμμα ροής - Flow chart
7. Ποια είναι τα αποτελέσματα; Ευαισθησία Sensitivity Ειδικότητα - Specificity Λόγοι Πιθανοφάνειας Sp = d / b+d PPV = a / a+b NPV = c / c+d Sens = a / a+c Θετική Προγνωστική Αξία Positive Predictive Value Αρνητική Προγνωστική Αξία - Negative Predictive Value Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα με σαφή τρόπο;
Μπορώ να εφαρμόσω αυτήν την εξέταση στον ασθενή μου; Είναι οι ασθενείς της μελέτης παρόμοιοι με τον δικό μας; Είναι η διαγνωστική εξέταση διαθέσιμη, οικονομικά προσιτή και ακριβής στο περιβάλλον μας; Οι προκύπτουσες μετά την εξέταση πιθανότητες βοηθούν τον ασθενή και επηρεάζουν την αντιμετώπισή του;
Μπορώ να εφαρμόσω αυτήν την εξέταση στον ασθενή μου; Ο ασθενής θα συμμετάσχει πρόθυμα στην πραγματοποίησή της; Οι επιπτώσεις της εξέτασης θα βοηθήσουν τον ασθενή στην επίτευξη των στόχων του; Κόστος για τον ασθενή /τις υπηρεσίες υγείας;