ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Φαρμακολογία ΙI Κυτταροτοξικά Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου
Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.
ΙΑΤΡΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ II ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ Π. Παππάς
Νεοπλάσµατα Υποθετική εξέλιξη από τα φυσιολογικά στα κακοήθη κύτταρα
Νεοπλάσµατα Εξωκυττάριοι αυξητικοί παράγοντες και διέγερση πολλαπλασιασµού καρκινικών κυττάρων
Νεοπλάσµατα Τα χαρακτηριστικά του καρκίνου Αυξηµένος πολλαπλασιασµός Απώλεια ρυθµιστικών πρωτεϊνών Αστάθεια γενώµατος Αθανασία
Νεοπλάσµατα Καρκινική κυτταρική αύξηση σύµφωνα µε την κινητική του Gompertzian
Αποτελεσµατικότητα αντινεοπλασµατικών Θεωρία της λογαριθµικής καταστροφής
Αποτελεσµατικότητα αντινεοπλασµατικών Αντικαρκινικά και φάσεις του κυτταρικού κύκλου
Αρχές συνδυασµών χηµειοθεραπευτικών Αρχές συνδυασµών χηµειοθεραπευτικών Τα χρησιµοποιούµενα φάρµακα να έχουν διαφορετικές αντικαρκινικές δράσεις, µη συµπίπτουσα τοξικότητα και διαφορετικούς ούς µηχανισµούς δράσης Να χρησιµοποιούνται τα καλύτερα δοσολογικά σχήµατα Να εφαρµόζεται το βραχύτερο δυνατόν µεσοδιάστηµα των δόσεων
Αρχές συνδυασµών χηµειοθεραπευτικών Οφέλη συνδυασµών χηµειοθεραπευτικών / µονοθεραπειών Αυξάνουν στο µέγιστο τον κυτταρικό θάνατο και µειώνουν την τοξικότητα Φονεύουν κύτταρα σε όγκους µε ετερογενείς κυτταρικούς πληθυσµούς Μειώνουν την πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικών κλώνων
Ανταπόκριση στη χηµειοθεραπεία 1. είκτης κυτταρικής ανάπτυξης (µιτώσεων) ποσοστό κυττάρων σε µιτωτικό κύκλο κάποια χρονική στιγµή όγκοι µε υψηλό δείκτη ανάπτυξης είναι πιο ευαίσθητοι στη χηµειοθεραπεία 2. Ταχύτητα κυτταρικού κύκλου Όσο ταχύτερος είναι ο ρυθµός του κυτταρικού κύκλου τόσο πιθανότερο είναι η αγωγή µε κυτταροστατικά φάρµακα να «πιάσει» το κύτταρο σε κάποια ευαίσθητη φάση. φυσιολογικά κύτταρα µε µεγάλη πυρηνοκινησία: µυελός των οστών, γαστρεντερικό επιθήλιο, λεµφικός ιστός & δέρµα (κύκλοι θεραπείας κάθε 3-4 βδοµάδες) 3. Συγχρονισµός κύκλου στα καρκινικά κύτταρα ευνοϊκότερη ανταπόκριση όταν πολλά κύτταρα ενός όγκου συγχρονιστούν σε κάποια ευαίσθητη φάση του κύκλου προκλητός συγχρονισµός: αλκαλοειδή της vinca (µίτωση) κυταραβίνη (αναστολή σύνθεσης DNA)
4. Μέγεθος όγκου Ανταπόκριση στη χηµειοθεραπεία µεγάλοι όγκοι έχουν µικρή ανταπόκριση πολλά κύτταρα τείνουν να βρίσκονται σε φάση παύσης Go περιορισµένη διείσδυση φαρµάκων 5. Κινητική του κυτταρικού θανάτου Όγκοι µε ετερογένεια κυττάρων και µεγάλη διακύµανση στην ανταπόκριση κάθε διαφορετικού τύπου: µείωση µάζας όγκου κλινική ύφεση αλλά όχι εκρίζωση 6. Σύµφυτη ή επίκτητη αντίσταση στα φάρµακα µεταβολισµός των φαρµάκων επιδιόρθωση του DNA φαινόµενο πολλαπλής αντίστασης συµπαγών όγκων (P-γλυκοπρωτεϊνη: αντλία κυτταροστατικών φαρµάκων) αναστολή µε διάφορα φάρµακα χωρίς δοµική συγγένεια (νιφεδιπίνη, ταµοξιφαίνη, κυκλοσπορίνη, κ.ά.)
Αντίσταση στα φάρµακα Πιθανοί µηχανισµοί φαρµακευτικής ανθεκτικότητας
Κυτταροστατικά φάρµακα: σηµεία δράσης 6-µερκαπτοπουρίνη σύνθεση πουρινών µεθοτρεξάτη (εµποδίζουν τη σύνθεση ριβονουκλεοτιδίων) υδροξυ-ουρία (αναστολή αναγωγάσης ριβονουκλεοτιδίων) φθοριοουρακίλη (εµποδίζει παραγωγή φωσφορικής δεοξυθυµιδίνης) κυταραβίνη (αναστολή πολυµεράσης DNA) σύνθεση πυριµιδινών ριβονουκλεοτίδια δεοξυριβονουκλεοτίδια αλκυλιωτικοί παράγ., σισπλατίνη (δηµιουργία σταυροδεσµών στο DNA) βλεοµυκίνη (αλλοίωση του DNA) δοξορουµπικίνη, ακτινοµυκίνη D (εµποδίζει παραγωγή RNA) στεροειδικές ορµόνες DNA RNA πρωτεϊνες αλκαλοειδή της vinca (µίτωση) µικροσωληνίσκοι ένζυµα
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ - ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΡΑΣΗΣ ΑΡΧΕΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΑ ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αλκυλιωτικοί παράγοντες Ενώσεις λευκόχρυσου Αντιµεταβολίτες Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά Φυτικά προϊόντα Άλλα χηµειοθεραπευτικά Μη χηµειοθεραπευτικά φάρµακα (ορµόνες, ΜΑΒs, ραδιοϊσότοπα, κ.ά.)
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αλκυλιωτικοί παράγοντες Αιθυλενιµίνες και Μεθυλοµελαµίνες (Θειοτέπα, Εξαµεθυλοµελαµίνη) Αλκυλοσουλφονικά παράγωγα (Βουσουλφάνη, Τρεοσουλφάνη) Νιτροζουρίες (Εστραµουστίνη, Καρµουστίνη, Λοµουστίνη, Μουστίνη, Σεµουστίνη, Στρεπτοζοκίνη) Νιτροµουστάρδες (Μεχλωραιθαµίνη, Κυκλοφωσφαµίδη, Ιφωσφαµίδη, Μελφαλάνη, Χλωραµβουκίλη) Τριαζόλια ( ακαρβαζίνη)
Αζωτούχες µουστάρδες (π.χ. Κυκλοφωσφαµίδη) Μηχανισµός δράσης ηµιουργία σταυροδεσµών: Σύνδεση µε ΝΗ 2, -COOH, -PO 4 Αλκυλίωση κοντινών µορίων γουανίνης, συνήθως στην ίδια αλυσίδα του DNA
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ενώσεις λευκόχρυσου ( πλατίνες ) Σισπλατίνη, Καρβοπλατίνη, Οξαλιπλατίνη
Σύνδεση πλατινών µε αδενίνη ή γουανίνη Σισπλατίνη Οξαλιπλατίνη
Μηχανισµός δράσης Πλατίνες ηµιουργία σταυροδεσµών: Οµοιοπολική σύνδεση κοντινών µορίων γουανίνης ή αδενίνης, µέσα στην ίδια αλυσίδα του DNA ή ανάµεσα στις δύο αλυσίδες
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αντιµεταβολίτες: Ανάλογα πουρινών, πυριµιδινών & φυλλικού οξέος
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αντιµεταβολίτες Ανάλογα Πουρινών (αδενίνη, γουανίνη): 6-Μερκαπτοπουρίνη Θειογουανίνη Φλουδαραβίνη
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αντιµεταβολίτες Ανάλογα Πυριµιδινών (κυτοσίνη, θυµίνη, ουρακίλη): 5-Φθοριοουρακίλη Καπεσιταβίνη (ως προφάρµακο της 5-Φθοριοουρακίλης) Κυταραβίνη 5-Αζακυτιδίνη 2,2 - ιφθοριοδεοξυκυτιδίνη (Γεµσιταβίνη)
Ανάλογα Φυλλικού οξέος: Μεθοτρεξάτη ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αντιµεταβολίτες
Μηχανισµός δράσης: Ως ψευδοϋποστρώµατα αναστέλλουν σηµαντικές συνθετικές οδούς 6-Μερκαπτοπουρίνη ως 6-Θειογουανίνη ενσωµατώνεται στο DNA και εµποδίζει τη µεταγραφή τον αναδιπλασιασµό και την επιδιόρθωση 5-Φθοριοουρακίλη αναστέλλει την παραγωγή Φωσφορικής εοξυθυµιδίνης που είναι απαραίτητη για τη σύνθεση DNA Κυταραβίνη, Γεµσιταβίνη αναστολή της πολυµεράσης του DNA Μεθοτρεξάτη αναστέλλει την αναγωγάση του FH2 και εµποδίζει τη σύνθεση DNA και RNA
Η µεθοτρεξάτη και το πολυγλουταµικό παράγωγό της: Αναστολή της αναγωγάσης του FH2 και µείωση της σύνθεσης θυµιδιλικού οξέος ( DNA) και πουρινών ( RNA)
Ανεπάρκεια βιταµίνης Β12 και φυλλικού οξέος Ρόλος φυλλικού οξέος και βιταµίνης Β12 στη σύνθεση του DNA
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά οξορουβικίνη, Επιρουβικίνη, Μιτοξανθρόνη Ακτινοµυκίνη, Βλεοµυκίνη, Μιτοµυκίνη
Ακτινοµυκίνη D: Παρεµβολή στο DNA
οξορουβικίνη: Παρεµβολή στο DNA
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αλκυλιωτικοί παράγοντες Ενώσεις λευκόχρυσου Αντιµεταβολίτες Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά Φυτικά προϊόντα Άλλα χηµειοθεραπευτικά Μη χηµειοθεραπευτικά φάρµακα (ορµόνες, ΜΑΒs, ραδιοϊσότοπα, κ.ά.)
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φυτικά προϊόντα Αλκαλοειδή του φυτού Camptotheca acuminata (Ιρινοτεκάνη, Τοποτεκάνη)
Περιέλιξη και υπερπεριέλιξη της διπλής έλικας υπερέλικα υπερσπείραµα
Λειτουργία των τοποϊσοµερασών Ι και ΙΙ Απαραίτητα ένζυµα για την αποπεριέλιξη και τη διάνοιξη της διπλής αλυσίδας (µεταγραφή ή αναδιπλασιασµός του DNA )
Η αναστολή των τοποϊσοµερασών καθιστά το DNA εύθραυστο, ιδίως στα κοµβικά σηµεία µε παλινδροµική δοµή:
Αναστολή της τοποϊσοµεράσης Ι από την ιρινοτεκάνη Στο σηµείο σύνδεσης µε το ένζυµο, η διπλή έλικα είναι ασταθής και τελικώς σπάει
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φυτικά προϊόντα Συστατικά του φυτού Podophyllum peltatum (Επιποδοφυλλοτοξίνες: Ετοποσίδη, Τενιποσίδη)
Επιποδοφυλλοτοξίνες: Ποδοφυλλοτοξίνη, Ετοποσίδη
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φυτικά προϊόντα Αλκαλοειδή του φυτού Vinca rosea: Βινβλαστίνη, Βινκριστίνη, Βινδεσίνη, Βινορελβίνη
Αλκαλοειδή του φυτού Vinca rosea
οµή των µικροσωληνίσκων
Μηχανισµός δράσης αλκαλοειδών της Vinca rosea Παρεµπόδιση του πολυµερισµού της τουµπουλίνης και της ενσωµάτωσής της στους µικροσωληνίσκους
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φυτικά προϊόντα Συστατικά θάµνων του γένους Taxus (T. baccata, T. brevifolia) Ταξάνες: Πακλιταξέλη, οσεταξέλη
Μηχανισµός δράσης των ταξανών Ταξόλη Επίταση του πολυµερισµού της τουµπουλίνης και δηµιουργία δύσκαµπτων µικροσωληνίσκων µε περιορισµένη λειτουργικότητα
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Αλκυλιωτικοί παράγοντες Ενώσεις λευκόχρυσου Αντιµεταβολίτες Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά Φυτικά προϊόντα Άλλα χηµειοθεραπευτικά Μη χηµειοθεραπευτικά φάρµακα (ορµόνες, ΜΑΒs, ραδιοϊσότοπα, κ.ά.)
ΟΜΑ ΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Άλλα χηµειοθεραπευτικά Αµσακρίνη (παράγωγο ακριδίνης): Παρεµβολή στο DNA Υδροξυουρία: Αναστολή της αναγωγής των ριβονουκλεοτιδίων προς δεοξυριβονουκλεοτίδια (αναστολή της σύνθεσης DNA)
ΣΗΜΕΙΑ ΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ
Ειδικά για τη φάση S Κυταραβίνη Φθοριοουρακίλη Μερκαπτοπουρίνη Μεθοτρεξάτη Αλκαλοειδή της vinca Σύνθεση DNA Ειδικά για τη φάση G 2 Βλεοµυκίνη S G 2 Προµιτωτικό µεσοδιάστηµα M Ειδικά για τη φάση Μ Αλκαλοειδή της vinca G 1 Προαντιγραφική φάση Μη ειδικά των κυτταρικών φάσεων Ακτινοµυκίνη D Αλκυλιωτικοί παράγον. Σισπλατίνη οξορουµπικίνη Φάση ηρεµίας G 0 Ο κυτταρικός κύκλος και ο χρόνος δράσης των κυτταροτοξικών φαρµάκων
ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ
Ευαισθησία καρκινικών κυττάρων Ανάλογη της ταχύτητας ανάπτυξης του όγκου (πολλά κύτταρα σε φάση µίτωσης) Αντιστρόφως ανάλογη του µεγέθους του όγκου (περιορισµένη διείσδυση) Εξαρτάται από την ενδεχόµενη αντίσταση των κυττάρων: - Σύµφυτη αντίσταση - Επίκτητη αντίσταση Επαγωγή µεταβολισµού φαρµάκων Επιδιόρθωση του DNA Αλλαγή των ιδιοτήτων µορίων στόχων (π.χ. µεθοτρεξάτη και αναγωγάση του FH2) Ανάπτυξη πολλαπλής αντίστασης µε ενεργοποίηση της µεµβρανικής P-γλυκοπρωτεΐνης ( αντλία αποβολής των κυτταροστατικών φαρµάκων)
Γενική χηµειοθεραπευτική αρχή Μεγαλύτερη συνολική αποτελεσµατικότητα της αγωγής, χωρίς υπερβολική τοξικότητα, επιτυγχάνεται συνδυάζοντας φάρµακα µε διαφορετικές και συµπληρωµατικές δράσεις
Μεταβολισµός της κυκλοφωσφαµίδης ραστική µορφή φαρµάκου: Φωσφοραµίδιο του αζωθυπερίτη Τοξικός µεταβολίτης: Ακρολεΐνη (αιµορραγική κυστίτιδα)
Αποτελεσµατικότητα Η χρήση χηµειοθεραπευτικών αντινεοπλασµατικών φαρµάκων στοχεύει στην εντονότερη µιτωτική δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων (ποσοτική και όχι ποιοτική διαφοροποίηση από τα φυσιολογικά κύτταρα) Συνδυασµός φαρµάκων µε διαφορετική δράση αυξάνει το επιθυµητό αποτέλεσµα Αντίσταση στα φάρµακα µπορεί να υπάρχει εγγενώς ή να αναπτυχθεί ως επίκτητη ιδιότητα, µε ποικίλους µηχανισµούς
Τοξικότητα Ορισµένες παρενέργειες είναι αναστρέψιµες και αντιµετωπίσιµες µε κατάλληλη επικουρική φαρµακευτική αγωγή (π.χ. αντιεµετικά φάρµακα, MESNA, κ.ά.) Ο συνδυασµός διαφορετικών φαρµάκων επιτρέπει µείωση των δόσεων και περιορίζει την τοξικότητα Σοβαρές όψιµες τοξικές εκδηλώσεις (π.χ. καρκινογένεση) δεν έχουν ακόµη αξιολογηθεί πλήρως
Πρωτεϊνική στόχευση φαρµάκων Υποδοχείς για τον Επιδερµικό Αυξητικό Παράγοντα (EGFR, HER1, HER2) Μεµβρανικές πρωτεϊνες (CD20, CD22, CD33, CD45, CD46, CD55, CD59) Άλλες επιφανειακές πρωτεϊνες κυττάρων Υποδοχείς για την ιντερλευκίνη 2 (IL-2 R) α-ογκονεκρωτικός παράγοντας (TNF-α)
Ρόλος του EGF Μιτογόνος δράση Αναστολή µηχανισµών απόπτωσης ιευκόλυνση διαδικασιών µετάστασης Νεοαγγειογένεση
Μονοκλωνικά αντισώµατα και καρκίνος Α. ιαγνωστικά µονοκλωνικά αντισώµατα 1. Αρσιτουµοµάβη (Cea-Scan) 2. Βοτουµουµάβη (Humaspect) Β. Θεραπευτικά µονοκλωνικά αντισώµατα 1. Ριτουξιµάβη (MabThera) 2. Τραστουζουµάβη (Herceptin) 3. Αλεµτουζουµάβη (MabCambath)
Μονοκλωνικά αντισώµατα και καρκίνος Α. ιαγνωστικά (µονοκλωνικά µε 99 Tc) Αρσιτουµοµάβη (CEA-SCAN) Βοτουµοµάβη (HUMASPECT) Ένδειξη: εντοπισµός καρκίνου παχέος εντέρου και µεταστάσεων Σουλεσοµάβη (LEUKOSCAN) Ένδειξη: διάγνωση και εντοπισµό βλαβών από οστεοµυελίτιδα
Μονοκλωνικά αντισώµατα και καρκίνος Β. Θεραπευτικά Ριτουξιµάβη (MABTHERA) Αναγνωρίζει το διαµεµβρανικό αντιγόνο CD-20 των Β-λεµφοκυττάρων Ένδειξη: οζώδη λεµφώµατα σταδίου III-IV, ανθεκτικά στη χηµειοθεραπεία Ανεπιθύµητες ενέργειες: σύνδροµο απελευθέρωσης κυτταροκινών πυρετός, ρίγη, ερύθηµα, αγγειοοίδηµα κακουχία, άλγος στις εστίες της νόσου ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων (συν. Λύσης Όγκου) δυσκρασίες αίµατος (θροµβοκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιµία)
Μονοκλωνικά αντισώµατα και καρκίνος Β. Θεραπευτικά Τραστουζουµάβη (HERCEPTIN) Αναγνωρίζει το αντίσωµα για τον υποδοχέα 2 του hegf (HER2) (υπερέκφραση στο 20-30% των αρχικών σταδίων καρκίνου του µαστού) Ένδειξη: µονοθεραπεία, σε ασθενείς που έχουν ήδη λάβει τουλάχιστον δύο χηµειοθεραπευτικούς παράγοντες για τη µεταστατική τους νόσο (µία ανθρακυκλίνη και µία ταξάνη) Ανεπιθύµητες ενέργειες: σχετίζονται µε την πρώτη έγχυση (π.χ. πυρετός) αναφυλατοειδείς αντιδράσεις
Τέλος Ενότητας
Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.
Σημειώματα
Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ. http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1166.
Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Μ. Μαρσέλος, Μ. Κωνσταντή, Π. Παππάς, Κ. Αντωνίου. «Φαρμακολογία ΙI. Κυτταροτοξικά». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα 2014. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: http://ecourse.uoi.gr/course/view.php?id=1166.
Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1] https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/