Εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα

Εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα 241 ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ Εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα Μ. Μπίτζα, Κ. Πλοιαρχοπούλου, Ε. Λινάρδου, Γ. Παπαδόπουλος, Δ. Καναλουπίτη, Α. Μπουσμπουκέα, Α. Οικονομίδου, Δ. Μπαφαλούκος 1 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο μικροκυτταρικός καρκίνος αποτελεί το 20-25% των νεοπλασιών του πνεύμονα, ενώ εμφανίζεται σχετικά σπάνια σε εξωπνευμονικές θέσεις αποτελώντας το 2,5-4% του συνόλου των μικροκυτταρικών νεοπλασιών. Συνηθέστερες πρωτοπαθείς εστίες εμφάνισης αποτελούν τα έσω γεννητικά όργανα, ο γαστρεντερικός σωλήνας, η περιοχή κεφαλής - τράχηλου και το ουροποιητικό σύστημα. Συνήθως, η κλινική πορεία των όγκων αυτών είναι επιθετική, με πρώιμη διασπορά και με συχνή τάση υποτροπής. Η χημειοθεραπεία τους βασίζεται στα θεραπευτικά πρωτόκολλα των ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα. Στην παρούσα εργασία αναλύουμε τρεις περιπτώσεις ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο προστάτου και κεφαλής-τραχήλου περιγράφοντας την κλινική εικόνα, τη θεραπεία και την πορεία της νόσου. Βήμα Κλινικής Ογκολογίας 2007, 6 (4):241-246. Εισαγωγή Μετά από την πρώτη περιγραφή των Duguin και Kennedy το 1930 1, το εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα (EPSCC) αναγνωρίζεται ως ξεχωριστή κλινική οντότητα, σαφώς διαχωριζόμενη από το μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) 2-4. Αν και η νόσος αρχικά είχε θεωρηθεί ότι προέρχεται από βλάστες νευροενδοκρινικών κυττάρων οι οποίοι διασπείρονται στον οργανισμό, τα τελευταία δεδομένα θεωρούν πιο πιθανή την προέλευση του EPSCC από ένα αρχέγονο πολυδύναμο κύτταρο το οποίο αναπτύσσει νευροενδοκρινικά χαρακτηριστικά. 3-6. Τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά των EPSCC είναι παρόμοια με αυτά του SCLC: πρόκειται για μικρά, στρογγυλά ή ωοειδή κύτταρα με υπερχρωματικούς πυρήνες, πενιχρό κυτταρόπλασμα, και συχνές μιτώσεις 6. Η νευροενδοκρινής διαφοροποίηση των EPSCC αναγνωρίζεται συχνά με την ανοσοϊστοχημική χρώση 1 Α Ογκολογική Κλινική Νοσοκομείου Metropolitan, Αθήνα Υπεύθυνη αλληλογραφίας: Μαρία Μπίτζα, Νοσοκομείο Metropolitan, Εθνάρχου Μακαρίου 9 και Ελ. Βενιζέλου 1, 185 47 Νέο Φάληρο, Τηλ.: 210-4807047, 6977 089585, Fax.: 210-4809245, e-mail: m_bitza@yahoo.gr για την NSE, τη χρωμογρανίνη, και τη συναπτοφυσίνη ή με την ανεύρεση των νευροεκκριτικών κοκκίων στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο 5,6. Ο αποκλεισμός ενός μεταστατικού SCLC είναι σημαντικός για τη διάγνωση του EPSCC. Αν και τα διαγνωστικά κριτήρια του EPSCC δεν έχουν σαφώς καθοριστεί, οι περισσότεροι μελετητές απαιτούν για τη διάγνωση του EPSCC: ιστολογική διάγνωση SCC, φυσιολογική απεικόνιση του πνευμονικού παρεγχύματος στην ακτινογραφία και τη CT θώρακος, κυτταρολογική πτυέλων αρνητική για κακοήθεια και ιδανικά- αρνητική βρογχοσκόπηση 3. Η πλειοψηφία των μικροκυτταρικών καρκινωμάτων (SCC) εξορμώνται από τον πνεύμονα και μόνο το 2,5-4% των SCC εμφανίζονται σε εξωπνευμονικές θέσεις εκτός του ΚΝΣ 4,7-9. Στις ΗΠΑ υπολογίζονται περίπου 1.000 νέες περιπτώσεις EPSCC ανά έτος 10. Συνηθέστερες πρωτοπαθείς εστίες εμφάνισης αποτελούν τα έσω γεννητικά όργανα (τράχηλος μήτρας) 11, ο γαστρεντερικός σωλήνας (οισοφάγος, στόμαχος, κόλον) 12-13, η περιοχή κεφαλής-τράχηλου (λάρυγγας, παραρρίνιοι κόλποι, σιελογόνοι αδένες) 14 και το ουροποιητικό σύστημα (νεφρός, ουροδόχος κύστη, προστάτης) 15-20 (Πίνακας 1). Στην παρούσα εργασία αναλύουμε τρεις περιπτώσεις ασθενών με μικροκυτταρικό καρκίνο προστάτου

242 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 6, Τεύχος 4, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2007 Πίνακας 1. Οι πρωτοπαθείς εστίες και η συνολική επιβίωση ασθενών με EPSCC από μεγάλες αναφορές 3 ιατρικών κέντρων (Mayo Clinic, Samsung Center και Chang Gung Memorial Hospital) 3,9 Εντόπιση Αρ ασθενών (%) Διάμεση ολική επιβίωση (μήνες) Mayo Clinic KSCGMH Samsung Mayo Clinic KSCGMH Samsung Κεφαλή-τραχηλος 18(22) 5(25) 2(8) 14,5 43 13,7 Θύμος 3(4) 1(5) 1(4) 14,5 12 2,4 Γαστρεντερικό 29(36) 3(15) 7(29) 5 13,6 8,5 Ουρο-γεννητικό 12(15) 4(20) 7(29) 18 5 22,7 Έσω γεννητικά όργανα 10(12) 7(35) 7(29) 20 14,8 32,4 και κεφαλής-τραχήλου περιγράφοντας την κλινική εικόνα, τη θεραπεία και την πορεία της νόσου και γίνεται εκτενής αναφορά της τρέχουσας βιβλιογραφίας. Περίπτωση 1 η, μικροκυτταρικό καρκίνωμα προστάτου Ασθενής 40 ετών, με ατομικό αναμνηστικό επιληπτικών κρίσεων από ηλικία 17 ετών υπό αγωγή και φλεβοθρόμβωσης δεξιού κάτω άκρου προ 10ετίας, παρουσίασε δυσουρία, για την οποία υποβλήθηκε σε απεικονιστικό έλεγχο με υπερηχογράφημα νεφρών κύστεος - προστάτου. Το υπερηχογράφημα έδειξε οιδηματώδη προστάτη με αποτιτανώσεις, διαστάσεων 4x4,4x5,6 cm και υπόλειμμα ούρων κύστεως 120 cc, τα οποία αποδόθηκαν σε οξεία προστατίτιδα και ο ασθενής έλαβε αγωγή με αντιφλεγμονώδη και σιπροφλοξασίνη per-os. Μετά από 6 μήνες, εισήχθη σε κλινική περιφερειακού νοσοκομείου λόγω εμπυρέτου, αιματουρίας και αναιμίας. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε διαγνωστικό έλεγχο με κυστεοσκόπηση κατά την οποία βρέθηκε θηλώδες καρκίνωμα κύστεως εκ μεταβατικού επιθηλίου, grade 3 (χωρίς πληροφορίες για το βάθος διήθησης). Ακολούθησε βιοψία προστατικού αδένα με την οποία διαγνώστηκε μκροκυτταρικό καρκίνωμα προστάτου και σε ελάχιστες θέσεις αδενοκαρκίνωμα (Gleason score 7). Ο αιματολογικός έλεγχος ανέδειξε ήπια ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική αναιμία, o βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός και το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA): 8,8 ng/ml. Το σπινθηρογράφημα οστών ανέδειξε μεταστατικές εντοπίσεις στη μεγαλύτερη έκταση του σκελετού (σπονδυλική στήλη, οστά λεκάνης, μηριαία οστά, οστά θωρακικού κλωβού και κρανίο). Ο λοιπός απεικονιστικός έλεγχος ήταν αρνητικός. Ο ασθενής έλαβε αγωγή με LHRH ανάλογα (τριπτορελίνη 11,25 mg ανά 3μηνο), αντιανδρογόνα (βικαλουταμίδη 50mg ημερησίως) και διφωσφονικά (ζολενδρονικό οξύ 4 mg ανά 28 ημέρες, iv). Μετά από 3 μήνες, ο απεικονιστικός έλεγχος παρέμεινε αμετάβλητος, ενώ παρατηρήθηκε άνοδος του PSA σε 28,9 ng/ml, και ο ασθενής παραπέμφθηκε σε ογκολογική κλινική, όπου του συστήθηκε έναρξη χημειοθεραπείας με σισπλατίνη 75mg/m 2 και πεμετρεξέδη 500 mg/m 2 κάθε 21 ημέρες. Ο ασθενής βρίσκεται υπό θεραπεία έχοντας ολοκληρώσει 2 κύκλους χημειοθεραπείας. Περίπτωση 2 η, μικροκυτταρικό καρκίνωμα προστάτου Aσθενής 77 ετών, με ατομικό αναμνηστικό εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης δεξιού κάτω άκρου προ 4ετίας και αρτηριακής υπέρτασης υπό αγωγή, παρουσίασε δυσουρικά ενοχλήματα, τα οποία αποδόθηκαν σε υπερτροφία προστάτου οπότε υποβλήθηκε σε διουρηθρική προστατεκτομή. Μετά από πρόσκαιρη ύφεση των συμπτωμάτων για 5 μήνες ο ασθενής επανεμφάνισε τα δυσουρικά συμπτώματα. Υποβλήθηκε σε ουρηθροκυστεοσκόπηση, η οποία ανέδειξε στένωση ουρήθρας με ανάπτυξη ουλώδους ιστού και απόφραξη από ουλώδη ρίκνωση του αυχένα της ουροδόχου κύστης. Οι βιοψίες που ελήφθησαν ήταν θετικές για κακοήθεια στην ουροδόχο κύστη. Κατόπιν πραγματοποιήθηκε εκτομή του αυχένα της ουροδόχου κύστεως και των κορυφαίων τμημάτων του προστάτου. Η ιστολογική εξέταση είχε ως εύρημα νευροενδοκρινικό καρκίνωμα μικροκυτταρικό με πιθανή πρωτοπαθή εστία τον προστατικό αδένα. Ο αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός και οι δείκτες PSA: 0,7 ng/ml και NSE: 0,9 ng/ml. Ο απεικονιστικός έλεγχος με αξονική τομογραφία ανέδειξε διογκωμένο λεμφαδένα όπισθεν των αριστερών λαγονίων αγγείων και διόγκωση του προστατικού αδένα με ανώμαλα όρια που προκαλούσε εντύπωμα στην ουροδόχο κύστη. Ο ασθενής υποβλήθηκε σε octreoscan, στο οποίο δεν αποδείχθηκε παθολογική παρουσία υποδοχέων σωματοστατίνης. Στη συνέχεια, χορηγήθηκε χημειοθεραπεία με συνδυασμό καρμποπλατίνας AUC 5 και πεμετρεξέδη 400 mg/m 2 κάθε 21 ημέρες. Μετά από την ολοκλήρωση 3 κύκλων χημειοθεραπείας, η επανασταδιοποίηση της νόσου με απεικονιστικό έλεγχο έδειξε μικρή επιδείνωση της νόσου και ο ασθενής ξεκίνησε ακτινοθεραπεία προστάτου.

Εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα 243 Περίπτωση 3 η, μικροκυτταρικό καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου Ασθενής 50 ετών, με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό πλην συχνών επεισοδίων ιγμορίτιδος από έτουςπαρουσίασε έντονη μετωποκροταφική κεφαλαλγία, ανθεκτική σε κοινά αναλγητικά, με συνοδό περικογχικό οίδημα, βλεφαρόπτωση και διπλωπία δεξιά. Κατά την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκαν σύστοιχη πάρεση απαγωγού νεύρου, διπλωπία στη δεξιά βλεμματική θέση και ελάττωση της οπτικής οξύτητας (3/10cc). Ο αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Η MRI εγκεφάλου και σπλαγχνικού κρανίου ανέδειξε ευμεγέθη οστεολυτική εξεργασία στο δεξιό σφηνοειδή κόλπο διαμέτρου 4 εκατοστών, με πλήρη κατάληψη του δεξιού τμήματος και εκτεταμένη οστεόλυση του σώματος του σφηνοειδούς οστού, του τουρκικού εφιππίου και των οπίσθιων ηθμοειδών κυψελών. Επίσης, παρατηρήθηκε μερική στένωση των οφθαλμικών τρημάτων και του άνω ορίου των ρινικών θαλαμών και διήθηση της ενδοκρανιακής μοίρας των έσω καρωτίδων άμφω. Ο λοιπός απεικονιστικός έλεγχος με αξονική τομογραφία θώρακος, κοιλίας και octreoscan ήταν αρνητικός. Ο ασθενής, υπό γενική αναισθησία, υποβλήθηκε σε ενδοσκοπική βιοψία του όγκου και αφαίρεση του πρόσθιου τοιχώματος των σφηνοειδών οστών και του διασφηνοειδικού διαφράγματος. Η ιστολογική εξέταση ανέδειξε την παρουσία μικροκυτταρικού νευροενδοκρινικού καρκινώματος. Αποφασίστηκε η έναρξη ακτινοθεραπείας και στη συνέχεια χημειοθεραπευτικής αγωγής με συνδυασμό καρμποπλατίνας AUC 5 (μέρα 1) και ετοποσίδης 100mg/m 2 (μέρες 1-3) ανά 21 ημέρες. Ο ασθενής ολοκλήρωσε 8 κύκλους θεραπείας, με βελτίωση του περικογχικού οιδήματος και της βλεφαρόπτωσης, αλλά με σταδιακή απώλεια της όρασης δεξιά. Στην MRI σπλαγχνικού κρανίου επανελέγχθηκε η χωροκατακτική βλάβη, διαμέτρου 4 εκατοστών στη δεξιά μοίρα του σφηνοειδούς κόλπου έως το ύψος του τουρκικού εφιππίου. Ακολούθησε συστηματική χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής με σισπλατίνη 75mg/m 2 και δοσεταξέλη 75mg/m 2, ανά 21 ημέρες. Μετά από την ολοκλήρωση 3 κύκλων η απεικονιστική εικόνα παρέμεινε αμετάβλητη. Στον ασθενή προτάθηκε χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου και ακολούθως νέα χημειοθεραπευτική αγωγή, τα οποία αρνήθηκε, και παραμένει σε παρακολούθηση με σταθερή κλινική εικόνα, χωρίς ένδειξη υποτροπής και με πολύ καλή ποιότητα ζωής επί 8 μήνες μέχρι σήμερα. Συζήτηση Η νευροενδοκρινική διαφοροποίηση του καρκινώματος του προστάτου έχει αποτελέσει το αντικείμενο αρκετών μελετών 21-23, οι οποίες έχουν επιβεβαιώσει ότι τα αδενοκαρκινώματα του προστάτου συχνά περιέχουν έναν υποπληθυσμό κακόηθων κυττάρων τα οποία εκφράζουν νευροενδοκρινικό φαινότυπο. Το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του προστάτου αποτελεί έναν παθολογοανατομικό υπότυπο με ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά. και αφορά στο 0,5-2% των κακόηθων όγκων του προστατικού αδένα 24. Το μικροκυτταρικό καρκίνωμα του προστάτου στο 30% των ασθενών εμφανίζεται αρχικά ως αδενοκαρκίνωμα προστάτου που υποτροπιάζει με μικροκυτταρικό καρκίνωμα. Στο 20% των ασθενών συνυπάρχει μικροκυτταρικό με αδενοκαρκίνωμα, ενώ το 50% των ασθενών εμφανίζει αμιγώς μικροκυτταρικό καρκίνωμα 19,25-26. Όπως και το αδενοκαρκίνωμα, εξορμάται από την περιφέρεια του προστατικού αδένα και ως εκ τούτου δεν εκδηλώνει συνήθως συμπτωματολογία από το ουροποιητικό. Η μέση ηλικία εμφάνισης είναι τα 65 έτη. Λόγω της επιθετικής του πορείας η νόσος κατά τη διάγνωση είναι συνήθως γενικευμένη, ενώ στο 10% των ασθενών εκδηλώνονται κλινικά παρανεοπλασματικά σύνδρομα (κυρίως έκκριση ACTH, υπερασβεστιαιμία) 21,27-28. Το μικροκυτταρικό καρκίνωμα έχει την τάση να δίνει συχνότερα σπλαγχικές μεταστάσεις (ήπαρ, πνεύμονες, οστά, ΚΝΣ και περικάρδιο), αλλά και τοπικά σε πυελικούς λεμφαδένες, στο ορθό και την ουροδόχο κύστη 29. Ειδικά οι οστικές δευτεροπαθείς εντοπίσεις αφορούν συνήθως λυτικές βλάβες. Αντίθετα με το αδενοκαρκίνωμα του προστάτου, το SCPC δεν εκφράζει το ειδικό προστατικό αντιγόνο (PSA) 30, το οποίο αποτελεί αναξιόπιστο δείκτη ακόμη και σε μεταστατική νόσο. Από τα αποτελέσματα μίας μελέτης προτάθηκε ότι το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA) 31 αποτελεί περισσότερο αξιόπιστο δείκτη, ενώ νεότερα δεδομένα προτείνουν την ειδική ενολάση (NSE) 32-34 ως προγνωστικό δείκτη, δεδομένου ότι υψηλά επίπεδα υποδηλώνουν φτωχή πρόγνωση. Η πρόγνωση είναι φτωχή με μέση επιβίωση τους 5 μήνες για ασθενείς με SCC 25,35-36 και 23 μήνες για τους ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα 25-26. Οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς λαμβάνουν θεραπευτικά αντι-ανδρογόνα, χωρίς όμως κλινική ανταπόκριση, δεδομένου ότι ο μικροκυτταρικός προστατικός καρκίνος δεν εκφράζει υποδοχείς ανδρογόνων 21. Αντίθετα, ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για μικροκυτταρικό καρκίνο ανταποκρίνονται σε ποσοστό 60% με μέση επιβίωση 9 10 μήνες 18,37. Η περιοχή της κεφαλής και τραχήλου αποτελεί σπάνια εντόπιση εξωπνευμονικού μικροκυτταρικού καρκινώματος. Ο λάρυγγας 14,38-43 αποτελεί τη συχνότερη εστία εντόπισης, αν και έχουν αναφερφεί σποραδικές περιπτώσεις στη ρινική κοιλότητα 44, στους παραρρί-

244 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 6, Τεύχος 4, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2007 νιους κόλπους 45-47, στη γλώσσα 48, τους σιελογόνους αδένες 49-51, στον υποφάρυγγα, 52, τον οισοφάγο 47,53-54 και την τραχεία. 55-56. Η πλειοψηφία των ασθενών με SCC κεφαλής και τραχήλου είναι άνδρες και -όπως και στις περιπτώσεις πρωτοπαθούς SCC πνεύμονα- υπάρχει ισχυρή συσχέτιση με το κάπνισμα 4,10. Συνήθεις μεταστατικές εστίες αποτελούν οι περιοχικοί λεμφαδένες, ο πνεύμονας και το ήπαρ. Ο προσδιορισμός των LDH και NSE φαίνεται να αποτελεί χρήσιμο δείκτη παρακολούθησης της νόσου σε κάποιες περιπτώσεις 43, ιδίως σε ασθενείς με SCC λάρυγγα. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων του εντοπισμένου SCC κεφαλής και τραχήλου που παρουσιάζεται στη διεθνή βιβλιογραφία έχει αντιμετωπιστεί με τοπική χειρουργική επέμβαση, ακτινοβολία, ή και τα δύο 52. Συνολικά η μέση επιβίωση ασθενών με SCC λάρυγγα, υποφάρυγγα και τραχείας κυμαίνεται μεταξύ 7 και 11 μήνες 8,40,51, λόγω της ταχείας εξέλιξης και της επιθετικής τους πορείας. Η φυσική εξέλιξη των περισσότερων EPSCC παραμένει ασαφής και συνεπώς η ιδανική θεραπεία δεν μπορεί να καθοριστεί 4. Συνήθως η κλινική πορεία των όγκων είναι επιθετική, με πρώιμη διασπορά και με συχνή τάση υποτροπής 8,9,57. Στη μεγαλύτερη σειρά ασθενών από τη Mayo Clinic, το 75% των ασθενών με περιορισμένο EPSCC που υποβλήθησαν μόνο σε χειρουργική εξαίρεση, εμφάνισαν υποτροπή μετά από διάμεσο διάστημα ελεύθερο νόσου 6 μηνών 3. Οι περισσότεροι των ασθενών που λαμβάνουν μόνο τοπική θεραπεία εμφανίζουν ταχέως συστηματική υποτροπή και για το λόγο αυτό η σύγχρονη τάση είναι ο συνδυασμός χειρουργικής εξαίρεσης (σε περιορισμένη νόσο) και χημειοθεραπείας και/ή ακτινοθεραπείας 7,10,58-60. Οι ασθενείς με εκτεταμένη νόσο λαμβάνουν συνδυασμό συστηματικής χημειοθεραπείας. Η χημειοθεραπεία των EPSCC βασίζεται συνήθως στα θεραπευτικά πρωτόκολλα των ασθενών με SCLC. Λόγω της συγγενούς χημειοευαίσθητης φύσης τους, η πλειοψηφία των ασθενών με EPSCC λαμβάνουν χημειοθεραπεία με πλατινούχους συνδυασμούς 61. Η πλατίνα, η ετοποσίδη, η κυκλοφοσφαμίδη και η δοξορουμπικίνη αντιπροσωπεύουν τη βάση των θεραπευτικών συνδυασμών 61. Η συνολική ανταπόκριση της εκτεταμένης νόσου στη χορήγηση πλατινούχου συνδυασμού ή συνδυασμού CAV/ACE (κυκλοφοσμαμίδη, δοξορουμπικίνη, βινκριστίνη ή ετοποσίδη) κυμαίνεται μεταξύ 70% και 90% 62. Ο συνδυασμός ετοποσίδης και πλατίνας (EP) αποτελεί τον συχνότερα χρησιμοποιούμενο συνδυασμό στην εκτεταμένη νόσο με ανταποκρίσεις στο 69% των ασθενών 57. Στις περιπτώσεις των ασθενών της παρούσης μελέτης, η θεραπευτική αντιμετώπιση έγινε βάσει της καθιερωμένης θεραπείας του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Στους ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο προστάτου χορηγήθηκε ο συνδυασμός πλατινούχου σκευάσματος με πεμετρεξέδη, ενός νέου παράγοντα που χρησιμοποιείται στη θεραπεία συμπαγών όγκων συμπεριλαμβανομένου του μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα. Η προσθήκη πεμετρεξέδης παρουσιάζει συγκρίσιμα αποτελέσματα με άλλους πλατινούχους συνδυασμούς ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια. Ήδη, ο συνδυασμός πλατίνας πεμετρεξέδης δοκιμάζεται σε τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε σύγκριση με τη standard θεραπεία πρώτης γραμμής με συνδυασμό καρμποπλατίνας και ετοποσίδης 62. Συμπερασματικά, το εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα (EPSCC) αναγνωρίζεται ως ξεχωριστή κλινική οντότητα, διαχωριζόμενη από το μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC), με εντόπιση σε διάφορες θέσεις και συχνότερα στον τράχηλο της μήτρας. Συνήθως η κλινική πορεία των όγκων είναι επιθετική, με πρώιμη διασπορά και με συχνή τάση υποτροπής. Η χημειοθεραπεία, στηριζόμενη κατά κανόνα στα θεραπευτικά πρωτόκολλα των ασθενών με SCLC, φαίνεται να είναι η πιο αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση, ενώ η χειρουργική εξαίρεση και η ακτινοβολία μπορεί επίσης να διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο ανάλογα με το στάδιο της νόσου ή την πρωτοπαθή εστία. Αν και έχουν υπάρξει σποραδικές αναφορές για τα EPSCC, απαιτείται σχεδιασμός κλινικών μελετών προς αποσαφήνιση της φυσικής ιστορίας, των κλινικών χαρακτηριστικών και της ιδανικής θεραπείας των EPSCC. ABSTRACT M BITZA, K. PLIARCHOPOULOU, E. LINARDOU, G. PAPADOPOULOS, D. KANALOUPITI, A. BOUSBOUKEA, A. EKONOMIDOU, D. BAFALOUKOS. Extrapulmonary small cell carcinoma. Small-cell carcinoma (SCC) represents 20 25% of all lung carcinomas, while extrapulmonary smallcell carcinoma (EPSCC) is a relatively rare disease which constitutes 2.5 4% of all SCC. The primary site of EPSCC has been described in a variety of organs, such as the uterine cervix, gastrointestinal

Εξωπνευμονικό μικροκυτταρικό καρκίνωμα 245 system, head and neck region, and the urinary tract. The clinical course of these tumors is known to be aggressive in general, with early dissemination and frequent recurrences, while chemotherapy is based on protocols of small cell lung cancer patients. In this review, we report three cases of extrapulmonary small cell carcinoma in the prostate and head and neck region, describing the presentation, therapy and clinical course of the disease. Forum of Clinical Oncology 6 (4):241-246, 2007. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Duguid JB, Kennedy AM: Oat-cell tumors of mediastinal glands. J Pathol Bacteriol 1930,33:93-99 2. Richardson RL, Weiland LH: Undifferentiated small cell carcinoma in extrapulmonary sites. Semin Oncol 1982, 9: 484-96 3. Galanis E, Frytak S, Lloyd RV: Extrapulmonary small cell carcinoma. Cancer 1997, 79:1729-36 4. Remick SC, Hafez GR, Carbone PP: Extrapulmonary small-cell carcinoma. Medicine 1987, 66:457-471 5. Vrouvas J, Ash DV: Extrapulmonary small cell cancer. Clin Oncol 1995,7:377 381 6. Matsui K, Kitagawa M, Miwa, et al: Small cell carcinoma of the stomach: a clinicopathologic study of 17 cases. Am J Gastroenterol 1991, 86:1167 1175 7. Henricus FM, Yvonne F: Extrapulmonary small cell carcinoma. South Med J 2005, 98: 345-9 8. Levenson RM Jr, Ihde DC, Matthews MJ, et al: Small cell carcinoma presenting as an extrapulmonary neoplasm: sites of origin and response to chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1981,67:607 12. 9. Kim JH, Lee SH, Park J, et al: Extrapulmonary smallcell carcinoma: a single-institution experience. Jpn J Clin Oncol 2004,34:250-4 10. Remick SC, Ruckdeschel JC: Extrapulmonary and pulmonary small cell carcinoma: tumor biology, therapy, and outcome. Med Pediatr Oncol 1992,20:89-99 11. Sykes AJ, Shanks JH, Davidson SE: Small cell carcinoma of the uterine cervix: a clinicopathological review. Int J Oncol 1999,14:381 6. 12. Noguchi T, Takeno S, Kato T, et al: Small cell carcinoma of the esophagus: clinicopathological and immunohistochemical analysis of six cases. Dis Esophagus 2003,16:252 8 13. Chaudhary UB, Taksey JD, Johnson RD, et al: Small-cell cancers and an unusual reaction to chemotherapy: case 3. Small-cell carcinoma of the stomach. J Clin Oncol 2003,21:2441 2 14. Monroe AT, Morris CG, et al: Small cell carcinoma of the head and neck: The Univercity of Florida experience. J HK Coll Radiol 2005,8:83-86 15. Majhail NS, Elson P, Bukowski RM: Therapy and outcome of small cell carcinoma of the kidney: report of two cases and a systemic review of the literature. Cancer 2003,97:1436 41 16. Brown JR, Wieczorek TJ, Shaffer K, et al: Small-Cell Cancers, and an Unusual Reaction to Chemotherapy Case 1. extrapulmonary small-cell carcinoma arising in the prostate. J Clin Oncol 2003,21:2441 2 17. Tetu B, Ro JY, Ayala AG, et al: Small cell carcinoma of the prostate: Part 1 A clinicopathologic study of 20 cases. Cancer 1987,59: 1803-1809 18. Amato RJ, Logothetis CJ, Hallinan R, et al: Chemotherapy for small cell carcinoma of prostatic origin. J Urol 1992,147: 935-937 19. Ro JY, Tetu B, Ayala AG, et al: Small cell carcinoma of the prostate: II. Immunohistochemical and electron microscopic studies of 18 cases. Cancer 1987,59: 977-982 20. Sinan S, Aytug ά, et al: Small cell carcinoma of the prostate: report of two cases. Turkish Journal of Cancer 2000,30:131-134 21. Di Sant Agnese PA: Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma. Cancer 1995,75:1850-1859 (suppl) 22. Abrahamsson PA, Waldstrφm LB, Aluments J, et al: Peptide-hormone and serotonin-immunoreactive tumor cells in carcinoma of the prostate. Pathol Res Pract 1987,182:298-307. 23. Aprikian AG, Cordon-Cardo L, Fair WR, et al: Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinoma. Cancer 1993,71:3952-6. 24. Helpap B, Köllermann J, Oehler U: Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinomas: histogenesis, biology, clinical relevance, and future therapeutical perspectives. Urol Int 1999,62:133-8 25. Yu DS, Chang SY, Wang J, et al: Small cell carcinoma of the urinary tract. Br J Urol 1990,66:590-595 26. Oesterling JE, Hauzeur CG, Farrow GM: Small cell anaplastic carcinoma of the prostate: A clinical, pathological and immunohistological study of 27 patients. J Urol 1992,147:804-807 27. Nadig SN, Deibler AR, El Salamony TM, et al: Small cell carcinoma of the prostate: an underrecognized entity. Can J Urol 2001,8:1207 10 28. Kisaburo H, Naotaka H, et al: Small cell carcinoma of the prostate with hypercalcemia. International Journal of Urology 2005,12:108-110 29. Rubenstein JH, Katin MJ, Mangano MM, et al: Small cell anaplastic carcinoma of the prostate: seven cases, review of the literature, and discussion of a therapeutic strategy. Am J Clin Oncol 1997,20:376 80 30. Trotz CH: Prostate cancer with normal PSA: Small call carcinoma of the prostate A rare entity. JABFP July-Augustb2003, vol. 16 No 4 31. Rubenstein JH, Katin MJ, Mangano MM, et al: Small cell anaplastic carcinoma of the prostate:

246 βημα Kλινικησ Oγκολογιασ Τόμος 6, Τεύχος 4, Οκτώβριος - Δεκέμβριος 2007 seven cases, review of the literature, and discussion of a therapeutic strategy. Am J Clin Oncol 1997,20:376 80 32. Kamiya N, Akakura K, Suzuki H, et al: Pretreatment serum level of neuron specific enolase (NSE) as a prognostic factor in metastatic prostate cancer patients treated with endocrine therapy. Eur Urol 2003,44(3):309-14 33. Angelsen A, Syversen U, Stridsberg M, et al: Use of neuroendocrine serum markers in the follow-up of patients with cancer of the prostate. Prostate 1997, 31:110-7. 34. Hvamstad T, Jordal A, Hekmat N, et al: Neuroendocrine serum tumor markers in hormone-resistant prostate cancer. Eur Urol 2003,44:215-21 35. Patel A, Ball J, Chappell M: Pure small cell carcinoma of the prostate. Br J Urol 1993,72:380 1. 36. Mackey JR, Au HJ, Hugh J, et al: Genitourinary small cell carcinoma: determination of clinical and therapeutic factors associated with survival. J Urol 1998,159:1624-9 37. Papandreou CN, Daliani DD, Thall PF, et al: Results of a phase II study with doxorubicin, etoposide and cisplatin in patients with fully characterized small cell carcinoma of the prostate. J Clin Oncol 2002,20:3072-3080 38. Renner G. Small: Cell Carcinoma of the Head and Neck: A Review. Semin Oncol 2007: 34 (1):3-14 39. Olofsson J, Van Nostrand AW: Anaplastic small cell carcinoma of larynx. Case report. Ann Otol Rhinol Laryngol 1972,81: 284-287 40. Mills SE, Cooper PH, Garland TA, et al: Small cell undifferentiated carcinoma of the larynx: Report of two patients and review of 13 additional cases. Cancer 1983,51:116-120 41. Moisa II: Neuroendocrine tumors of the larynx. Head Neck 1991,13:498-508 42. Ferlito A, Friedmann I: Review of neuroendocrine carcinomas of the larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989,98:780-790 43. Wenig BM, Hyams VJ, Heffner DK: Moderately differentiated neuroendocrine carcinoma of the larynx. A clinicopathologic study of 54 cases. Cancer 1988,62;2658-2676 44. Babin Ε, Rouleau V: Small cell neuroendocrine carcinoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. J Laryngol Otol 2005 45. Kameya T, Shimosato Y, Adachi I, et al: Neuroendocrine carcinoma of the paranasal sinus: A morphological and endocrinological study. Cancer 1980,45: 330-339 46. Noguchi K, Urade M, Sakurai K, et al: Small cell neuroendocrine carcinoma of the maxillary sinus: A case report and nude mouse transplantable model. Head Neck 2002,24: 491-496 47. Weiss MD, defries HO, Taxy JB, et al: Primary small cell carcinoma of the paranasal sinuses. Arch Otolaryngol 1983,109(5):341-3 48. Hull MT, Eble JN, Warfel KA: Extrapulmonary oat-cell carcinoma of the tongue: an electron-microscopic study: J Oral Pathol 1984,13(5):489-96 49. Koss LG, Spiro RH, Hajdu S: Small cell (oat cell) carcinoma of the minor salivary gland origin. Cancer 1972,30: 737-741 50. Nagao T, Gaffey TA, Olsen KD, et al: Small cell carcinoma of the major salivary glands: clinicopathologic study with emphasis on cytokeratin 20 immunoreactivity and clinical outcome. Am J Surg Pathol 2004,28(6):762-70 51. Gnepp DR, Corio RL, Brannon RB: Small cell carcinoma of the major salivary gland. Cancer 1986,58(3):603-820 52. Gaba A, Mbaoma R, Breining D, et al: Unusual Sites of Malignancies CASE 1. Small-Cell Carcinoma of the Hypopharynx. J Clin Oncol 2005,23(9):2094-2096 53. Suzuki H, Takayanagi S, Otake T, et al: Primary small cell carcinoma of the esophagus with achalasia in a patient in whom pro-gastrin-releasing peptide and neuron-specific enolase levels reflected the clinical course during chemotherapy. J Gastroenterol 1999,34(3):378-382 54. Takiyama W, Fujii M, Moriwaki S: Small cell carcinoma of the esophagus: Report of a case treated with chemotherapy. Surgery Today 1988,18(3):330-335 55. Pantridge JF: Primary carcinoma of the trachea. Br J Surg 1949,37: 48-49 56. Madelaine J, Robinet G, Gouva S, et al: Small-cell carcinoma of the trachea in a 27-year-old patient. Rev Pneumol Clin 1994,50(4):172-4 57. Lo Re G, Canzonieri V, Veronesi A, et al: Extrapulmonary small cell carcinoma: a single-institution experience and review of the literature. Ann Oncol 1994,5:909 13 58. Sengoz M, Abacioglu U, Salepci T, et al: Extra-pulmonary small cell carcinoma: multimodality treatment results. Tumori 2003,89:274-7 59. Shamelian SO, Nortier JW: Extrapulmoary small cell carcinoma: report of three cases and update of therapy and prognosis. Neth J Med 2000,56:51-5 60. Lohrisch C, Murray N, Pickles T, et al: Small cell carcinoma of the bladder: long term outcome with integrated chemoradiation. Cancer 1999,86:2346-52 61. Brenner B, Tang LH, Klimstra DS, et al: Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract: a review. J Clin Oncol 2004,22:2730-9. 62. Ferraldeschi R, Thatcher N, et al: Pemetrexed in small-cell lung cancer: background and review of the ongoing GALES pivotal trial. Expert Rev Anticancer Ther. 2007,7(5):635-40