An#- TNFα παράγοντες

An#- TNFα παράγοντες Πρόδρομος Σιδηρόπουλος Ρευματολογία, Κλινική Ανοσολογία και Αλλεργιολογία Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Κρήτης ΔΙΑΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗΣ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2011-2013

Περίγραμμα Αντι- TNFα παράγοντες: Ποιοί είναι, διαφέρουν μεταξύ τους; Μακροχρόνια ασφάλεια - αποτελεσματικότητα Μετα- αναλύσεις, Αρχεία

Βιολογικές θεραπείες: Μακρομοριακές ουσίες, παραγόμενες από βιολογικές πηγές (π.χ. κύτταρα), οι οποίες μιμούνται ή αναστέλλουν τη δράση κυτταροκινών, ορμονών ή κυττάρων 1. Αναστολλή κυτταροκινών Normal interac#on Neutraliza#on of cytokines Inflammatory cytokine Cytokine receptor Inflammatory signals Monoclonal an#body Receptor antagonist No signal Receptor blockade Ac#va#on of an#- inflammatory pathways Monoclonal an#body Soluble receptor No signal An#- inflammatory cytokine Suppression of inflammatory cytokines Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907-916. Copyright 2001 Massachuseos Medical Society. All rights reserved.

1. Βιολογικά που τροποποιούν τη δράση κυτταροκινών An#- TNF παράγοντες An#- IL- 6 AnF- IL- 6R IL- 6 AnF- IL- 6R mil- 6R sil- 6R gp130 gp130 Membrane signalling Trans- signalling

2. Μακρομοριακές ενώσεις που αναστέλλουν τη λειτουργία κυττάρων Aπαλειφή Β- κυττάρων: Rituximab (anf- CD20) Αναστολή ενεργοποίησης Τ- κυττάρων Abatacept (CTLA4- Ig)

An#- TNF agents: Best Prac#ce & Research Clinical Rheumatology 25 (2011) 549

An#- TNF agents: Different biologic proper#es NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, VOLUME 6, 2007:75

An#- TNF agents: Different biologic proper#es NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY, VOLUME 6, 2007:75

Immunogenicity of an#- TNF agents HAMA- HAHA Mouse:human chimeric an#bodies Human an#- mouse an#bodies (HAMA) Fully human an#bodies human an#- humann#bodies (HAHA) Infliximab: 11-40% Adalimumab: 6-17% Etanercept: 2% Rituximab: 4.3% Abatacept: 2.8% (EMEA) MTX HAMA/HAHA

Ανοσογονικότητα αντί- TNF Τα επίπεδα του infliximab & adalimumab είναι χαμηλότερα σε ασθενείς με HAHA Infliximab Adalimumab Rheumatology 2007;46:1828 Ann Rheum Dis 2007;66:921 926

Ανοσογονικότητα αντί- TNF Tα επίπεδα του infliximab & adalimumab σχετίζονται με την κλινική απάντηση Infliximab Adalimumab ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 12, December 2006, pp 3782 Ann Rheum Dis 2007;66:921 926

Λοιμώξεις Hazards ra#os (RA (irrespec#ve of biologics) vs HC for confirmed infec#ons / infec#ons requiring hospitaliza#on: 1.70 (1.4 2) & 1.83 (1.5 2.1), respec#vely, adjustments for: age, sex, smoking status, leukopenia, cor#costeroid use, DM

Αντι- TNFα / ΡΑ / Λοιμώξεις: Meta- analysis Μετα- ανάλυση 18 RCT (8808 pat, 7846 years follow- up) Περιορισμός: Μικρή διάρκεια παρακολούθησης (mean follow- up: 307 days an#- TNF & 285 PCB), Conclusion: we did not iden#fy an increased risk of serious adverse events with recommended doses. Rates of adverse events in placebo and recommended dose an#- TNF groups of randomised controlled trials in RA Ann Rheum Dis 2009;68;1136

Αντι- TNFα / ΡΑ / Λοιμώξεις: Meta- analysis Μετα- ανάλυση 18 RCT (8808 pat, 7846 years follow- up) Περιορισμός: Μικρή διάρκεια παρακολούθησης (mean follow- up: 307 days an#- TNF & 285 PCB), Conclusion: we did not identify an increased risk of serious adverse events with recommended doses. Highdose anti-tnf therapy was associated with a twofold increase in the risk of serious infections. As the high-dose groups in our analysis initiated therapy with a high dose and used doses higher than those normally seen in clinical practice, the extrapolation of our high-dose analyses to clinical practice may be inappropriate. Ann Rheum Dis 2009;68;1136

Αντι- TNFα / ΡΑ / Λοιμώξεις: Registries Αυξημένος κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων (Χ 1.5-3) σε ασθενείς υπό αντι- ΤΝF Διόρθωση για άλλους παράγοντες ελαττώνει τον κίνδυνο (Χ2). 601 DMARD 512 etanercept, 346 infliximab, and 70 anakinra. Frequency of adverse events in the study pafents and controls Listing ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 52, No. 11, November 2005, pp 3403

Pa#ents with RA treated with TNF- α antagonists are at higher risk for hospitaliza#on for infec#on than those treated with other DMARDs. Prednisone use is also a risk factor for hospitaliza#on for infec#on. Retrospective cohort study HCQ, SSA, Gold, D- Pen MTX, Lef, AZA, CycA, Anakinra, CYC Ada, Etan, Inf Medicine (Bal#more). 2011 March ; 90(2): 139

Αντι- TNFα / ΡΑ / Λοιμώξεις: Registries (Swedish data) 44. 496 RA 4.167 on anti-tnf (7776 person-yrs) Increased risk during the first year of exposure Years on therapy RelaFve risk for hospitalizafon (95% CI ) 1 st 1.43 (1.18-1.73) 2 nd 1.15 (0.88-1.51) 3 rd 0.82 (0.62-1.08) Baseline characteris#cs associated with hospitaliza#on for infec#ons in mulfvariate analysis among an#- TNF users Age (>64) HAQ (>1.8) CVD Infec#on 2.12 (1.5-3) 1.9 (1.2-2.8) 1.6 (1.2-2.1) 1.6 (1.3-2.1) Askling et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1339

Rates of site-specific infections Αντι- TNFα / ΡΑ / Λοιμώξεις: Registries Συσχέτιση με λοιμώξεις δέρματος μαλακών μορίων 1.354 controls 7.664 anti-tnf 3.596 etanercept, 2.878 infliximab 1.190 adalimumab W. G. Dixon ARTHRITIS & RHEUMATISM 2007: 54; pp 2368 Συσχέτιση με σηπτική αρθρίτιδα Ann Rheum Dis. 2011 Oct;70(10):1810

An#- TNF & μετεγχειρητικές λοιμώξεις: Retrospec#ve studies with conflic#ng results Although not always stafsfcally significant, rate of infecfon in anf- TNF is higher X5 NS X2 Current Opinion in Rheumatology 2008,20:450

An#- TNF & μετεγχειρητικές λοιμώξεις: Αν και δεν είναι πάντα στατιστικά σημαντικό, η συχνότητα λοιμώξεων είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς υπό αντι- ΤΝF Δεδομένου οτι οι λοιμώξεις προσθετικών αρθρώσεων: Δαπανηρές(24,300$ vs 6,600$) Απώλεια λειτουργικότητας Παράταση νοσηλείας (+14 days)..προτείνεται διακοπή τους X 3-5 half lives και έναρξη με την επούλωση (10-14 ημέρες) Infliximab: 4-8 weeks Adalimumab: 4-6 weeks Etanercept: 2 wks Κόστος/ ωφέλεια: Κίνδυνος έξαρσης 1/ 13 με σκοπό την πρόληψη 1 λοίμωξης Current Opinion in Rheumatology 2008,20:450 J Rheum 2007 (34) p 653

Risk of Herpes Zoster in Pa#ents With Rheumatoid Arthri#s Treated With An# TNF- Agents Patients with RA have X2 risk of herpes zoster compared to nonra. 9.83 per 1,000 person-years adjusted HR 1.91, 95% CI 1.80 2.03). Arthritis Care & Research (57) 2007,1431!!! Conclusion: Treatment with monoclonal an( TNF- an3bodies may be associated with increased risk of herpes zoster, but this requires further study. JAMA, February 18, 2009 Vol 301, No. 7 737

Αντι- TNFα παράγοντες & TBc Αυξάνουν τον κίνδυνο αναζωπύρωσης λανθάνουσας φυματίωσης ενώ λιγότερες είναι οι περιπτώσεις νέας λοίμωξης Συχνά εξωπνευμονική, διάσπαρτη, άτυπες εκδηλώσεις ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 60, No. 7, July 2009, pp 1884

Βιολογικοί παράγοντες & Φυματίωση: έλεγχος έναρξης Αποκλεισμός ενεργού TB Ελεγχος λανθάνουσας TB (LTBI) α/α θώρακος (ίνωση ± λεμφαδενοπάθεια) Δερμοαντίδραση PPD (<5mm) interferon- gamma release assay (IGRA) Επιδημιολογικό Ιστορικό έκθεσης (επαφή με TB case, κάτοικοι περιοχής υψηλής συχνότητας ΤB)

Προσέγγιση ασθενών με ιστορικό TBc α/α θώρακος/ ιστορικό εξωπνευμονικής Ιστορικό ΤB Ικανοποιητική αντι- TB NAI OXI Εναρξη αντι- TNF & στενή παρακολούθηση (/ 3μ) Ενεργός ΤB? NAI αντι- ΤB Αγωγή ΟΧΙ Χημειοπροφύλλαξη Χ>6μηνες αντι- TNF BTS GUIDELINES Thorax 2005;60:800 805

Αντί- ΤNF & Λοιμώξεις: Κύρια σημεία Ασθενείς υπό αντι- TNF έχουν αυξημένο κίνδυνο (Χ 1.5-2) για σοβαρές λοιμώξεις Μέρος του κινδύνου (>30%) οφείλεται στα χαρακτηριστικά των ασθενών Σημαντική συσχέτιση λοιμώξεων με στεροειδή Μάλλον μεγαλύτερος ο κίνδυνος με infliximab Προδιάθεση για λοιμώξεις: Πνεύμονα, μαλακών μορίων, αρθρώσεων Μεγαλύτερος ο κίνδυνος τους πρώτους 6-12 μήνες αγωγής Ann Rheum Dis 2009;68;1136

Bιολογικοί παράγοντες & ΗΒV HBV & ανοσοκαταστολή (Χημειοθεραπεία): Χρόνια ΗΒV 40% αναζωπύρωση, συνήθως με τη διακοπή της Χ/Θ Λαμιβουδίνη Χ4-7 του κινδύνου Παράγοντες κινδύνου αναζωπύρωσης: Ιϊκό φορτίο (>3 10 5 copies/ml), Χρήση στεροειδών, Χ/Θ Aliment Pharmacol Ther. 2006 Oct 1;24(7):1003 Ann Rheum Dis 2006;65;983-989;

Among different anti-tnfa agents, infliximab seem to be more frequently related to viral reactivation Current Opinion in Rheumatology 2010

Αντι- ΤNFα παράγοντες & HCV Μάλλον ασφαλής η χορήγηση αντι- TNF σε HCV Aσθενείς με HCV λοίμωξη υπό αντιϊκή θεραπεία προσθήκη etanercept δεν συνοδεύτηκε από ηπατοτοξικότητα Δεν συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση αντιϊκής αγωγής (ιντερφερόνης ± ριμπαβιρίνη) ACR recommenda#ons: TNF- alpha inhibitors be avoided in pa#ents with acute hepa##s C infec#on or with chronic hepa##s C infec#on (treated or untreated) with significant liver injury, defined as chronic Child- Pugh classes B or C

Βιολογικοί παράγοντες & εμβολιασμοί Το % των ασθενών με προστευτικό τίτλο αντισωμάτων δεν επηρεάζεται από τη λήψη αντι- ΤΝF παραγόντων Aντενδείκνυται εμβολιασμός με ζώντες εξασθενημένους οργανισμούς : Ιλαρά, ερυθρά, ευλογιά (Measles, Mumps, Rubella) BCG VZV /Herpes Zoster Προτεινόμενοι εμβολιασμοί: Πνευμονιοκόκκου, γρίπης (ετησίως), HBV (επιλεκτικά) VZV (προ έναρξης) Ann Rheum Dis published online 26 Oct 2007 Rheumatology 2007;46:608 611

Νεοπλασίες

Αντι- TNFα / ΡΑ / Νεοπλασίες: Meta- analysis Μετα- ανάλυση 18 RCT (8808 pat, 7846 years follow- up) Περιορισμός: Μικρή διάρκεια παρακολούθησης (mean follow- up: 307 days an#- TNF & 285 PCB), Μικρός αριθμός ασθενών για σπάνια συμαβάματα (i.e 24,000 pafents required for X4 risk lymphoma) Conclusion: we did not iden3fy an increased risk of serious adverse events with recommended doses. Rates of adverse events in placebo and recommended dose an#- TNF groups of randomised controlled trials in RA Ann Rheum Dis 2009;68;1136

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 60, No. 11, November 2009, pp 3180 Conclusion. During the first 6 years a er the start of an#- TNF therapy in rou#ne care, no overall eleva#on of cancer risk and no increase with followup #me were observed.

Αντι- TNFα / ΡΑ / Νεοπλασίες: US NaFonal Data Bank for RheumaFc Diseases (NDB) 13,001 /49,000 pa#ent- years (1998 2005). Βιολογική θεραπεία: 5,257 (41%) Infliximab 4,277 (33.1%) Etanercept 3,011 (23.3%) Adalimumab 763 (5.9%) Anakinra 319 (2.5%). ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 9, September 2007, pp 2886

Συσχέτιση νεοπλασιών με βιολογική θεραπεία Οι αντι- TNF παράγοντες : Σχετίζονται κίνδυνο καρκίνου του δέρματος (Χ 1.5) (μη μελανωματικό, μελάνωμα?), ΔΕΝ σχετίζονται με λεμφώματα ή νεοπλασίες συμπαγών οργάνων Association of biologic therapy and subsequent malignancy Arthritis Rheum 2007:56;pp 2886 Ann Rheum Dis 2005;64;1414-1420

Ιστορικό νεοπλασίας Comparable incidence rate ra#o 0.58 (0.23 1.43) an#- TNF vs DMARD (Αge- and sex- adjusted). Prior melanomas, 3 (18%) of 17 in the an#- TNF compared with 0 of 10 in the DMARD cohort. Conclusion. The way in which UK rheumatologists are selec#ng pa#ents with RA and prior malignancy to receive an#- TNF therapy is not leading to an increased risk of incident malignancy. Arthri#s Care Res (Hoboken). 2010 Jun;62(6):755

Aντί- TNF και καρδιακή ανεπάρκεια: Μελέτες παρατήρησης Οι αντι- TNF παράγοντες δεν σχετίζονται με εμφάνιση ή επιδύνωση καρδιακής ανεπάρκειας Adjusted hazard ratios for developing heart failure de novo Adjusted hazard ra#os for worsening in the 98 pa#ents with prevalent heart failure ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 58, No. 3, March 2008, pp 667

Aντί- TNF και στεφανιαία νόσος: Μελέτες παρατήρησης Η συχνότητα εμφάνισης εμφραγμάτων δεν αυξάνει με τους αντι- TNF παράγοντες Η συχνότητα εμφάνησης 1 ου ΕΜ ελαττώνεται ( 60%) σε ασθενείς που απαντούν στα αντι- TNF συγκριτικά με τους μη απαντητές 8,670 RA/anti-TNF and 2,170/DMARDs Incidence rates of verified first MI in DMARD-treated and anti-tnf treated patients Incidence rates of verified first MI in nonresponders and responders to anti-tnf treatment Dixon. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2007 56; pp 2905

Βιολογικοί παράγοντες & εγκυμοσύνη:

«The currently available data do not seem to support a large excess risk of adverse pregnancy and/or fetal outcomes in women exposed to anti-tnf therapy at some point during pregnancy.» Arthritis Care & Research) 2009, pp 587

Βιολογικοί παράγοντες & εγκυμοσύνη: κύρια σημεία Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ασφάλειας για τη χρήση των αντι- ΤNFα παραγόντων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης Ωστόσο από τα υπάρχοντα δεδομένα από μελέτες παρατήρησης δεν έχουν προκύψει ανησυχητικά στοιχεία για τις περιπτώσεις σύλληψης υπό αντι- TNF Κατατάσσονται στην κατηγορία Β κατά FDA απουσία τεκμηριωμένης αύξησης μορφολογικών βλαβών σε ανθρώπους Αν και δεν στοιχειοθετείται απόλυτη ασφάλεια ωστόσο με βάση την παρούσα εμπειρία μπορεί να συστηθεί: σε γυναίκες που συλλαμβάνουν υπό αντι- TNF οτι η συνέχιση της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής Διακοπή του αντι- ΤΝF με τη διαπίστωση κύησης. Εάν για τον έλεγχο της νόσου ο αντι- TNF θεωρείται απαραίτητος ενημερώνεται το ζεύγος για την έλλειψη δεδομένων και αυτό καταγράφεται H. Marooe et al., Rheumatology.(Oxford) 46, 97-99 (2007). K. L. Hyrich et al. Arthri3s Rheum 54, 2701-2702 (2006). C. D. Chambers et al. Arthri3s Res.Ther. 8, 215 (2006).

An#- TNF απομυελινωτικά νοσήματα J Neurol, 2010 analysis of 21 425 pa#ent- years of TNF blocker CONCLUSIONS: It is not clear whether TNF antagonists increase the incidence of demyelina#ng diseases in pa#ents with rheuma#c diseases. Semin Arthri#s Rheum. 2011 Feb;40(4):330

TNF inhibitor therapy should not be given to pafents with a history of demyelina#ng disease, mul#ple sclerosis or op#c neuri#s The demyelina#ng events tend to occur within the first 5 8 months of use Most experts advise for discon#nua#on of an#- TNF in pa#ents developing demyelina#ng diseases

Drug survival rate was highest for etanercept and lowest for infliximab At 48 months, the unadjusted drug adherence rates : Etanercept: 56% (95% CI 51 62%) Adalimumab: 52% (95% CI 46 57%) Infliximab: 41% (95% CI 37 44%) A & R Vol. 62, No. 1, January 2010, pp 22

Αρχείο Βιολογικών Θεραπειών Οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητου συμβάματος πιο συχνές στο infliximab, αλλά συγκρίσιμες οι διακοπές λόγω αστοχίας Stop Adverse Events per agent Διακοπές λόγω ανεπιθύμητου συμβάματος Ν p Infliximab 127 <0,001 Adalimumab 27 <0,001 0.7 Etanercept 16 ADA ETA INF Διακοπές λόγω αναποτελεσματικότητας Ν p Infliximab 94 0,16 Adalimumab 61 0,82 0,19 Etanercept 31

An#- TNF στη θεραπεία της ΡΑ Ann Rheum Dis 2010;69:964

An#- TNF στη θεραπεία της ΡΑ Ann Rheum Dis 2010;69:964