Οι Σουλφονυλουρίες θεραπεία επιλογής µετά τη µετφορµίνη ΟΧΙ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΜΑΚΡΥΛΑΚΗΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ

Οι Σουλφονυλουρίες θεραπεία επιλογής µετά τη µετφορµίνη ΟΧΙ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΜΑΚΡΥΛΑΚΗΣ ΕΠΙΚ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΝ/ΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ & ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΛΑΪΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

DISCLAIMER Συµµετοχή σε!"#$%& (%) µ!*!+ %µ#, -! + για το διαβήτη./ *!.0#&!#1 * Astra Zeneca/BMS, MSD/Βιανέξ, Novartis Hellas, Novo Nordisk Hellas, Φαρµασέρβ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Συµµετοχή σε Advisory Boards./ *!.0#&!#1 * Astra Zeneca/BMS

T2DM%Antihyperglycemic%Therapy:%General%Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Σουλφολυνουρίες: Μηχανισµός Δράσης KAT P Περιοχή σουλφονυλουρίας K + Γλυκόζη Μεταβολισµός Παγκρεατικά β-κύτταρα VDCC ATP ADP Ca2+ Προϊνσουλίνη Πυροδότηση Ινσουλίνη Κ=κάλιο, ΑΤΡ=τριφωσφορική αδενοσίνη, ADP=τριφωσφορική αδενοσίνη, VDCC=δίαυλοι Ca2+ εξαρτώµενοι από τη διαφορά δυναµικού Προσαρµογή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2-8. Slide 0

Προοδευτική µείωση της λειτουργικότητας των -κυττάρων στη - c e ll f u n c ti o n ( % ) 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0?? 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 Year 2 1 s? UKPDS?? 0 1 2 3 4 5 6 Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes 1995

Σουλφονυλουρίες: Κύρια Σηµεία Μηχανισµός δράσης Η αποτελεσµατικότητα εξαρτάται από Δοσολογία Κόστος Ανεπιθύµητες ενέργειες Κύριος κίνδυνος Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης Λειτουργικά β-κύτταρα Μία ή δύο φορές την ηµέρα Φτηνά φάρµακα (;;;) Αύξηση βάρους, Αλλεργικές αντιδράσεις (σπάνια) Υπογλυκαιµία Καρδιαγγειακός κίνδυνος; Θνητότητα; Slide 0

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ. Υπογλυκαιµίες. Αύξηση βάρους. Απόπτωση β-κυττάρων (;). Ειδικότητα για τον υποδοχέα Su Κ+ΑΤP (;). Καρδιαγγειακός κίνδυνος - Θνητότητα (;)

Οι κατηγορίες των υπογλυκαιµικών ουσιών Κλάση Φαρµακευτικές Ουσίες Σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαµίδη, Γλικλαζίδη, Γλιπιζίδη, Γλιµεπιρίδη Θειαζολιδινεδιόνες Διγουανίδια Μεγλιτινίδια Πιογλιταζόνη Μετφορµίνη Ρεπαγλινίδη, Νατεγλινίδη Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Ινκρετίνες Ινσουλίνη Ακαρβόζη Exenatide, Liraglutide,(Lixisenatide) Σιταγλιπτίνη, Βιλνταγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη (Λιναγλιπτίνη. Αλογλιπτίνη)

Hypoglycaemic episodes per annum overweight patients Actual Therapy analysis any episode major episodes Proportion of patients (%) 50 40 30 20 10 0 8 I 6 G 4 Ch M 2 Co 0 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation ukpds

Φάρµακα που σχετίζονται πιο συχνά µε επείγουσες εισαγωγές στο νοσοκοµείο σε άτοµα >65 ετών O p i o i d s Data given are number and percentage of annual national estimates of hospitalisations. Data from the NEISS-CADES project. ER visits n=265,802/total cases n=12,666

Σοβαρή υπογλυκαιµία στο ΣΔ2 (εντατική έναντι συµβατικής θεραπείας) % α σ θ ε ν ώ ν µ ε σ ο β α ρ ή υ π ο γ ADVANCE ACCORD VADT Σοβαρή υπογλυκαιµία στην εντατική θεραπεία Σοβαρή υπογλυκαιµία στη συµβατική θεραπεία A1c 6,4% 7,5% Θνητότητα 5,0% 4,0%

ADVANCE: Severe Hypoglycemia is Associated with Increased Risk of Adverse Outcomes Severe hypoglycaemia (n=231) No severe hypoglycaemia (n=10,909) Events Major macrovascular events Major microvascular events Death from any cause Cardiovascular disease Non-cardiovascular disease Respiratory system events Digestive system events Diseases of the skin Cance r 33 (15.9) 24 (11.5) 18 (8.5) 20 (9.6) 6 (2.7) No. patients with events (%) 1114 (10.2) 1107 (10.1) Severe hypoglycemia (SH) was strongly 45 986 associated with increased risk of a range of (19.5) (9.0) adverse 22 clinical 520 outcomes (it either) (9.5) (4.8) contributes to adverse outcomes or is a 23 466 marker (10.0) of vulnerability (4.3) to such events 5 (2.2) 656 (6.0) 867 (7.9) 146 (1.3) 149 (1.4) 0. 1 Hazard ratio (95% CI) 3.53 (2.41 5.17) 2.19 (1.40 3.45) 3.27 (2.29 4.65) 3.79 (2.36 6.08) 2.80 (1.64 4.79) 2.46 (1.43 4.23) 2.20 (1.31 3.72) 4.73 (1.96 11.40) 2.11 (0.65 6.82) Zoungas at al. N Engl J Med 2010;363:1410 8, for the ADVANCE Collaborative Group 1. 0 10. 0

Hypoglycaemia increases healthcare costs In the UK, the estimated cost of hypoglycaemia due to type 2 diabetes is about 7.4 million1 Probably an underestimate 350 330 300 287.50 Consultation cost ( ) 250 200 150 100 50 92 105.60 0 Mild to moderate hypoglycaemia Severe hypoglycaemia GP consultations Practice nurse consultation Amiel SA, et al. Diabetic Medicine 2008; 25: 245-254.

Hypoglycaemia significantly reduces patients quality of life P<0.0001 20 19 Score 15 10 5 10.2 0 HFS-II Worry subscale With hypoglycaemia Without hypoglycaemia Reproduced with permission Vexiau P, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10(S1):16-24.

Κοινωνικοοικονοµικές επιπτώσεις ενός µησοβαρού συµπτωµατικού επεισοδίου υπογλυκαιµίας στον ΣΔ2 (France, Germany, UK, USA) Aμεση επίδραση λόγω μειωμένης παραγωγικότητας Απώλεια παραγωγικότητας: έως $90/επεισόδιο Μετά από ημερήσιο επεισόδιο: 18% χάνουν 10 h δουλειάς 24% χάνουν μια συνάντηση/deadline Μετά από νυκτερινό επεισόδιο : 23% φτάνουν αργά/καθόλου στη δουλειά 32% χάνουν μια συνάντηση/deadline 15 h δουλειάς χάνονται Aμεση επίδραση λόγω αυξημένου κόστους θεραπείας 5.6 extra ταινίες σακχάρου εντός 7 ημερών από το επεισόδιο Κίνδυνος μείωσης της δόσης ινσουλίνης (25% των ασθενών) 25% έρχονται σε επαφή με το γιατρό τους μετά το επεισόδιο Ιδιωτικά έξοδα λόγω έξτρα προμηθειών φαγητών, αναλωσίμων ελέγχου και συγκοινωνίας : ~$25 ανά μήνα Brod et al. Value Health 2011;14:665 71

ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΕΠΑΝΕΙΛΗΜΜΕΝΕΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΒΛΑΒΕΡΕΣ; Η σοβαρή υπογλυκαιµία που χρειάζεται εισαγωγή στο νοσοκοµείο έχει συσχετισθεί µε ανάπτυξη άνοιας Διαταραχές νοητικών λειτουργιών, φλοιική ατροφία, ηλεκτροφυσιολογικές αλλοιώσεις στο ΗΕΓ, ακτινολογικές βλάβες σε CT ή MRI εγκεφάλου. Τραυµατισµοί, κατάγµατα από πτώση Επιβάρυνση κυκλοφορικού συστήµατος Επιδείνωση µικροαγγειοπάθειας Κόστος

Υπογλυκαιµία και καρδιαγγειακός κίνδυνος (πιθανοί µηχανισµοί) q Καρδιαγγειακές επιπτώσεις από τη δράση των κατεχολαµινών Αύξηση καρδιακού ρυθµού Σιωπηλή ισχαιµία µυοκαρδίου Ισχαιµία και έµφραγµα µυοκαρδίου Εγκεφαλική ισχαιµία q Καρδιακές αρρυθµίες, λόγω διαταραχής στην επαναπόλωση σε άτοµα υψηλού κινδύνου (ΣΝ, καρδιακή αυτόνοµη νευροπάθεια) q Αιµατικές/αιµορρεολογικές διαταραχές

Ιατρογενής+υπογλυκαιμία+και+νοσηρότητα Δεδομένα)από)την)Ελλάδα Προοπτική)μελέτη)καταγραφής)και)παρακολούθησης Συμμετείχαν)8)Γενικά)Νοσοκομεία ΓΝΑ)Λαϊκό)(2)κλινικές) ΓΝ)Λαμίας ΓΝ)Νίκαιας ΓΝ)Λάρισας ΓΝ)Τζάνειο ΓΝ)Αγρινίου ΓΝ)Κωνσταντοπούλειο ΓΝ)Βόλου! Εξετάστηκε)η)συχνότητα)και)τα)χαρακτηριστικά)των)ατόμων)με)βαριά ιατρογενή)υπογλυκαιμία)στο)τεπ) )Σύγκριση)με)ομάδα)ελέγχου Μυλωνά)Μ)και)συν.)49ο)Ευρωπαϊκό)Διαβητολογικό)Συνέδριο)(EASD),)Βαρκελώνη,)2013

Υπογλυκαιμίες.και.τύπος.διαβήτη n=295 Μυλωνά'Μ'και'συν.'13ο'Πανελλήνιο'Διαβητολογικό'Συνέδριο,'Αθήνα,'2013

Λαμβανόμενα(φάρμακα Σύγκριση)με)την)ομάδα)ελέγχου % Μυλωνά)Μ)και)συν.)13ο)Πανελλήνιο)Διαβητολογικό)Συνέδριο,)Αθήνα,)2013

Πολυπαραγοντική.ανάλυση.(ΣΔ2) Παράγοντες+που+προδιαθέτουν+σε+υπογλυκαιμία+που χρειάζεται+ιατρική+παρέμβαση.. Ηλικία Διάρκεια.διαβήτη Επηρεασμένη.νεφρική.λειτουργία Παρουσία.άλλων.σοβαρών.νοσημάτων.(άνοια,.κατάθλιψη, καρκίνος,.αεε) Λήψη.σουλφονυλουρίας. Μυλωνά+Μ+και+συν.+49ο+Ευρωπαϊκό+Διαβητολογικό+Συνέδριο+(EASD),+Βαρκελώνη,+2013

Έλεγχος(σακχάρου(και(υπογλυκαιμία: Ποιες(είναι(οι(επιλογές(μας; Εάν(οι(αλλαγές(στον(τρόπο(ζωής(και(η(μετφορμίνη(δεν(μπορούν(να(διατηρήσουν(τον έλεγχο(της(hba1c,(τι(κάνουμε; " Θεραπευτικές(επιλογές HbA1c Υπογλυκαιμία(( Σουλφονυλουρία Γλιταζόνη DPP44"αναστολείς GLP41"ανάλογα Ινσουλίνη

Hypoglycaemia with secretagogues vs sensitizers (the ADOPT study) Pe rc en t of pa tie nt s wit h ep is od es 40 30 20 10 0 38.7 All hypoglycemia 11.6 9.8 Glyburide Metformin Rosiglitazone Severe hypoglycemia 0.6 0.1 0.1 Glyburide Metformin Rosiglitazone ADOPT Study N Engl J Med 2006;355:2427-2463.

Συµπεράσµατα Υπογλυκαιµίες και Sus Η υπογλυκαιµία αποτελεί σηµαντικό εµπόδιο στη θεραπεία του ΣΔ Το κόστος της είναι σηµαντικό και υποεκτιµάται Σηµαντική νοσηρότητα και θνησιµότητα και µείωση ποιότητας ζωής Συµβαίνει σε αρκετούς ασθενείς µε από του στόµατος αντιδιαβητικά φάρµακα (OAD) (κυρίως µε σουλφονυλουρίες) Χρήση εναλλακτικών OAD µπορεί να µειώσει τον κίνδυνο υπογλυκαιµιών

Μεταβολή του Σωµατικού Βάρους Υπέρβαροι ασθενείς 10 Conventional cohort, mean values Insulin Chlorpropamide Glibenclamide Metformin weight change (kg) 5 0-5 0 2 4 6 8 10 Years from randomisation ukpds

Αύξηση ΣΒ σε συνάρτηση µε µείωση επιπλοκών στη UKPDS

Έλεγχος(σακχάρου(και(σωματικό(βάρος: Ποιες(είναι(οι(επιλογές(μας; Εάν(οι(αλλαγές(στον(τρόπο(ζωής(και(η(μετφορμίνη(δεν(μπορούν(να(διατηρήσουν(τον έλεγχο(της(hba1c,(τι(κάνουμε; " Θεραπευτικές(επιλογές HbA1c Σωματικό(Βάρος(( Σουλφονυλουρία Γλιταζόνη DPP44"αναστολείς GLP41"ανάλογα Ινσουλίνη

Καλύτερη διατήρηση των β-κυττάρων µε γλικλαζίδη έναντι γλιβενκλαµίδης

Γλυκαιµικός έλεγχος στη µελέτη UK Prospective Diabetes Study M ed ia n F P G ( m m ol/ L) 1 1 10 9 8 7 6 FPG M ed ia n H b A 1c ( % ) 9 8 7 6 HbA1 C 5 0 2 4 6 8 10 Time from randomisation (y) 5 0 2 4 6 8 10 Time from randomisation (y) Metformin Conventional Chlorpropamide Glibenclamide Insulin UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65

Μηχανισμός δράσης σουλφονυλουριών

Ο υποδοχέας σουλφονυλουριών στο β-κύτταρο και την καρδιά

Διαφορετική δράση των SUs στον υποδοχέα στα διάφορα κύτταρα Η γλιβενκλαµίδη και η γλιµεπιρίδη (;) δρουν τόσο στο β-κύτταρο όσο και στην καρδιά Φόβοι για µείωση του ισχαιµικού preconditioning Αύξηση ισχαιµίας σε περίπτωση εµφράγµατος µυοκαρδίου Η γλικλαζίδη και η τολβουταµίδη αναστέλλουν εκλεκτικά τον υποδοχέα SUR1 στο β-κύτταρο αλλά όχι τον SUR2A στο καρδιακό κύτταρο Θεωρούνται πιο ασφαλή για την καρδιά (;)

Αντιδραστική υπεραιµία βραχιονίου µετά από ισχαιµική περίδεση προ και µετά από 4 εβδ θεραπείας µε γλιβενκλαµίδη ή γλικλαζίδη

Σύγκριση γλιβενκλαµίδης γλικλαζίδης για καρδιαγγειακά συµβάµατα σε ηλικιωµένους Juurlink et al. Diabetic Medicine 2012; 29: 1524-29

Σύγκριση γλιβενκλαµίδης γλικλαζίδης/γλιµεπιρίδης για καρδιαγγειακά συµβάµατα Zeller et al. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4993-5002

Διαβητολογικο Κεντρο Ιπποκράτειο Νοσοκοµειο UGDP 1970 DIABETES 1970; 19: S789-830

Proportion of patients with event 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Myocardial Infarction Conventional (896) Chlorpropamide (619) Glibenclamide (615) Insulin (911) C v G v I p = 0.66 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation ukpds

Sulphonylurea or insulin Sulphonylurea therapy no evidence of deleterious effect on myocardial infarction, sudden death or diabetes related deaths Insulin therapy no evidence for more atheroma-related disease ukpds

Myocardial Infarction Hazard Ratio (fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

All-cause Mortality Hazard Ratio Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

UKPDS 66: Παράγοντες κινδύνου για θανατηφόρο ΟΕΜ και ΑΕΕ στον ΣΔ2 Diabetes Care 2004; 27: 201-207

The design of the UKPDS, as a clinical trial, could confound our analyses. For example, if a glycemic therapy used in the trial had an effect on MI case fatality that was not mediated through glycemia, then the glycemic effect reported here could be over- or underestimated. No such effects were observed for the main cardiovascular endpoints of the trial with the exception of metformin to which only 39 of the patients in this analysis were allocated. Conversely, it is not appropriate to test for an effect of randomized therapy group on case fatality in the UKPDS, because case fatality was not one of the predefined endpoints of the trial and because confirmation of the novel observational results of this analysis should come from additional studies rather than a reanalysis of the same cohort. UKPDS 66; Diabetes Care 2004; 27: 201-207

Randomisation Main Randomisation 4209 Overweight 1704 Non overweight 2505 Conventional Policy 411 Insulin or Sulphonylurea 951 Intensive Policy 1293 Metformin 342 ukpds

Myocardial Infarction overweight patients Proportion of patients with events 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) M v C p=0.010 M v I p=0.12 0 3 6 9 12 15 Years from randomisation ukpds

Aggregate Endpoints Relative Risk & 95% CI Median follow up 6.6 years RR p 0.1 1 10 Any diabetes related endpoint 1.04 0.78 Diabetes related deaths All cause mortality * 1.96 1.60 0.039 0.041 Myocardial infarction Stroke Microvascular 1.09 1.21 0.84 0.73 0.61 0.62 Favours added metformin * interpret with caution in view of small numbers : 26 deaths on sulphonylurea plus metformin versus 14 deaths on sulphonylurea alone Favours sulphonylurea alone ukpds

Σύγκριση µονοθεραπείας Su vs. Met Rumie CL, et al. Ann Intern Med 2012; 157: 601-610

Σύγκριση µονοθεραπείας Su vs. Met 12 έτη παρακολούθησης σε UK EASD 2013; Barcelona

Sulphonylureas and risk of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis Phung OJ, et al. Diabetic Medicine 2013, May 8

Μετανάλυση 9 µελετών: Είναι ο συνδυασµός Su+Met επικίνδυνος; All- cause mortality CVD mortality Composite endpoint [CVD hospitalizations or mortality (fatal or nonfatal events)] Rao et al. Diabetes Care 2008; 31: 1672

FDA:%Guidance%for%Industry The Food and Drug Administration (FDA) revised their approval processes for all new antidiabetic therapies to require that the phase II/III studies be extended beyond 6 months, include higher risk subjects, and rigorously collect prespecified CV outcomes data to exclude an 80% increase in the relative risk of the new agent. A postmarketing CV outcomes trial may be necessary depending on the findings from the preapproval clinical trial program. If required, new agents will be evaluated in long-term CV outcome trials to exclude confidently a 30% increased risk associated with the new agent.

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ Είναι πάρα πολύ αµφίβολο αν οι Σουλφονυλουρίες θα κατάφερναν σήµερα να πάρουν έγκριση από τον FDA µε βάση τα κριτήρια αυτά καρδιαγγειακής ασφάλειας

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ ΣΥΝΟΨΗ Παλιά, φτηνά και δοκιµασµένα (;) αντιδιαβητικά φάρµακα Προκαλούν αύξηση βάρους, υπογλυκαιµίες Δεν αλλάζουν τη φυσική ιστορία του ΣΔ Ειδικότητα για τον υποδοχέα Κ+ΑTP (;) Απόπτωση β-κυττάρων (;) Καρδιαγγειακός κίνδυνος- θνητότητα (;) H χρήση άλλων OAD πιθανόν να είναι πιο ασφαλής

CAROLINA: Linagliptin Βασική θεραπεία + τυχαιοποίηση σε: 1. Λιναγλιπτίνη 5 mg 2. Γλιµεπιρίδη 1 4 mg, τιτλοποίηση σε 4 εβδοµαδιαία διαλείµµατα Κύρια έκβαση Χρόνος ως την 1η εµφάνιση µείζονος ΚΑ επεισοδίου ΚΑ θάνατος, ΟΕΜ, ΑΕΕ, νοσηλεία για στηθάγχη 6000 ασθενείς Άρχισε το 2010, αναµένεται να τελειώσει το 2018 Rosenstock J et al; Poster 1103-P presented at ADA 2011

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ