Γιάννης Α. Αράπης Διευθυντής Ε.Σ.Υ. ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΟΣ 2 Η ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΝΝΘΑ «ΣΩΤΗΡΙΑ» ΙΟΥΝΙΟΣ 2016

Γιάννης Α. Αράπης Διευθυντής Ε.Σ.Υ. ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΟΣ 2 Η ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΝΝΘΑ «ΣΩΤΗΡΙΑ» ΙΟΥΝΙΟΣ 2016

ΜΚΚΠ 10-15% όλων των καρκίνων πνεύμονα 260000 νέες περιπτώσεις παγκοσμίως 2015 :31000 ΗΠΑ/11000 Ευρώπη Νευροενδοκρινές καρκίνωμα (high grade) Κάπνισμα γενική επίπτωση (τελευταία 20 έτη) επίπτωση στις γυναίκες / M:F = 1 : 1 5ετής θνητότητα 90% NCCN Guidelines Version 1.2016

ΜΚΚΠ Rapid doubling time High growth fraction Πρώιμη ανάπτυξη εκτεταμένων μεταστάσεων Αιματογενείς μεταστάσεις (ήπαρ, επινεφρίδια, σπλήνας, οστά, εγκέφαλος, ετερόπλευρος πνεύμονας)/ αρχική διάγνωση 1/3 περιορισμένη νόσος στον θώρακα Χημειοευαισθησία / ακτινοευαισθησία Πρώιμη αντίσταση στην αρχική θεραπεία με πρώιμη υποτροπή της νόσου NCCN Guidelines Version 1.2016

ΜΚΚΠ Δεν υπάρχει ικανή ενέργεια για πρόληψη. Αρχική συμπτωματολογία με βήχα / δύσπνοια Πυλαία λεμφαδενοπάθεια μονόπλευρη / εκτεταμένη λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου / σπανιότερα μονήρης όζος χωρίς λεμφαδενοπάθεια Συμπτωματολογία μεταστατικής νόσου / απώλεια βάρους, καχεξία, οστικά άλγη / νευρολογική συμμετοχή NCCN Guidelines Version 1.2016

ΠΑΡΑΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ Lambert Eaton μυασθενικό σύνδρομο Παρανεοπλασματική εγκεφαλομυελίτιδα Αισθητήρια νευροπάθεια ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΑ SIADH Σύνδρομο Cushing (ACTH) NCCN Guidelines Version 1.2016

ΚΥΤΤΑΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΜΚΚΠ

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΜΚΚΠ VA scheme (veterans affairs administration lung cancer study group VALG)) εκτεταμένη περιορισμένη νόσος >> κλινική απόφαση TNM (7 th edition, 2010/ update 2016) >> χειρουργική εξαίρεση σχεδιασμός ακτινοθεραπείας Αξονική θώρακος άνω κοιλίας με σκιαγραφικό Σπινθηρογράφημα οστών CT με σκιαγραφικό ή MRI εγκεφάλου NCCN Guidelines Version 1.2016

VA scheme Περιορισμένη νόσος = Τ1-2ΝanyΜ0 = Στάδιο Ι - ΙΙΙ εντοπισμένη μόνο σε ένα ημιθωράκιο + ομόπλευροι υπερκλείδιοι ετερόπλευροι μεσοθωράκιοι λεμφαδένες αντιμετωπίζεται με ένα πεδίο ακτινοθεραπείας 1/3 ασθενών στην αρχική διάγνωση Στόχος θεραπείας ΥΦΕΣΗ Εκτεταμένη νόσος = ΤanyNanyM1 / T3-4= Στάδιο ΙV ετερόπλευρη εντόπιση στον θώρακα / κακοήθης υπεζωκοτική περικαρδιακή συλλογή / αιματογενείς μεταστάσεις δεν αντιμετωπίζεται με ένα πεδίο ακτινοβολίας 2/3 ασθενών στην αρχική διάγνωση NCCN Guidelines Version 1.2016

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΜΚΚΠ PET/CT : βελτιώνει την ακρίβεια της σταδιοποίησης 19% ασθενών upstaged από περιορισμένη σε εκτεταμένη νόσο / χρήζουν παθολογοανατομικής επιβεβαίωσης Παθολογοανατομική σταδιοποίηση μεσοθωρακίου: επιβεβαίωση κλινικού σταδίου Τ1-2Ν0 (EBUS, EUS, VATS, μεσοθωρακοσκόπηση) Κυτταρολογική εξέταση πλευριτικού / περικαρδιακού υγρού Οστεομυελική βιοψία (εμπύρηνα ερυθρά στο περιφερικό αίμα, ουδετεροπενία, θρομβοπενία, χωρίς άλλη ένδειξη μεταστατικής νόσου), 5% ασθενών μετάσταση στο μυελό χωρίς άλλη μετάσταση

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΚΚΠ (σταδιοποίηση και PS) ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ 1. Συνδυασμένη χημειοθεραπεία (cisplatin etoposide) 2. Πρώιμη ακτινοθεραπεία θώρακα μεσοθωρακίου σύγχρονη η ακολουθούσα τη χημειοθεραπεία 3. Σπάνια χειρουργική εξαίρεση 4. Προφυλακτική ακτινοβολία εγκεφάλου ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ 1. Συνδυασμένη χημειοθεραπεία βασισμένη στην πλατίνα 2. 2 ης γραμμής χημειοθεραπεία 3. Συμμετοχή σε κλινική μελέτη 4. Ακτινοθεραπεία μεσοθωρακίου και προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου σε ασθενείς με ανταπόκριση στην αρχική χημειοθεραπεία

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΚΚΠ Κλινικό στάδιο Τ1-2Νany Παθολογοανατομική σταδιοποίηση μεσοθωρακίου 1. (Ν0) λοβεκτομή με λεμφαδενικό καθαρισμό μεσοθωρακίου ή βιοψίες λεμφαδένων Ν0 adjuvant ΧΜΘ Ν1 σύγχρονη ΧΜΘ + ΑΚΘ μεσοθωρακίου 2. (Ν+) ή διεγχειρητικά ανεγχείρητο PS 0-2 σύγχρονη ΧΜΘ + ΑΚΘ μεσοθωρακίου / θώρακα PS 3-4 (ΜΚΚΠ) ΧΜΘ +- ΑΚΘ μεσοθωρακίου / θώρακα PS 3-4 (συννοσηρότητα)) εξατομικευμένη θεραπεία / βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα NCCN Guidelines Version 1.2016

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΚΚΠ Περιορισμένη νόσος > Τ1-2 Ν0 1. PS 0-2 σύγχρονη ΧΜΘ + ΑΚΘ μεσοθωρακίου / θώρακα 2. PS 3-4 (ΜΚΚΠ) ΧΜΘ +- ΑΚΘ μεσοθωρακίου / θώρακα 3. PS 3-4 (όχι ΜΚΚΠ) εξατομικευμένη θεραπεία /βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα NCCN Guidelines Version 1.2016

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΚΚΠ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ 1. Χωρίς εντοπισμένες συμπτωματικές εστίες ή εγκεφαλικές μεταστάσεις PS 0-2 συνδυαζόμενη ΧΜΘ + BSC PS 3-4 (ΜΚΚΠ) συνδυαζόμενη ΧΜΘ + BSC PS 3-4 (όχι ΜΚΚΠ) BSC 2. Με εντοπισμένες συμπτωματικές εστίες ΣΑΚΦ / Λοβαία απόφραξη / οστικές μεταστάσεις ΧΜΘ + ΑΚΘ εστίας, ορθοπεδική σταθεροποίηση, παρηγορητική ΑΚΘ Συμπίεση νωτιαίου μυελού ΑΚΘ πριν την ΧΜΘ, εκτός και αν απαιτείται άμεσα έναρξη ΧΜΘ 3. Με εγκεφαλικές μεταστάσεις Ασυμπτωματικές ΧΜΘ και μετά ολοκράνια ΑΚΘ Συμπτωματικές ολοκράνια ΑΚΘ και μετά ΧΜΘ, εκτός και αν απαιτείται άμεσα έναρξη ΧΜΘ NCCN Guidelines Version 1.2016

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗΝ ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό θώρακα, άνω κοιλίας, εγκεφάλου, αιματολογικός βιοχημικός έλεγχος Πλήρης ή μερική ανταπόκριση Περιορισμένη νόσος PCI ογκολογική παρακολούθηση Εκτεταμένη νόσος (εξαρτάται από PS) PCI + ΑΚΘ θώρακα (sequential in patients with low bulk metastatic disease and complete or near complete response after systemic therapy) ογκολογική παρακολούθηση Σταθερή νόσος ογκολογική παρακολούθηση Πρόοδος αρχικής νόσου NCCN Guidelines Version 1.2016

ΠΑΡΗΓΟΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ (πρόοδος νόσου ή αρχικά εκτεταμένη νόσος) PS 0-2 ΧΜΘ 2ης γραμμής/3 ης γραμμής όσο παραμένει σε PS 0-2 έως δύο κύκλους πέραν της βέλτιστης ανταπόκρισης ή προόδου νόσου ή ανάπτυξης τοξικότητας Συμπτωματική αντιμετώπιση με ΑΚΘ στις προσβεβλημένες περιοχές PS 3-4 συμπτωματική αντιμετώπιση NCCN Guidelines Version 1.2016

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΕΞΑΙΡΕΣΗ Διάγνωση σταδίου Ι ΜΚΠ <5% Ασθενείς με νόσο > Τ1-2Ν0 δεν ωφελούνται Ασθενείς με νόσο Τ1-2Ν0 οδηγούνται σε χειρουργική εξαίρεση αφού υποβληθούν σε πλήρη αρχικό έλεγχο με PET/CT και MRI εγκεφάλου καθώς και παθολογοανατομική σταδιοποίηση των λεμφαδένων μεσοθωρακίου. Οστεομυελική βιοψία Χωρίς λεμφαδενικές μεταστάσεις μόνο adjuvant ΧΜΘ Με λεμφαδενικές μεταστάσεις σύγχρονη adjuvant ΧΜΘ + ΑΚΘ μεσοθωρακίου PCI (μετά τη ΧΜΘ) με πλήρη ή μερική ανταπόκριση NCCN Guidelines Version 1.2016

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ (αρχική - combination) 1 ης γραμμής ΧΜΘ (ή adjuvant ΧΜΘ (3 κύκλοι)) σε περιορισμένη νόσο : cisplatin (carboplatin)/etoposide (4-6 κύκλοι) 1 ης γραμμής ΧΜΘ σε εκτεταμένη νόσο : cisplatin (carboplatin)/etoposide ή cisplatin (carboplatin)/ irinotecan (4-6 κύκλοι) NCCN Guidelines Version 1.2016

Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small cell lung cancer: a randomized phase III trial The median overall survival slightly improved with irinotecan and carboplatin compared with carboplatin and oral etoposide (8,5 vs 7,1 months) The relatively small absolute survival benefit against the toxicity profile of irinotecan regimens J Clin Oncol 2008

To σχήμα EP προτιμάται λόγω ολιγώτερης μυελοτοχικότητας,το οποίο μας επιτρέπει την χρήση καί RT,τοπικά η γενικά.

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ(μεταγενέστερη/ 2 ης / 3 ης γραμμής / συντήρησης maintenance - consolidation) single agent Συμμετοχή σε κλινική μελέτη Υποτροπή < 2-3 mo PS 0-2 Paclitaxel, docetaxel, topotecan p.o./i.v., irinotecan, temozolomide, gemcitabine, ifosfamide, bendamustine Υποτροπή > 2-3 mo έως 6 mo Topotecan p.o. / i.v., paclitaxel, docetaxel, irinotecan, gemcitabine, vinorelbine, oral etoposide, temozolamide, cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine (CAV), bendamustine Υποτροπή > 6 mo Αρχική χημειοθεραπεία (πλατίνα/ετοποσίδη) NCCN Guidelines Version 1.2016

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ μεσοθωρακίου / θώρακα Δυναμικό ρόλο σε όλα τα στάδια του ΜΚΚΠ σαν οριστική ή παρηγορητική θεραπεία Περιορισμένη νόσος Σύγχρονη ΑΚΘ μεσοθωρακίου / θώρακα με ΧΜΘ αποτελεί το gold standard της θεραπείας του ΜΚΚΠ. Πρώιμη ΑΚΘ μεσοθωρακίου /θώρακα με τον 1 ο ή 2 ο κύκλο ΧΜΘ > βελτιώνει την επιβίωση / αυξάνει τον έλεγχο της τοπικής νόσο 25% Ορισμός όγκου στόχου > PET προ θεραπεία (0-4 max 8 wk) + CT στην ΑΚΘ Elective nodal irradiation (ENI) Once daily or twice daily RT (6h interval) 45 Gy /3 wk to 45 Gy /5 wk Optimal dose and schedule not established NCCN Guidelines Version 1.2016

Treatment of limited-stage small cell lung cancer in the elderly, chemotherapy vs. sequential chemoradiotherapy vs. concurrent chemoradiotherapy: that s the question CRT should be the preferred strategy also in elderly who are expected to tolerate toxicities, suggesting a survival benefit with the concurrent CRT approach compared to the sequential (median OS 15,6 months and 9,3 months in CRT and CR group respectively) Cesare Gridelli, Transl Lung Cancer Res 2016;5(2):150-154

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ μεσοθωρακίου / θώρακα Εκτεταμένη νόσος Σε επιλεγμένους ασθενείς (με μικρό φορτίο μεταστατικής νόσου) που ανταποκρίνονται στη αρχική ΧΜΘ - πλήρης ανταπόκριση σε απομακρυσμένες μεταστάσεις μετά από 3 κύκλους ΧΜΘ Jeremic et al randomized trial J Clin Oncol 1999; 17:2092-2099 > improved median overall survival (17 vs 11 months) Sequential Accelerated hyperfractionated radiotherapy (54 Gy 36 fractions 18 days) DUTCH CREST phase III trial by Slotan et al > improved 2y OS (13% vs 3% ) while 1 y OS (33% vs 28%) Lancet 2015; 385: 36-42 ΠΡΟΣΟΧΗ στην κατάλληλη χρήση περιορισμών και προφύλαξης των φυσιολογικών ιστών, ειδικά της σπονδυλικής στήλης NCCN Guidelines Version 1.2016

Benefit from thoracic radiotherapy in patients with extensive disease small cell lung cancer with elevated lactate dehydrogenase 94 patients with ED-SCLC and elevated LDH were analyzed. There was significant difference in the median progression free survival (PFS) and overall survival (OS) between the TRT group and the NO TRT group (PFS: 9 months vs 6 months and OS: 13 months vs 9 months. Tao Qin, OncoTargets and Therapy 2016:9 1095-1103

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ (PCI) Εγκεφαλικές μεταστάσεις σε 50% ασθενών με ΜΚΚΠ Όχι απλά καθυστερεί αλλά εμποδίζει την εμφάνιση εγκεφαλικών μεταστάσεων Περιορισμένη νόσο με καλή ανταπόκριση (complete or partial) στην αρχική θεραπεία εγκεφαλικές μεταστάσεις Εκτεταμένη νόσος με partial ανταπόκριση στη ΧΜΘ εγκεφαλικές μεταστάσεις Randomized trial EORTC : PCI decreases symptomatic brain metastases (14,6% vs 40,4% and increased 1-y survival rate (27,1% vs 13,3%) compared to controls Japanese randomized trial no improved survival with PCI when MRI confirm absence of brain metastases Επιτήρηση για εγκεφαλικές μεταστάσεις Δόση 25 Gy in 10 daily fractions >>> 2015>>> 20 Gy in 5 fractions Όχι ταυτόχρονα με συστηματική χημειοθεραπεία (τοξικότητα) Υψηλότερες δόσεις προσοχή χρόνια νευροτοξικότητα Αντένδειξη πτωχό PS και νευρογνωσιακή δυσλειτουργία NCCN Guidelines Version 1.2016

ΟΛΟΚΡΑΝΙΑ ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΙΑ (WBRT) Πολλαπλές εγκεφαλικές μεταστάσεις Δόση 30 Gy in 10 daily fractions Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία / ακτινοχειρουργική WBRT μετά από PCI σε επιλεγμένους ασθενείς NCCN Guidelines Version 1.2016

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΚΚΠ (σταδιοποίηση και PS) ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ 1. Συνδυασμένη χημειοθεραπεία (cisplatin etoposide) 2. Πρώιμη ακτινοθεραπεία θώρακα μεσοθωρακίου σύγχρονη με τη χημειοθεραπεία 3. Σπάνια χειρουργική εξαίρεση 4. Προφυλακτική ακτινοβολία εγκεφάλου ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ 1. Συνδυασμένη χημειοθεραπεία βασισμένη στην πλατίνα 2. 2 ης γραμμής χημειοθεραπεία 3. Συμμετοχή σε κλινική μελέτη 4. Ακτινοθεραπεία μεσοθωρακίου και προφυλακτική ακτινοθεραπεία εγκεφάλου σε ασθενείς με ανταπόκριση στην αρχική χημειοθεραπεία 5. Ολοκράνια ακτινοθεραπεία σε εγκεφαλικές μεταστάσεις 6. Παρηγορητική ακτινοθεραπεία

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ (ΧΜΘ +ΑΚΘ) ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΗ ΝΟΣΟΣ (ΧΜΘ) Response rate 70% - 90% 60% - 70% Median survival rate 14 20 μήνες 9 11 μήνες 2-year survival rate 40% <5%

Randomized phase III trial of amrubicin/cisplatin versus etoposide /cisplatin as first-line treatment for extensive small-cell lung cancer Sun et al. BMC Cancer (2016) 16:265 AP therapy presented non-inferiority to EP therapy, prolonging the OS for 1.5 months, but this difference was not statistically significant; thus AP is proposed as a promising treatment option for ED SCLC in China

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΚΚΠ?????? CheckMate-032 PDL-1 inhibitor nivolumab CTLA-4 inhibitor ipilimumab 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ORR SD CR 1ySR NIVOLUMAB NIVOLUMAB+IP ILIMUMAB New promising drugs for small cell lung cancer/cancer commons, 10 Dec 2015

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΚΚΠ?????? KEYNOTE-028 24 patients with SCLC PD-1 inhibitor Pembrolizumab ORR 29,2% (PR) SD rate 4,2%???? Combination treatments (chemotherapy/ radiotherapy/ targeted drugs) New promising drugs for small cell lung cancer/cancer commons, 10 Dec 2015

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΜΚΚΠ?????? New class of drugs that target cancer stem cells (CSCs) 1) Rova-T = rovalpituzumab tesirine Phase I clinical trial ADC drug = antibody drug conjugate Recognizes and binds a protein DLL3 DLL3 found in 70% SCLC 73 SCLC patients: 44% PR, 34% SD 2) Tarextumab targets directly the NOTCH receptors Combined with standard chemotherapy ORR 100%, PR 77%, SD 20% Still enrolling patients New promising drugs for small cell lung cancer/cancer commons, 10 Dec 2015

Ευχαριστώ πολύ!!