ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ Ε. ΜΠΙΛΛΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ

ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ Ε. ΜΠΙΛΛΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ

Ορισμός Το κλινικό σύνδρομο που προκύπτει από την αδυναμία των όρχεων να παράγουν επαρκείς ποσότητες ανδρογόνων (τεστοστερόνης) ή/και σπερματοζωαρίων λόγω διαταραχής του υποθαλαμο-υποφυσιακο-ορχικού άξονα σε ένα ή περισσότερα επίπεδα. Basin et al, JCEM, 2010;95: 2536 2559 Το κλινικό σύνδρομο που προκύπτει από τη μειωμένη ορχική λειτουργία, την αναμενόμενη για την ηλικία, που μπορεί να περιλαμβάνει την ορμονική έκκριση από τα κύτταρα Leydig (ανδρογόνα και INSL3) ή/και των κυττάρων Sertoli (ΑΜΗ & ανασταλτίνη-β) ή/και διαταραχές στη σπερματογένεση. Rey et al, Andrology, 2013;1: 3-16

ΥΠΟΘΑΛΑΜΟ-ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΟ-ΟΡΧΙΚΟΣ ΑΞΟΝΑΣ

Schematic of the activation of the hypothalamic pituitary testicular axis during fetal and postnatal life in humans Bouvattier, C. et al. (2011) Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2011.164

Ανάπτυξη όρχεος από τη γέννηση έως την ενηλικίωση

Ταξινόμηση υπογοναδισμού Ανάλογα με το επίπεδο της βλάβης στον υποθαλαμο-υποφυσιακο-ορχικό άξονα (δηλ. τον αιτοπαθογενετικό μηχανισμό) Τον κυτταρικό πληθυσμό των όρχεων που ανεπαρκεί Την ηλικία εμφάνισης της έκπτωσης της ορχικής λειτουργίας Rey et al, Andrology, 2013;1: 3-16

Διάκριση ανάλογα με το επίπεδο της διαταραχής του Υ-Υ-Ο άξονα (Αιτιοπαθογενετική ταξινόμηση) Κεντρικός υπογοναδισμός (2παθής) Χαμηλά επίπεδα FSH & LH Πρωτοπαθής υπογοναδισμός Υψηλά επίπεδα γοναδοτροπινών Μεικτός υπογοναδισμός Αδικαιολόγητα φυσιολογικά επίπεδα FSH & LH Αντίσταση στα ανδρογόνα (αντίσταση τελικού οργάνου) Dolhe GR.et al. EUA guidelines on male hypogonadism in EAU 2015 edition

Διάκριση με βάση τον πάσχοντα κυτταρικό πληθυσμό Ολική ορχική ανεπάρκεια Μεμονωμένη ορχική ανεπάρκεια (dissociated testicular function - cell spesific) Leydig cell specific Sertoli cell spesific Germ cell specific Rey et al, Andrology, 2013: 1; 3-16

Διάκριση με βάση την ηλικία εμφάνισης Very-early-onset hypogonadism (VEOH) έναρξη στη νεογνική ηλικία ατελής αρρενοποίηση ψευδοερμαφροδιτισμός Early-onset hypogonadism (EOH) εμφάνιση στην προεφηβική ηλικία καθυστέρηση της ήβη Late-onset hypogonadism (LOH) εμφάνιση στην ενήλικο ζωή δεν υπάρχει ειδικός φαινότυπος Εμβρυϊκής έναρξης υπογοναδισμός (foetal- onset hypogonadism) Παιδικής έναρξης (childhood-onset) Εφηβικής (pubertal onset) Έναρξη στην ενήλικη ζωή (adult onset) G. Corona et al, Asian J andr, 2012: 14; 251 259 Rey et al, Andrology, 2013: 1; 3-16

1 ο 3μηνο 2-3ο 3μηνο 2-3ο 3μηνο Αίτια εμβρυικής έναρξης υπογοναδισμού Ολική ορχική ανεπάρκεια Γοναδικές δυσγενεσίες Σύνδρομο εξαφανισθέντων όρχεων (συγγενής ανορχία) Ενδοκρινικοί διαταράκτες Πολλαπλή ανεπάρκεια υποφυσιακών ορμονών Μεμονωμένος ΥΥ ΙΥΥ (ιδιοπαθής ΥΥ) σ. Kallmann 1 ο 3μηνο Μεταλλάξεις DAX-1 2-3ο 3μηνο Σ. Prader-Willi Πρωτοπαθής υπογοναδισμός Κεντρικός υπογοναδισμός Cell-specific Κύτταρα Leydig Μεταλλάξεις LH-R Στεροειδογενετικές διαταραχές Κύτταρα Sertoli Μεταλλάξεις AMH Κύτταρα Leydig Μεταλλάξεις INSL3 Κύτταρα Sertoli Μεταλλάξεις FSH-R Κύτταρα Leydig Μεταλλάξεις της β-υπομονάδας LH Μεταλλάξεις TAC, TACR3 Κύτταρα Sertoli Μεταλλάξεις β-υπομονάδας FSH Μεικτός υπογοναδισμός

Αίτια έναρξης υπογοναδισμού μετά τη γέννηση Συγγενή Επίκτητα Ολική ορχική ανεπάρκεια Σ. Klinefelter Σ. άρρενος με ΧΧ Σ.Noonan Δομικές ανωμαλίες φυλετικών χρωμοσωμάτων Σ. Down Κρυψορχία Μυοτονική δυστροφία Τραύμα ή συστροφή όρχεος Ορχίτιδα Αιμοχρωμάτωση Αμυλοείδωση, ΧΝΑ, ΧΠΝ Αυτοάνοση ορχίτιδα Όψιμης έναρξης υπογοναδισμός Πρωτοπαθής υπογοναδισμός Cell-specific Γεννητικά κύτταρα Μικροελλείψεις Υ χρωμοσώματος Κύτταρα Leydig φάρμακα κετοκοναζόλη, σπιρονολακτόνη Γεννητικά κύτταρα Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες Ακτινοβολία

Αίτια έναρξης υπογοναδισμού μετά τη γέννηση Ολική ορχική ανεπάρκεια Cell-specific Κεντρικός υπογοναδισμός Όγκοι υποθαλάμου- υπόφυσης Υπερπρολακτιναιμία Τραύμα Επίκτητα Υποθυρεοειδισμός Άλλες ενδοκρινοπάθειες Κατάχρηση αλκοόλ Κακή γενική υγεία Μεικτός υπογοναδισμός Επίκτητα ΑΚΘ κρανίου + ΧΜΘ (ή ΧΜΘ) Μολυβδίαση Κατάχρηση οπιοειδών Ολόσωμη ακτινοβολία

Εξαρτάται από: ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΥ την ηλικία εμφάνισης τη βαρύτητα και τη διάρκεια της διαταραχής τον πάσχοντα κυτταρικό πληθυσμό την ευαισθησία των ιστών στόχων στα ανδρογόνα γενική κατάσταση υγείας (συνοσηρότητα) προηγούμενη θεραπεία με ανδρογόνα Sh. Bashin & Sh Basaria Best Pract & Res Clin Endocrinol & Metab, 2011;25: 251-270

Μεταβολισμός και δράση της τεστοστερόνης Τεστοστερόνη 5 α - αναγωγάση αρωµατάση DHT E 2 Ανδρογονικός υποδοχέας (AR) Πολυμορφισμοί: CAG, TGG, GGC

Ιστοί στόχοι της τεστοστερόνης

Διαφοροποίηση του φύλου

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΥ ΕΜΒΡΥΙΚΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ 1ο 3μηνο κύησης αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα ατελής αρρενοποίηση (υποσπαδίας, δισχιδές όσχεο, κλπ) 2 ο & 3 ο 3μηνο κύησης πλήρης αρρενοποίηση έξω γεννητικών οργάνων αλλά: μικρό πέος μικροί όρχεις κρυψορχία Σχηματική αναπαράσταση του υποφυσιο-ορχικού άξονα & της διαφοροποίησης & αύξησης των έσω & έξω γεννητικών οργάνων Grinspon et al, Front. Endocrinol, 2014

Κλινική εικόνα υπογοναδισμού μετά τη γέννηση Προεφηβικού Αδυναμία εμφάνισης ήβης κρυψορχία Μικροί όρχεις, πέος και προστάτης Ανώριμη φωνή Απουσία ή αραιή τρίχωση εφηβαίου, προσώπου, μασχαλών Ευνουχοειδείς αναλογίες, μακρά άκρα και κοντός κορμός Ανάπτυγμα χεριών> ύψος κατά 2 εκ. Γυναικοειδής λεκάνη Ανεπαρκής ανάπτυξη μυϊκού ιστού Ελαττωμένη οστική πυκνότητα Γυναικομαστία Μειωμένη libido, υπογονιμότητα Μετεφηβικού Ελάττωση σεξουαλικής επιθυμίας Στυτική δυσλειτουργία Διαταραχές σπερματογένεσης -υπογονιμότητα Ελάττωση όγκου όρχεων Γυναικομαστία Προοδευτική ελάττωση μυϊκής μάζας Παχυσαρκία Ελάττωση τριχοφυΐας προσώπου, μασχαλών, εφηβαίου Οστεοπενία, οστεοπόρωση, Εξάψεις, εφιδρώσεις Αναιμία Κατάθλιψη, δυσθυμία, διαταραχές μνήμης, συγκέντρωσης

Άρρεν Θήλυ Α ρ ρ ε ν ο π ο ί η σ η Φαινότυποι Υπογοναδισμού ανάλογα με την ηλικία εμφάνισής του VEOH (CADS) Kallman 1/100000 1/10000-1 0 3 10 30 100 VEOH: Very Early Onset Hypogonadism CADS: Complete Androgen Sensitivity Syndrome EOH: Early Onset Hypogonadism LOH: Late Onset Hypogonadism Ηλικία EOH (Klinefelter) 1/1000 LOH/TSD 1/100 A.Morelli et al, J Endocrinol Invest 2007 Morelli et al, J Endocrin Inv, 2007

ΑΙΤΙΑ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΥ

ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ ΕΜΒΡΥΙΚΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ (VEOH)

ΓΟΝΑΔΙΚΕΣ ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΕΣ Μεταλλάξεις και απαλλείψεις διαφόρων γονιδίων που συμμετέχουν στη διαφοροποίηση και ανάπτυξη των όρχεων (SRY, WT1, DHH, SOX9, NR5A1 (SF1), NROB1 (DAX 1), WNT4, DMRT1 απάλλειψη, CBX2 απάλλειψη και ετερόζυγημετάλλαξη MAP3K1) Πλήρης γοναδική δυσγενεσία: φαινοτυπικά θήλεα άτομα με: (σύνδρομο Swyer ) γυναικεία εξωτερικά γεννητικά όργανα μικρή μήτρα, σάλπιγγες 46,ΧΥ ταινιοειδείς γονάδες υποπλαστικούς μαστούς Μερική γοναδική δυσγενεσία: θήλεα άτομα με φαινότυπο σ. Turner 45,Χ/46,ΧΥ αμφίβολα εξωτερικά γεννητικά όργανα 46,ΧΥ άρρενες με υπολειπόμενη αρρενοποίηση 46,ΧΥ/47ΧΥΥ φαινοτυπικά φυσιολογικό άρρεν (κρυψορχία, υποσπαδία, υπογοναδισμό, αζωοσπερμία)

Διαταραχές στη βιοσύνθεση της τεστοστερόνης Μεταλλάξεις γονιδίων που κωδικοποιούν τα ένζυμα που συμμετέχουν στη βιοσύνθεση της τεστοστερόνης Αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα Φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων Sertoli ( ΔΔ.: ορχικές δυσγενεσίες) Κλινική εικόνα: Φαινοτυπικά θήλεα άτομα με με φυσιολογικά έξω γεννητικά όργανα θήλεος, απουσία μήτρας - + / - σαλπίγγων και βουβωνικούς ή ενδοκοιλιακούς όρχεις Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Άρρεν φαινότυπος με ήπιο υποσπαδία Συγγενή υπερπλασία επινεφριδίων ποικίλης βαρύτητας ανάλογα με την βαρύτητα και το είδος της ενζυμικής διαταραχής Mendonca BB., et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabolism. 2010

ΧΥ άρρενα άτομα Ανεπάρκεια 5-α αναγωγάσης Μεταλλάξεις του γονιδίου του ισοενζύμου 2 της 5-α αναγωγάσης στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 2 (>60 μεταλλάξεις) Αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα Κλινική εικόνα: Φαινοτυπικά θήλεα άτομα με αμφίβολα έξω γεννητικά Kang όργανα HJ (μικρό πέος, δισχιδές όσχεο, υποσπαδία, τυφλό κόλπο) ατροφικό προστάτη όρχεις βουβωνικούς συνήθως, εκφορητικό σύστημα άρρενος Στην εφηβεία: αρρενοποίηση αύξηση μεγέθους πέους, κάθοδος όρχεων επαναπροσδιορισμός φυλετικής ταυτότητας Kang HJ, et al. Fert. Steril, 2014

Δομικές ανωμαλίες Υ χρωμοσώματος Έλλειψη SRY γονιδίου Διαταραχή στη διαφοροποίηση του όρχεος Ελλείψεις στην ευχρωματικήq11 περιοχή Διαταραχές στη σπερματογένεση (cell specific hypogonadism)

Ορχική γοναδική δυσγενεσία Σχήμα 2. Σχηματική αναπαράσταση της αιτιοπαθογένειας του συνδρόμου ορχικής δυσγενεσίας (TDS) Περιβαλλοντικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένων και ενδοκρινικών διαταρρακτών ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΚΥΤΤΑΡΩΝ SERTOLI ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΩΡΙΜΑΝΣΗΣ ΓΕΝΝΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΠΕΡΜΑΤΟΣ CIS ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΟΡΧΕΟΣ αποτέλεσμα διαταραχής εμβρυϊκού προγραμματισμού και γοναδικής ανάπτυξης ΟΡΧΙΚΗ ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ Γενετικοί παράγοντες ΕΛΛΑΤΩΜΕΝΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΥΤΤΑΡΩΝ LEYDIG ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΩΝ & INSL3 ΥΠΟΣΠΑΔΙΑΣ ΚΡΥΨΟΡΧΙΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΣΤΗΝ ΕΝΗΛΙΚΗ ΖΩΗ Πολυπαραγοντική νόσος πχ. 45,Χ/46,ΧΥ, σημειακές μεταλλάξεις ΑΛΛΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ (ΜΙΚΡΟΣ ΟΓΚΟΣ ΟΡΧΕΩΝ & AGD) Από C. Wohlfahrt-Veje et al. Clin Endocrinol 2009;71:459-465.

Κλινική εικόνα Σχήμα 3. Απεικόνιση της σχετικής συχνότητας εμφάνισης τωνσυμπτωμάτων και σημείων του συνδρόμου ορχικής δυσγενεσίας (TDS). Διαταραχή σπερματογένεσης Διαταραχή σπερματογένεσης Κρυψορχία Διαταραχή σπερματογένεσης Κρυψορχία Υποσπαδίας Καρκίνος όρχεος Ήπια ορχική δυσγενεσία Μέτρια Σοβαρή Από Skakkebæk N et al. Hum. Reprod. 2001;16:972-978

Σύνδρομα αντίστασης στα ανδρογόνα ΧΥ άρρεν άτομο με φυσιολογική ανάπτυξη όρχεων και φυσιολογικά επίπεδα ανδρογόνων μετάλλαξη του γονιδίου του ανδρογονικού υποδοχέα (μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ στην περιοχή q11-12) μερική ή πλήρης αντίσταση στη βιολογική δράση των ανδρογόνων

Διαβάθμιση της αντίστασης στα ανδρογόνα Βαθμός 1: Ήπια αντίσταση (MAIS) Γεννητικά όργανα άρρενος, υπογονιμότητα Βαθμός 2: Μέτρια αντίσταση (PAIS) Γεννητικά όργανα άρρενος, ήπια διαταραχή αρρενοποίησης, υποσπαδίας Βαθμός 3: Μέτρια αντίσταση (PAIS) Γεννητικά όργανα κυρίως άρρενος, σοβαρή διαταραχή αρρενοποίησης Βαθμός 4: Μέτρια αντίσταση (PAIS) Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα, σοβαρή διαταραχή αρρενοποίησης Βαθμός 5: Μέτρια αντίσταση (PAIS) Έξω γεννητικά όργανα κυρίως θήλεος με κλειτοριδομεγαλία Βαθμός 6: Πλήρης αντίσταση (CAIS) Έξω γεννητικά όργανα θήλεος με παρουσία τριχοφυΐας μασχαλών και εφηβαίου Βαθμός 7: Πλήρης αντίσταση (CAIS) Έξω γεννητικά όργανα θήλεος με απουσία τριχοφυΐας μασχαλών και εφηβαίου

Συγγενής Ανορχία Γενετικές, αγγειακές διαταραχές, ενδομήτριες λοιμώξεις, τραυματισμοί 14 η -16 η εβδ. κύησης Αμφοτερόπλευρη Ετερόπλευρη άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός φυσιολογικός φαινότυπος άρρενος με κρυψορχία και μικρό πέος Πολύ χαμηλά επίπεδα Τ, μη ανιχνεύσιμα επίπεδα AMH Απουσία απάντησης Τ στη δοκιμασία διέγερσης με hcg Επίκτητη τραύμα, σοβαρή λοίμωξη, συστροφή, χειρουργική εξαίρεση λόγω όγκου όρχεων ή όγκου προστάτη, ιατρικό χειρουργικό λάθος

Μεμονωμένος υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός (ΥΥ) Συχνότητα εμφάνισης: 1-10/100.000 γεννήσεις Σ. Kallman Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός + Ανοσμία Ιδιοπαθής ΥΥ Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός χωρίς Ανοσμία ή άλλες συνοδές ανωμαλίες 2/3 των περιπτώσεων 1/3 των περιπτώσεων

Σ. Kallman (1:10.000 γεννήσεις) Αιτιοπαθογένεια Ιδιοπαθής ΥΥ ΥΥ & συγγενής υποπλασία επινεφριδίων A. Mitchell et al, Trends in Endocrinol & Metabol, 2011

Ετερογενές γενετικό νόσημα 50% άγνωστη αιτιολογία Αιτιοπαθογένεια Διγονιδιακές ή ολιγο-γονιδιακές μεταλλάξεις με ποικίλη διεισδυτικότητα Χ-φυλοσύνδετη, αυτοσωματική υπολειπόμενη ή επικρατούσα κληρονομικότητα Πιθανή επιγενετική δράση περιβαλλοντικών παραγόντων Φαινοτυπική ποικιλομορφία στα μέλη της ίδιας οικογένειας.

50% των περιπτώσεων σ. Kallmann/ ΙΥΥ άγνωστης αιτιολογίας

Συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου

Κλινική εικόνα Νεογνική ηλικία μικροί όρχεις μικρό πέος κρυψορχία Προεφηβικά Αδυναμία εμφάνισης ήβης κρυψορχία Μικροί όρχεις, πέος και προστάτης Ανώριμη φωνή Απουσία ή αραιή τρίχωση εφηβαίου, προσώπου, μασχαλών Ευνουχοειδείς αναλογίες, μακρά άκρα και κοντός κορμός Ανάπτυγμα χεριών> ύψος κατά 2 εκ. + / - Ανοσμία Μετεφηβικά Ελάττωση σεξουαλικής επιθυμίας Στυτική δυσλειτουργία Διαταραχές σπερματογένεσης υπογονιμότητα Ελάττωση όγκου όρχεων Γυναικομαστία Προοδευτική ελάττωση μυϊκής μάζας Παχυσαρκία Ελάττωση τριχοφυΐας προσώπου, μασχαλών, εφηβαίου Οστεοπενία, οστεοπόρωση, Εξάψεις, εφιδρώσεις Αναιμία Κατάθλιψη, δυσθυμία, διαταραχές μνήμης, συγκέντρωσης

Σ. Kallman Άλλες κλινικές εκδηλώσεις Συνκινησία δακτύλων 80% μεταλλάξεις KAL 1 10% μεταλλάξεις FGFR 1 Ετερόπλευρη αγενεσία ή δυσγενεσία νεφρού Νευροαισθητήρια βαρηκοΐα Θολωτή υπερώα μεταλλάξεις KAL 1 Λαγόχειλο ή/και λυκόστομα Αγενεσία οδόντων Βραχυδακτυλία, συνδακτυλία Αγενεσία μεσολόβιου μεταλλάξεις FGFR 1

Συνδρομικός ΥΥ Σ. Prader-Willi Μικροελλείψεις στο πατρικό χρωμόσωμα 15 ή μητρική δισωμία του χρωμοσώματος 15 Διαταραχή στην υποθαλαμική έκκριση της GnRH Υπογοναδισμός (κρυψορχία, μικροφαλία, μικροί όρχεις, καθυστέρηση ή απουσία ενήβωσης) Παχυσαρκία, υπερφαγία, πνευματική υστέρηση, υποτονία, κοντά άκρα χεριών και ποδιών Σ. Bardet-Bield & Laurence-Moon Μεταλλάξεις γονιδίων BBS στα χρωμοσώματα 2,3,4,7,8,9,11,12,14,15, 16 & 17. (Σ. Bardet- Bield) Διαταραχή στην υποθαλαμική έκκριση της GnRH Υπογοναδισμός (κρυψορχία, μικροφαλία, μικροί όρχεις, καθυστέρηση ή απουσία ενήβωσης) Παχυσαρκία, πνευματική υστέρηση, δομικές & λειτουργικές διαταραχές νεφρών Μελαγχρωματική αμφιβληστροειδοπάθεια, Πολυδακτυλία (Σ. Bardet- Bield) Νευρολογικές διαταραχές (αταξία, σπαστική παραπληγία (Laurence-Moon )

Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων & ΥΥ Μετάλλαξη του γονιδίου της DAX1 πρωτεΐνης (NR0B1) στην περιοχή Xp21.3 21.2. Κλασική μορφή Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός 40% στους 2 πρώτους μήνες της ζωής με απώλεια άλατος & ύδατος 60% ηπιότερη αργότερα στην παιδική ηλικία Ο ΥΥ δεν εκδηλώνεται τα πρώτα χρόνια τη ζωής Ο παθογενετικός μηχανισμός του ΥΥ δεν έχει διευκρινιστεί Άλλες εκδηλώσεις Ø μυϊκή δυστροφία του Duchenne Ø ανεπάρκεια της γλυκερολικής κινάσης. Late onset Νεαροί ενήλικες Προοδευτική ή ήπια επινεφριδιακή ανεπάρκεια Μερικός υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός

Πολλαπλή υποφυσιακή ανεπάρκεια Διαφραγματοοπτική δυσπλασία Διαταραχές μέσης γραμμής, κολόβωμα, πολυδακτυλία SOX2 Ανοφθαλμία, μικροφθαλμία Οισοφαγική ατρησία SOX3 Πνευματική καθυστέρηση Débora Cristina de Moraes et al. J Endocrinol 2012;215:239-245 2012 Society for Endocrinology

ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΕΝΑΡΞΗΣ (EOH)

Σύνδρομο Klinefelter Άρρεν άτομο με καρυότυπο που περιέχει ένα επιπλέον φυλετικό χρωμόσωμα Χ ΧΧΥ Η πιο συχνή χρωμοσωμική ανωμαλία 0.1 % -0.2 % άρρενα νεογνά Nieschlag E. et al, Dtsch Arztebl Int, 2013 Η πιο συχνή γενετική αιτία υπογονιμότητας 3% των υπογόνιμων ανδρών 11-13% των αζωοσπερμικών Van Assche et al, Hum Reprod, 1996 Foresta et al, JCEM, 1999 Lanfranco F., et al, Lancet, 2003 80 % -90% των ασθενών έχουν καρυότυπο 47 ΧΧΥ 10% -20% έχουν: - μωσαϊκισμό 47ΧΧΥ/46ΧΥ - υπεράριθμα Χ χρωμοσώματα > 1 (48ΧΧΧΥ,49ΧΧΧΧΥ) - ένα ή περισσότερα επιπλέον Υ χρωμοσώματα 48,ΧΧΥΥ - δομικά ανώμαλα επιπλέον χρωμοσώματα Χ Tuttelmann F, Gromoll J., Mol Hum Reprod, 2010 Bojesen A. et al, JCEM, 2003

Κύρια χαρακτηριστικά Προοδευτική έκπτωση της ορχικής λειτουργίας και τελικά ορχική ανεπάρκεια Καρυότυπος 47ΧΧΥ FSH Όρχεις Μικροί & σκληροί Ανδρογονική ανεπάρκεια Αζωοσπερμία

Παθοφυσιολογία Η παρουσία υπεράριθμου Χ χρωμοσώματος λόγω λανθασμένου διαχωρισμού των φυλετικών χρωμοσωμάτων κατά τη διάρκεια της Ι ή ΙΙ μειωτικής διαίρεσης πρώιμες μεταζυγωτικέςμιτωτικές διαιρέσεις της Ι μειωτικής διαίρεσης Lanfranco et al, Lancet, 2004 μητρικής προέλευσης 50% Tomas & Hassold,2003 Stemkens, et al Clin Genet 2006 2/3 Nieschlag E. et al, 2013 πατρικής προέλευσης 50% Tomas & Hassold,2003 Stemkens, et al Clin Genet 2006 1/3 Nieschlag E. et al, 2013

Testicular biopsies from patients with KS at various ages. Εκφύλιση των γεννητικών κυττάρων έχει ήδη ξεκινήσει στην ενδομήτριο ζωή (από το 2 ο μισό της κύησης) Προοδευτική αύξηση μετά τη γέννηση και κατά την παιδική ηλικία Βλάβη του γεννητικού κυττάρου (germ cell-specific hypogonadism Rey, et al, Acta Paediatr, 2011 Aksglaede L, and Juul A Eur J Endocrinol 2013;168:R67- R76 Έντονη εκφύλιση κατά την εφηβεία Εκτεταμένη ίνωση και υαλινοποίηση των σπερματικών σωληναρίων + υπερπλασία των ενδιάμεσων κυττάρων στους ενήλικες Aksglaede et al, Human Repr Update 2006 Πλήρης ορχική ανεπάρκεια Rey, et al, Acta Paediatr, 2011 ØΣοβαρή δυσλειτουργία των κυττάρων Sertoli AMH & INH-B, & FSH ØΉπια έως μέτρια δυσλειτουργία των κυττάρων Leydig T, INSL3 στα χαμηλότερα φυσιολογικά επίπεδα & LH Bastida et al, Cli Endocrin, 2007, Lahlou et al, JCEM, 2004, Wikstrom, et al, JCEM, 2006

Μεταβολές όρχεος από τη γέννηση έως την ενηλικίωση Φυσιολογικό μέγεθος στην εμβρυική, νεογνική, βρεφική και παιδική ηλικία Έναρξη ήβης στην αναμενόμενη ηλικία & αύξηση του μεγέθους στην πρώτη φάση της ήβης έως 6 cc Από το μέσο της ήβης διακοπή αυτής και υποστροφή του μεγέθους Ενήλικες : < 8 CC Aksglaede et al, Human Repr Update 2006 Longitudinal measures of testicular volume by palpation in 79 untreated nonmosaic KS patients. Aksglaede L, and Juul A Eur J Endocrinol 2013;168:R67-R76

Νεογνική & βρεφική ηλικία Μικρό πέος (1-4.5 %) Κρυψορχία (4.5-6.3 %) Διαταραχές κινητικότητας Συγγενείς ανωμαλίες Παιδική ηλικία Μυϊκή αδυναμία Κρυψορχία Μικρό πέος (10-25%) Μεγαλύτερος ρυθμός αύξησης & μακριά πόδια ( >5-6 ετών ) Κινητικές διαταραχές Μαθησιακές δυσκολίες (γραπτού & προφορικού λόγου) Κοινωνική απόσυρση & εσωστρέφεια Rey et al. Acta Paediatrica 2011;100:830-838 Κλινική εικόνα Τ, ΑΜΗ, INSL3 LH, FSH εφο 3πλασια συχνότητα Σε άτομα με κρυψορχία 4-10 μεγαλύτερη συχνότητα ΧΧΥ 30% >50%

Εφηβική ηλικία Κλινική εικόνα Μικροί και σκληροί όρχεις (>95%) Γυναικομαστία (38-75%) Μικρό πέος (10-25%) Ψηλότερο ανάστημα από το μέσο όρο της ηλικίας (30%) μακριά πόδια & κοντός κορμός Μειωμένη τριχοφυΐα προσώπου (60-80%) & εφήβαιου (30-60%) Κινητικές διαταραχές και ελαττωμένη μυϊκή ισχύ Μαθησιακές δυσκολίες (γραπτού & προφορικού λόγου) >75% Διαταραχές συγκέντρωσης & μνήμης Κοινωνική απόσυρση & εσωστρέφεια Kατάθλιψη Οστεοπενία Παχυσαρκία Rey et al. Acta Paediatrica 2011;100:830-838

Ενήλικες Κλινική εικόνα Υπογονιμότητα (αζωοσπερμία > 90%) Μικροί και σκληροί όρχεις (συνήθως <8 cc) >95% Μειωμένη επιθυμία & στυτική δυσλειτουργία Γυναικομαστία (38-75%) Μικρό πέος Ψηλό ανάστημα (30%) Mακριά πόδια & κοντός κορμός Μειωμένη τριχοφυΐα προσώπου (60-80%) & εφήβαιου (30-60%) Κινητικές διαταραχές και ελαττωμένη μυϊκή ισχύ Μαθησιακές δυσκολίες (γραπτού & προφορικού λόγου) 30% Διαταραχές συγκέντρωσης & μνήμης Κοινωνική απόσυρση & εσωστρέφεια Κατάθλιψη, χαμηλή αυτοεκτίμηση Οστεοπενία (5-40%) - Οστεοπόρωση (10%) Παχυσαρκία (50%) μεταβολικό σύνδρομο (46%) - ΣΔ (10-39%) Πρόπτωση μιτροειδούς (0-55%) Rey et al. Acta Paediatrica 2011;100:830-838

SMR 1.5 (1.4-1.7) Αυξημένος κίνδυνος θανάτου Λοιμώξεις Παθήσεις αναπνευστικού Νευρικού συστήματος Ουροποιογεννητικού ΣΔ Πνευμονική εμβολή Ισχαιμική νόσο εντέρου Πνευμονική εμβολή Επιληψία Κατάγματα ισχίου Συγγενείς ανωμαλίες SMR 1.4 (1.13-1.74)

Παθολογικές καταστάσεις που συνοδεύουν το σ. Klinefelter Καρκίνος Μεσοθωρακίου από γεννητικά κύτταρα 66% μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης Χοληδόχου κύστεως Bojesen et al, JCEM, 2004, Hasle et al, 1995 Μαστού (SMR 57.8) Non- Hodgkin λέμφωμα (SMR 3.5) Πνεύμονα (SMR 1.5) Swerdlow et al, J Natl Cancer Inst, 2005 Διαταραχές καρδιαγγειακού Έλκη κάτω άκρων Θρομβοφλεβίτιδα & εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση Πνευμονική εμβολή Ισχαιμική καρδιακή νόσος Βλάβη αορτική βαλβίδας & πρόπτωση μιτροειδ. Συγγενείς καρδιαγγειακές βλάβες & υποκλινικές μεταβολές της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας Ισχαιμική νόσος εντέρου

Παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται συνοδεύουν το σ. Klinefelter Διαταραχές αναπνευστικού Ελαττωμένη μέγιστη δυνατότητα κατανάλωσης οξυγόνου Βρογχικό άσθμα & ΧΑΠ Πνευμονία Κινητικές, πνευματικές, νευρολογικές & διαταραχές συμπεριφοράς Μειωμένη μυϊκή ισχύς συγκινησία δυσκολία στην εκτέλεση λεπτών κινήσεων & τρόμος επιληψία δυσκολία στην εκμάθηση της γλώσσας & στην έκφραση διαταραχές προσοχής και μνήμης κατάθλιψη, κοινωνική απόσυρση & χαμηλή αυτοεκτίμηση ψύχωση, σχιζοφρένεια & διπολικές διαταραχές Βίαιη & εγκληματική συμπεριφορά

Παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται συνοδεύουν το σ. Klinefelter Ενδοκρινικές παθήσεις Μεταβολικό σύνδρομο & ΣΔ (50%) Κεντρικού τύπου παχυσαρκία (50%) Οστεοπενία & οστεοπόρωση Υποθυρεοειδισμός (αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα) Gravholt et al, Acta Raediatrica, 2011 Αυτοάνοσα νοσήματα ΣΕΛ (14πλασια συχνότητα εμφάνισης) Σ. Sjogren Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Άρρεν άτομο με γονότυπο ΧΧ Σύνδρομο άρρενος με ΧΧ Συχνότητα εμφάνισης: 1:10.000 έως 1:20.000 γεννήσεις SRY (+) SRY (-) 90% κλινική εικόνα παρόμοια με το Klinefelter (εξαίρεση χαμηλό ανάστημα) συχνότερη εμφάνιση υποσπαδία 10% λιγότερο αρρενοποιημένοι αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα ή ταυτόχρονη παρουσία ωοθηκικού και ορχικού ιστού (ΧΧ ερμαφροδιτισμός) ØΌλοι οι πάσχοντες αζωοσπερικοί (απουσία AZF3) Μεταλλάξεις γονιδίων που οδηγούν σε υπερέκφραση γονιδίων που συμμετέχουν στη διαφοροπίηση του φύλου (SOX9, DAX-1, χρωμόσωμα 22) Κατασταλτικές μεταλλάξεις των γονιδίων που αναστέλλουν τη διαφοροποίηση των όρχεων Μωσαϊκισμοί SRY γονιδίου

Άρρεν άτομο με γονότυπο ΧY Σύνδρομο Noonan Συχνότητα εμφάνισης: 1:1000 έως 1:2500 γεννήσεις Γενετικά ετερογενές Αυτοσωματικές μεταλλάξεις στο σηματοδοτικό μονοπάτι Ras/MAPK (mitogen-activated protein kinase) (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, BRAF, SHOC2, MEK1, CBL) Κληρονομικότητα με τον επικρατούντα αυτοσωματικόχαρακτήρα Κλινική εικόνα: Χαμηλό ανάστημα (50-70%) Καθυστέρηση ενήβωσης Μειωμένη ταχύτητα αύξησης Μικροί όρχεις Κρυψορχία (80%) Διαταραχές στη σπερματογένεση (διαταραχή κυττάρων Sertoli)

Μικροελλείψεις Υq αυτόματες μεταλλάξεις στα πατρικά γεννητικά κύτταρα λόγω ομόλογου ανασυνδιασμού επαναλαμβανόμεων αλληλουχιών ο οποίος οδηγεί σε απώλεια ενδιάμεσων περιοχών 20% στην μη αποφρακτική αζωοσπερμία 10% των ολιγοζωοπερμικών 1% φυσιολογικά άτομα Από Esteves S. AJA. 2015;17:459-470. Κλινική εικόνα Φυσιολογικός άρρεν φαινότυπος Υπογονιμότητα Όγκος όρχεων φυσιολογικός ή μικρός AZF a : αζωοσπερμία AZF b : αζωοσπερμία AZF c : 80% των περιτπώσεων αζωοσπερμία, διακοπή σπερματογένεσης Simoni M, et al. Reprod Biomed Online. 2008 Krausz C, et al. Andrology. 2013 σοβαρή ολιγοζωοσπερμία

Διαγνωστική προσέγγιση υπογοναδισμού

Διαγνωστική προσέγγιση στο νεογνό Κλινική εικόνα Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα Μικροφαλία, κρυψορχία, μικροί όρχεις (υπογοναδισμός 1 ου 3μηνου) Ψηλαφητές γονάδες>1 cc (υπογον. 2 ου -3 ου 3μηνου) Πρωτοπαθής υπογοναδισμός Μη δυσγενετικές γοναδικές διαταραχές Σωματικά στίγματα ή άλλες συνοδές διαταραχές (πχ. επινεφριδ. ανεπάρκεια) Εργαστηριακός έλεγχος Τεστοστερόνη (Τ), INSL3 FSH, LH hcg test ή Synacten test νεογνική ηλικία <6 μήνες AMH, INH-B > 6 μήνες Grinspon et al, Front. Endocrinol, 2014

Διαγνωστική προσέγγιση προεφηβικά Κλινική εικόνα Προεφηβικού υπογοναδισμού Σωματικά στίγματα Ιστορικό κακώσεων, λοιμώξεων, ΑΚΘ/ΧΜΘ Νευρολογική εκτίμηση Εργαστηριακός έλεγχος Εκτίμηση γενικής κατάστασης υγείας Διατροφικές διαταραχές Κοιλιοκάκη, αιμοχρωμάτωση Έντονη σωματική άσκηση Λήψη οπιοειδών, κορτικοειδών, αλκοόλ, αναβολικών Παιδική ηλικία AMH, INH-B Εφηβεία Τ, FSH, LH

Διαγνωστική προσέγγιση μετεφηβικά Κλινική εικόνα Συμπτώματα και σημεία υπογοναδισμού Σωματικά στίγματα Ιστορικό κακώσεων, λοιμώξεων, ΑΚΘ/ΧΜΘ Νευρολογική εκτίμηση Εκτίμηση γενικής κατάστασης υγείας Διατροφικές διαταραχές Έντονη σωματική άσκηση Λήψη οπιοειδών, κορτικοειδών, αλκοόλ, αναβολικών, κ.α. Εργαστηριακό έλεγχο Τεστοστερόνη <10.4 nmol/l Ολική Τεστοστερόνη & SHBG (7-11.00 πμ.) (νηστείας) Ελεύθερη τεστοστερόνη με αξιόπιστη μέθοδο διάλυσης ή υπολογισμός αυτής ή της βιοδιαθέσιμης Τ (Vermuelen s formula (http://www.issam.ch/freetesto.htm) Εξέταση σπέρματος

Εργαστηριακή διερεύνηση Μέτρηση γοναδοτροπινών FSH, LH FSH, LH Καρυότυπος Μέτρηση Fe, φερριτίνης PRL Άλλες υποφυσιακές ορμόνες Μέτρηση Fe, φερριτίνης MRI υποθαλάμου-υπόφυσης Αποκλεισμός χρήσης οπιοειδών / κορτικοειδών, κα. φαρμάκων

Όψιμης έναρξης υπογοναδισμός (LOH)

Όψιμης έναρξης υπογοναδισμός Βιοχημικό και κλινικό σύνδρομο που σχετίζεται με την αύξηση της ηλικίας και χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης και συμπτώματα και σημεία υπογοναδισμού. Nieschlag et al, Int J Androl 2005: 28;127-28 Bashin et al, 2010, JCEM, 95:2536-2559

Overview of symptom-specific concentrations of TT levels below which the prevalence of the respective symptom starts to increase, hence, a lack of androgens exerts influence. Σεξουαλικά συμπτώματα Μειωμένη επιθυμία Στυτική δυσλειτουργία Μειωμένες πρωινές ή αυτόματες στύσεις Υπογονιμότητα Γενικά συμπτώματα Μείωση της μυϊκής μάζας και δύναμης Αύξηση του λιπώδους ιστού Ελάττωση τριχοφυΐα Εφιδρώσεις & εξάψεις Γυναικομαστία Ελάττωση οστικής πυκνότητας - Οστεοπόρωση Κατάθλιψη Έκπτωση της μνήμης Καταβολή Κανένα σημείο ή σύμπτωμα δεν είναι τυπικό του LOH Zitzmann M et al. JCEM 2006;91:4335-4343 Ho & Beckett, J Clin Pract 2011:64;459-65

Πληθυσμός ελέγχου για υπογοναδισμό Screening test δεν ενδείκνυται Έλεγχος επί υποψίας υπογοναδισμού Κλινικά συμπτώματα και σημεία υπογοναδισμού άντρες με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπογοναδισμού Καταστάσεις που σχετίζονται με υπογοναδισμό Χωροκατακτητική εξεργασία τουρκικού εφιππίου, ακτινοβόληση αυτού ή άλλη νόσος της περιοχής. Οστεοπόρωση ή κάταγμα με ελάχιστο τραυματισμό HIV & απώλεια βάρους ΧΝΑ τελικού σταδίου Μεταβολικό σύνδρομο, Παχυσαρκία ΣΔ ΧΑΠ Χρήση οποιοειδών ή γλυκοκορτικοειδών, αναλγητικών, αντιμυκητιασικών, αντικαταθλιπτικών φαρμάκων Bashin et al, JCEM, 2010;95(6): 2536-2559 Basariaet al, Lancet, 2014;383: 1250-1263 Dolhe GR.et al. EUA guidelines on male hypogonadism in EAU 2015 edition

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΟΓΟΝΑΔΙΣΜΟΥ

Εξαρτάται από : το θεραπευτικό στόχο και την επιθυμία του ασθενούς την αιτιολογία του υπογοναδισμού Επαγωγή και διατήρηση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου Αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του υπογοναδισμού και των συνοσηροτήτων του Υπογονιμότητα

Αντιμετώπιση Θεραπεία υποκατάστασης με Τ Επαγωγή και διατήρηση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου Θεραπεία με hcg Εξωγενή χορήγηση γοναδοτροπινών Αντιμετώπιση των συμπτωμάτων του υπογοναδισμού και των συνοσηροτήτων του Επαγωγή σπερματογένεσης Αντλία χορήγησης GnRH

Θεραπεία υποκατάστασης με Τεστοστερόνη Επαγωγή δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου 25 50 mg μακράς δράσης εστέρα τεστοστερόνης (κυπιονική, ενανθική) IM / 2 εβδ. Σταδιακή αύξηση της δόσης κατά 25 50 mg κάθε 2 ή 3 μήνες μέχρι να επιτευχθεί πλήρης σεξουαλική ωρίμανση. Δόση ενηλίκων : 200 mg/ 2 εβδ. Στόχος: επίπεδα Τ περίπου στο μέσο των φυσιολογικών τιμών για νεαρούς ενήλικες Bashin et al, JCEM:2010; 2010 vol. 95 no. 6 2536-2559

Θεραπεία υποκατάστασης με Τεστοστερόνη Σκευάσματα Ενέσιμα Από του στόματος χάπια Διαβλεννογόνια Διαδερμικά σκευάσματα οσχεϊκά patches μη οσχεϊκά patches γέλη (gel) εμφυτεύματα Ενανθική ή κυπιονική 75-100 mg/εβδ ή 150-200 mg/2 εβδ Ενδεκανοϊκή 1000 mg/10-14 εβδ 4-8 mg/ημ (2-4 mg) 5-10 g/ημ από γέλη 1% Bashin et al, JCEM:2010; 2010 vol. 95 no. 6 2536-2559

Θεραπεία υποκατάστασης με Τ μείωση της θνησιμότητας (από 5.4 σε 3.7 ανά 100 ασθενείς χρόνια) αύξηση libido & βελτίωση στυτικής λειτουργίας αύξηση μυϊκής ισχύος & ελάττωση της μάζας του λιπώδους ιστού βελτίωση BMD διόρθωση αναιμίας βελτίωση αντίστασης στην ινσουλίνη βελτίωση νοητικών & ψυχικών διαταραχών Shores et al, JCEM 2012 Basaria S.,Lancet, 2014;383:1250-63

Αντενδείξεις για υποκατάσταση με Τ v Απόλυτες αντενδείξεις : καρκίνος προστάτη, καρκίνος μαστού, αιματοκρίτης >52% v Σχετικές αντενδείξεις : καλοήθης υπερπλασία του προστάτη υπνική άπνοια (κίνδυνος κυρίως με αυξημένη δόση ενέσιμων) καρδιακή ανεπάρκεια (μεγαλύτερος κίνδυνος με ενέσιμα) σοβαρή συμπτωματολογία με απόφραξη του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος σημαντικού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations, 2008

US Pharm. 2012;37(6):34-38. Source Bashin et al, JCEM:2010; 2010 vol. 95 no. 6 2536-2559

Θεραπεία χορήγησης hcg hcg 1000 mg ενδομυικά ή υποδορίως ανά 2 ημέρες 1500 mg ενδομυικά ή υποδορίως 2 φορές/εβδ. Αύξηση του μεγέθους των όρχεων Έναρξη σπερματογένεσης σε ασθενείς με υπολειπόμενη FSH δραστηριότητα (όρχεις >8cc) Γυναικομαστία (1/3 των περιπτώσεων) Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη μακροχρόνια ασφάλεια T.S.Hanand & P.M.G.Bouloux, Clin Endocrinol, 2010:72;731-737 Kim et al,2013 Fertil Steril 2013;99:718 24

Θεραπεία χορήγησης γοναδοτροπινών hcg 1500 mg ενδομυικά ή υποδορίως 2 φορές/εβδ. + FSH 150-225 IU ή rfsh 150 IU 3 φορές/εβδ. για 6-24 μήνες Αύξηση του μεγέθους των όρχεων σχεδόν σε όλους τους ασθενείς Σπερματογένεση 80-95% των ασθενών χωρίς κρυψορχία T.S.Hanand & P.M.G.Bouloux, Clin Endocrinol, 2010:72;731-737

Θεραπεία με αντλία έγχυσης GnRH Χορήγηση GnRH υποδορίως κατά ώσεις ανά 2 ώρες Έναρξη με 5 μg και αύξηση ανά 2 μg κάθε 4 εβδομ. Αύξηση του μεγέθους των όρχεων σχεδόν σε όλους τους ασθενείς Σπερματογένεση 90-95% των ασθενών χωρίς κρυψορχία Χρησιμοποιείται σε εξειδικευμένα κέντρα T.S.Hanand & P.M.G.Bouloux, Clin Endocrinol, 2010:72;731-737

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ØΟ υπογοναδισμός είναι η κοινή κλινική έκφραση πολλών καταστάσεων συγγενών και επίκτητων που επηρεάζουν την ανάπτυξη και λειτουργία του υποθαλαμουποφυσιακο-ορχικού άξονα ØΗ κλινική εικόνα εξαρτάται κυρίως από τη ηλικία εμφάνισης και τη βαρύτητα της διαταραχής. ØΗ ΔΔ και η ανεύρεση της αιτίας είναι επίπονη πολλές φορές αλλά απαραίτητη για την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας κυρίως και τη γενετική συμβουλευτική ØΗ επαγωγή των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου και η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων και συνεπειών του υπογοναδισμού ανεξαρτήτως αιτιολογίας είναι κοινή: Χορήγηση τεστοστερόνης