MANAGEMENTUL COAGULARII SI TERAPIA CU DERIVATE DE SANGE Prof. Dr. GrigoreTinica dr. Barbieru Mihaela 1
CUPRINS 1. Hemostaza fiziologica...3 1.1 Hemostaza primara...3 1.2 Hemostaza secundara ( coagularea )...5 1.3 Fibrinoliza...11 2. Tulburari ale hemostazei...13 2.1 Diateze trombotice...13 2.2 Diateze hemoragice...20 Teste biologice de explorare a hemostaze in cadrul sindroamelor hemoragice......21 Purpure vasculare......26 Purpure trombocitopenice......27 Trombocitopatii......28 Coagulopatii......30 3. Tratamentul anticoagulant......36 3.1 Heparinele...36 3.2 Antagonistii vitaminei K...44 4. Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare... 48 5. Tratamentul anticoagulant in protezele vasculare... 50 6. Transfuzia...52 6.1 Grupe sanguine si antigeni specifici... 52 6.2 Probe de compatibilitate... 53 6.3 Reactii adverse ale transfuziei...53 6.4 Conservarea produselor sanguine... 57 6.5 Sange si derivati... 58 6.6 Alternative la transfuzia de sange allogen......68 7. Anomalii ale hemostazei la pacientii cardiaci supusi interventiilor chirurgicale cardiace...71 7.1 Screening-ul preoperator al hemostazei...71 7.2 Tulburari ale hemostazei dobandite intraoperator...73 7.3 Profilaxia anomaliilor dobandite...81 8. Managementul hemoragiei post by-pass cardiopulmonar...84 8.1 Evaluarea functiei hemostatice...84 8.2 Hemoragia datorata unei hemostaze chirurgicale inadecvate...86 8.3 Terapia suportiva...87 8.4 Tratamentul deficientelor hemostatice post by-pass...88 Bibliografie...91 2
HEMOSTAZA FIZIOLOGICA Hemostaza fiziologica implica un echilibru intre doua procese opuse care se desfasoara simultan: formarea cheagului sanguin si fibrinoliza. Formarea cheagului presupune interactiunea dintre endoteliu vascular, plachete si factorii de coagulare si consta din doua etape: hemostaza primara si hemostaza secundara ( presupune activarea cascadei coagularii). I. Hemostaza primara Are drept scop formarea trombusului alb, constituit in principal din plachete si cateva fibre de fibrina care il consolideaza. La aceasta etapa participa endoteliul vascular si plachetele. 1.Endoteliul vascular: este cel mai important constituient al peretelui vascular ; s-au pus in evidenta numerosi factori sintetizati in celulele endoteliale, cu diverse actiuni: factori protrombotici: factorul tisular, factorul von Willebrand, inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului ( PAI 1 si PAI 2), factorul activator plachetar( PAF), endotelinele, moleculele de adeziune (E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1), fibronectina, colagenii; factori antitrombotici: proteina S, trombomodulina, heparina sulfat, antitrombina III, activatorul plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO, prostaciclina ( PGI2); factori vasodilatatori: prostaciclina PGI2, oxidul nitric; factori vasoconstrictori: endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3). In conditii fiziologice endoteliul vascular intact nu va reactiona cu trombocitele sau cu alte componente sanguine. De asemenea, in conditii de flux sanguin normal nu are loc depunerea de componenti sanguini la nivelul peretelui. Acest efect este datorat actiunii insumate a mai multor factori, cu pondere variabila: incarcatura electrica similara a endoteliului si plachetelor sanguine va duce la crearea unor forte de respingere; celula endoteliala intacta are capacitatea functionala ca in situatia stimularii sale prin contactul cu urme de trombina sau trombocite activate sa produca substante antitrombotice descries mai sus, care vor limita sau inhiba formarea agregatelor plachetare; existenta ectonucleazei ( enzima fixata pe endoteliu )va transforma ADP-ul eliberat din agregatele plachetare in AMPc care diminua-inhiba agregarea. 3
Cand endoteliul vascular este lezat, se produc modificari care vor conduce la initierea aderarii si agregarii plachetare. 2. Plachetele ( trombocitele ): elemente figurate produse din citoplasma megacariocitelor, au un diametru longitudinal de 2-4µ si un diametru transversal de 1µ; numarul de trombocite este de 150 000-300000/mmc; timpul de supravietuire de 7-11 zile. Nu prezinta nucleu. Membrana celulara se prelungeste intracitoplasmatic printr-un sistem canalicular deschis. In citoplasma se mai gasesc microtubule si formatiuni fibrilare cu rol de citoschelet, precum si trei tipuri de granule: - granule alfa: contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF; - granule dense:contin calciu, adenine nucleotide, serotonina; -granule lizozomale:contin hidrolaze acide. La exterior prezinta un invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII. Membrana este constituita din glicoproteine, fosfolipide si colesterol. Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Unele dintre ele, foarte bogate in acid sialic, poarta sarcini negative cu rol de respingere intre celule, altele au rol de receptor. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb- IIIa. complexul Ib-IX- complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara; complexul IIb-IIIa-apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand. Fiziologia hemostazei primare Etapa hemostazei primare cuprinde: a) contractia vasului sectionat -fenomen reflex ce poate fi eficient in oprirea hemoragiei la nivelul vaselor de calibru mic. b) adeziunea trombocitara -adica fixarea lor la structurile subendoteliale ( colagen, microfibrile, membrana bazala); procesul necesita prezenta factorului von Willebrand ce realizeaza legatura intre trombocite si structurile subendoteliale; fixarea se face pe complexul Ib-IX dar si pe IIb-IIIa in functie de modalitatea de activare a trombocitelor. c) activarea trombocitara -urmeaza imediat adeziunii trombocitare si consta in activitatea de sinteza si eliminarea continutului granulatiilor plachetare alfa, dense si lizozomale. Exista doua tipuri de excretii: -tipul I ce implica numai granulele dense si alfa; inductorii sunt: ADP, adrenalina, serotonina, colagenul subendotelial, complexe immune, PAF, acid arahidonic, trombina in doze mici; -tipul II ce implica toate tipurile de granule si are ca inductor trombina in doze mari. 4
In plus, trombocitele activate sintetizeaza prostaglandine si tromboxan A2 pornind de la acidul arahidonic.toate substantele eliberate au rolul de a atrage alte plachete in focar, de a le activa, de a determina agregarea trombocitara si favoriza coagularea. Produsii trombocitari importanti eliberati prin fenomenul de excretie sunt: factorul 3 trombocitar- reprezentat de fosfolipidele acide din membrana trombocitara care sunt expuse la suprafata membranei constituind substratul de contact si fixare pentru diversi factori ai coagularii, etapa esentiala in coagulare; factorul 4 trombocitar-numit si factorul antiheparinic trombocitar; factorul 5 trombocitar- sau fibrinogenul trombocitar cu sensibilitate mai scazuta la trombina fata de cel plasmatic; antiplasmina- identica cu cea plasmatica, are rolul de protectie a fibrinei proaspat formate; factorul stabilizator al fibrinei- cu rol in transformarea fibrinei in forma sa insolubila. d) agregarea trombocitara -reprezinta proprietatea acestora de a se uni intre ele. Inductorii agregarii (ADP, serotonina, tromboxanul A2, PAF, trombina) provoaca modificari membranare, ce duc la gruparea complexelor IIb-IIIa cu modificarea lor conformationala ce permite fixarea fibrinogenului si calciu. In acelasi timp factorii coagularii se fixeaza la suprafata trombocitelor declansand urmatoarea etapa. Rezulta astfel trombusul alb care creste in volum prin atragerea si activarea altor trombocite circulante. Tot acest proces se afla sub control care limiteaza cresterea acestuia. Astfel plasma degradeaza ADP, inhiba trombina prin antitrombine, degradeaza PAF, iar celulele endoteliale degradeza ADP, fixeaza si inactiveaza trombina, sintetizeaza prostaciclina si EDRF, ambele fiind vasodilatatoare puternice si inhibitoare ale excretiei plachetare. II.Hemostaza secundara sau coagularea Coagularea are drept finalitate formarea trombului rosu, constituit din fibre de fibrina ingloband hematii ; consta intr-o suita de reactii proteolitice, in care un zimogen activat transforma un alt zimogen intr-o proteaza activa( cascada coagularii). In procesul de coagulare intervin cel putin 13 factori ( notati in nomenclatura internationala cu cifre romane de I-XIII, iar formele activate ale acestora notate cu a ) precum si o serie de factori mai recent descoperiti. Factorul I : fibrinogenul glicoproteina dimerica sintetizata in ficat si functioneaza ca substrat specific al trombinei. Factorul II : protrombina glicoproteina monomerica sintetizata in ficat in prezenta vitaminei K. Factorul III : factorul tisular este o lipoproteina transmembranara. 5
Factorul IV : calciu ionic, indispensabil tuturor etapelor coagularii. Factorul V : proaccelerina ( precursorul accelerinei ), sintetizata in hepatocit si megakariocit. Factorul VI : accelerina ( factorul Va), proteina foarte labila, de origine hepatica, fara activitate proteazica, stimuleaza activitatea proteazica a factorului Xa, ducand la accelerarea transformarii protrombinei in trombina. Factorul VII : proconvertina, glicoproteina monomerica dependenta de vitamina K. Factorul VIII : globulina antihemofilica A, alcatuita din mai multe subunitati distincte sintetizate in ficat, splina, rinichi, tesut limfoid; este prezent doar in plasma proaspata. Factorul IX : globulina antihemofilica B sau factorul Cristmas este o glicoproteina de origine hepatica prezenta in plasma sub forma inactiva; este activata de F XIa ; dupa activare intervine ca proteaza in prima etapa a coagularii. Factorul X : factorul Stuart-Prower, glicoproteina de origine hepatica ( sinteza dependenta de vitamina K). Factorul XI : globulina antihemofilica C ( factorul Rosenthal ). Factorul XII : factorul Hageman de contact. Factorul XIII : factor stabilizator al fibrinei. Factorul von Willebrand : proteina transportoare a factorului VIII. Proteina C si Proteina S sintetizate in hepatocit, dependente de vit K. Prekalicreina gamaglobulina monomerica sintetizata in ficat. Kininogenul cu masa moleculara mare (HMWK) alfaglobulina monomerica sintetizata in ficat. Trombomodulina sintetizata in celula endoteliala, exprimata pe suprafata acesteia, rol de receptor pentru trombina. Antitrombina III sintetizata in hepatocit, formeaza complexe cu haparina. Clasificarea functionala a factorilor coagularii. TRANSPEPTIDAZE PROTEAZE SERICE CO-FACTORI REGLATORI SI ALTI FACTORI Factor XIII Factor XII Factor V Factor von Willebrand Prekalicreina Factor VIII Proteina C Factor XI HMWK, Trombomodulina Factor X Kininogen Antitrombina III Factor IX Factor tisular Factor II Proteina S Proteina C 6
Coagularea se desfasoara in patru etape : formarea complexului protrombinazic; formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic; formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei; consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII. Reactiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinsi exclusiv in plasma ( calea intrinseca ) sau cu participarea unor factori tisulari din afara sangelui (calea extrinseca ). Calea extrinseca denumita si calea factorului tisular, mult mai rapida, este produsa de lezarea tesuturilor sau a vaselor, cu eliberarea locala de factor tisular. Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII. Factorul VIIa initiaza calea comuna prin activarea factorului V ( in prezenta calciului si a unui fosfolipid plachetar ). Calea intrinseca se poate active pe doua cai : prin factorul de contact ( factorul XII ): acesta se leaga la suprafetele incarcate negativ ale peretelui vascular lezat si sub influena HMWK se transforma in factorul XII activ. Factorul XIIa activeaza factorul XI, iar acesta activeaza factorul IX. pe calea extrinseca, prin activarea factorului VII activand direct factorul IX. Cele doua cai ( extriseca si intrinseca ) au acelasi rezultat final si anume : activarea factorului X. Pe cale extrinseca factorul X este activat de factorul VIIa impreuna cu factorul tisular in prezenta ionilor de calciu. Pe cale intrinseca factorul X este activat de factorul IXa, impreuna cu factorul VIII, cu un fosfolopid plachetar si de asemenea in prezenta ionilor de calciu. Factorul Xa, in prezenta calciului, a unui fosfolipid plachetar si a factorului V, transforma protrombina in trombina, iar trombina determina scindareaa moleculei de fibrinogen in monomerii de fibrina. Monomerii de fibrina rezultati se leaga intre ei non-covalen, formand un gel, apoi iau nastere legaturi covalente incrucisate printr-un fenomen de transglutaminare catalizat de factorul XIIIa. Reteaua de fibrina, cuprinzand in ochiuri hematii si plachete, formeaza trombusul rosu, care se consolideza prin sinereza si retractie. 7
8
9
Reglarea coagularii Trebuie retinute cateva aspecte: - activarea caii extrinseci conduce la formarea primelor urme de trombina ce constituie elementul central al sistemului, deoarece prezinta un puternic efect de autopotentare prin retroactivarea factorilor IX, VIII, V si in acelasi timp activeaza plachetele ; - in vivo activarea caii intrinseci nu implica factorii de contact ; - legarea factorilor dependenti de vit K ( II, VII, IX, X ) de fosfolipide se face prin intermediul ionilor de calciu, in timp ce cofactorii VIIIa, Va nu au nevoie de calciu; - fosfolipidele anionice sunt oferite de membranele trombocitelor activate. Procesul coagularii se afla, ca intregul proces de hemostaza, sub un control strict la care participa reactii amplificatoare si inhibitorii pentru a-l mentine in limite fiziologice. Reactii de amplificare ( de tip feedback): 1.trombina si factorul Xa activeaza factorii VII, VIII si V; 2.XIIa activeaza prekalikreina in kalikreina ce activeaza la randul sau pe XII. Reactii inhibitorii: 1.viteza fluxului sanguin care dilueaza si indeparteaza din focar factorii coagularii care sunt activati; 2.trombina se fixeaza si se incorporeza in trombus, fiind sechestrata; 3.trombina este inactivate de trombomodulina din celulele endoteliele; 4.alfa-trombina isi autocatalizeaza transformarea in beta si gamma-trombina inactive; 5. trombina si Xa sunt inactivate la nivelul grupelor de heparan sulfat de pe celulele endoteliale in prezenta antitrombinei III ( cel mai important inhibitor fiziologic al trombinei ); 6.inhibitorul caii factorului tisular formeaza un complex binar cu Xa, neutralizandul,apoi formind un complex cuaternar cu factorul VIIa asociat cu factorul tisular,inhibind astfel calea axtrinseca; 7. factorii Va si VIIIa sunt proteolizati de proteina C activata de trombina in prezenta proteinei S si a fosfolipidelor membranare; 8. factorii activati sunt epurati de catre ficat. Heparina este un mucopolizaharid produs de mastocitele perivasculare ca si de cele circulante; este un anticoagulant complex ; prin potentarea ATIII impiedica activarea protrombinei, inhiba activarea proteazica a trombinei, inhiba factorii IX, X, XII. 10
III FIBRINOLIZA Este esential ca procesul de coagulare ce se initiaza ca urmare a unei leziuni vasculare sa ramana localizat, sa nu se extinda. In realizarea balantei hemostazice a hemostazei concura mai multi factori: concentrarea factorilor de coagulare la nivelul leziunii vasculare datorita absorbtiei lor pe suprafata trombocitelor ce se vor acumula selectiv in acest loc; existenta inhibitorilor plasmatici ai coagularii; indepartarea complexelor intermediare activate ( factor Xa) de catre celulele macrofage; inhibitia fiziologica a producerii de heparina; fibrinoliza. Ansamblul de reactii care conduce treptat la liza enzimatica a cheagului de fibrina, cu repermealizarea vasului lezat si reluarea circulatiei constituie fibrinoliza. Cheia enzimatica a acestui process este o proteina sanguina numita plasmina, care se formeaza dintr-un precursor- plasminogenul ( profibrinolizina) circulant, inactiv Plasminogenul este o proteina sintetizata in ficat ; pentru a se produce plasmina, plasminogenul este supus actiunii unor activatori tisulari si plasmatici, realizand doua sisteme de activare: extrinsec si intrinsec. Sistemul de activare extrinsec este asigurat de : Activatorul tisular al plasminogenului present in aparatul lizozomal al majoritatii celulelor, dar mai ales in endoteliul venelor, capilarelor, uter, prostata, plamani, tiroida, ganglioni limfatici, suprarenale, meninge. Cea mai importanta sursa este insa endoteliul vascular. Urokinaza, enzima produsa de epiteliul cailor urinare si probabil si de alte tipuri de celule epiteliale; Activatori de origine bacteriana- streptokinaza, stafilokinaza, alte kinaze bacteriene mai putin cunoscute. Sistemul de activare intrinsic este declansat de factori plasmatici; 1.F XII, de contact, Hageman; 2. Kalikreina Activatorii supun plasminogenul unei reactii plasmatice de proteoliza ce are drept rezultat plasmina. Plasmina este o enzima proteolitica ce actioneaza asupra fibrinei si fibrinogenului, scindand initial fragmente polipeptidice din lanturile alfa si bete cu formarea fragmentului X ( care mai este coagulabil ); procesul de degradare continua cu formarea fragmentului Y care este apoi scindat in produsii finali-fragmentele D si E- cu masa moleculara mica ( incoagulabili ). 11
O parte din acesti produsi de degradare ( PDF) au o actiune inhibitorie asupra hemostazei prin diminuarea agregarii trombocitare si prin inhibarea formarii fibrinei prin actiune distructiva asupra FV, F VII, F II. Inhibitorii fibrinolizei sunt proteaze plasmatice capabile: sa neutralizeze activatorii tisulari ai plasminogenului denumite colectiv PAIplasminogen activator inhibitors : PAI-1 este produs de endotelii si plachete, PAI- 2 este produs de granulocite, de monocite si de placenta. Ambele substante pot inhiba t-pa si UK. Mai recent s-a descoperit PAI-3, a carui activitate este dependenta de prezenta heparinei. sa inhibe plasmina : α 2- antiplasmina, antitripsina, macroglobulina, inactivatorul fractiunii C 1 a complementului, antitrombina III. Inhibitorii artificiali ai fibrinolizei se folosesc in prevenirea fibrinolizei acute dupa interventii chirurgicale laborioase. Cele mai cunoscute sunt acidul epsilonamino-caproic ( EACA) si acidul tranexamic. La procesul de hemostaza alaturi de plachete si factorii coagularii participa si alte elemente celulare: Celulele endoteliale actioneaza la toate nivelurile: 1. la nivelul hemostazei primare; nici o celula circulanta cu exceptia PN nu adera la suprafata lor, degradeaza ADP-ul plachetar, sintetizeaza factorul Willebrand necesar adeziunii si agregarii plachetare. 2. la nivelul coagularii: trombomodulina si gruparile heparin-sulfat pe care le contin la suprafata inhiba trombina direct sau indirect prin ATIII, sintetizeaza proteina S. 3. la nivelul fibrinolizei: sintetizeaza PAI-1 si mare parte din t-pa. 4. dupa activarea de catre trombina: se retracta, uneori se detaseaza, elibereaza factorul Willebrand, sintetizeaza prostaciclina si EDRF cu rol vasodilatator si de inhibare a functiilor plachetare, sinteza de PAF, factor tisular al coagularii, anticoagulantul vascular, inhibitor al caii intrinseci. Macrofagele si monocitele- moduleaza : 1. hemostaza primara prin sinteza de TXA2 si PAF. 2. coagularea prin sinteza de factori tisulari. 3. fibrinoliza prin secretia unui inhibitor al activatorului plasminogenului, exprimarea la suprafata a urokinazei si sinteza a t-pa. Polinucleare neutrofile 12
TULBURARILE HEMOSTAZEI O hemostaza eficienta presupune: perete vascular cu structura si functionalitate normala; trombocite in numar normal si cu functionalitate corecta; prezenta de factori ai coagularii functionali; factorii sistemului fibrinolitic prezenti in cantitate suficienta si in echilibru fiziologic. Orice alterare cantitativa ( deficit sau exces) sau calitativa a acestor factori duce la alterarea echilibrului cu devierea sistemului hemostatic fie spre o stare de deficit ( diateza hemoragica ) sau stare de exces functional ( diateza trombotica ). DIATEZELE TROMBOTICE Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a neoplasmelor in faza terminala. Trombozele pot fi arteriale sau venoase, urmate sau nu de accidente embolice ceea ce creaza boala trombo-embolica. Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt : tromboze venoase profunde; emboli pulmonere; tromboze cerebro-vasculare; atcuri ischemice tranzitorii; tromboze coronariene; tromboza vaselor retiniene. Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului: 1. modificari in reologia singelui; 2. modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii; 3. modificari la nivelul peretelui vascular. Scurt rapel fiziopatologic Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului. Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguine si este mentinuta la o concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii: antitrombina III ( AT-III):este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca : trombina, Xa, IXa, XIIa si kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor.neutralizarea 13
proteazelor apare interactiunea heparinei cu AT-III realizand un complex care se va cupla cu proteaza, fie prin formarea initiala a unui complex heparina-proteaza care se va uni apoi cu AT-III. In prezenta heparinei tinta preferentiala a AT-III este trombina, urmata de Xa. Concentratia plasmatica este de 150 microg/ml. scaderi moderate ale concentratiei AT pot antrena tromboze +/- emboli. Cofactorul II al heparinei ( HC-II) este o glicoproteina cu greutate moleculara de 64.000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex echimolecular cu aceasta. HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar sic ea asupra trombocitelor ( agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitory este potentate de heparina, heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat, dextran sulfat si a;te polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa, XIa sau plasmina dar poate inhiba chemotripsina. Sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS)- ambele sintetizate in ficat, dependente de vitamina K. PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata pe un receptor de la suprafata endoteliului vascular( trombomodulina). Sub aceasta forma trombina devenita activator al unui system anticoagulant, isi pierde propietatile procoagulante. Proteina C activata interactioneaza cu substratele sale, Va si VIIIa dupa fixarea pe un fosfolipid membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un cofactor pentru actiunile proteinei C de inactivare a factorilor Va si VIIIa, de accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate anticoagulanta independenta de PC prin inhibarea directa a complexelor enzimatice procoagulante. PS circula liber ( 40%) si fixat la o proteina din sistemul complement. Numai forma libera asigura activitatea anticoagulanta. Factorii de risc in tromboza arteriala: Obezitate; sex masculin; fumat excesiv; HTA; Diabet zaharat; LDL colesterol; Hipertrigliceridemie; Antecedente familiale; Policitemie vera; Sindrom de hipervascozitate; Sindrom de leucostaza; Hipertrofie ventriculara stanga; Contraceptive orale si estrogeni; Lipoproteina A; 14
Deficite proteine sanguine; Trombocitemie. Factori de risc in tromboza venoasa: contraceptie orala; vene varicoase; infecti; traumatisme; chirurgie generala; chirurgie ortopedica; anestezie generala; sarcina; neoplaziile; imobilizare; insuficienta cardiaca congestiva; sindrom nefrotic; deficite ale proteinelor sanguine; trombocitemie; boli inflamatorii digestive. Termenul de trombofilie este utilizat, de obicei, pentru a desemna anomaliile constitutionale sau dobandite ale mecanismelor hemostazei, anomalii care pot predispune la tromboze. Principalele anomalii ale hemostazei, asociate cu un risc trombotic sau tromboembolic crescut sunt reprezentate de: 1. deficitul de antitrombina III; 2. deficitul de proteina C, proteina S; 3. deficit de cofactor II al heparinei ; 4. mutatia genei factorului V, cu producerea unui factor V rezistent la actiunea proteinei C activate; 5. mutatia G20210A a genei protrombinei; 6. prezenta anticorpilor antifosfolipidici. 7. hiperhomocisteinemia. 1. Deficitul in antitrombina III: poate fi ereditar sau dobandit. Deficitul ereditar in AT-III a fost denumit initial ca trombofilie ereditara. Termen utilizat in prezent pentru toate deficitele ereditare care antreneaza risc trombotic crescut ; este o boala cu transmitere AD; marea majoritate a pacientilor sunt heterozigoti. Deficitul poate fi : 15
cantitativ ( tipul I, forma heterozigota cu reducerea cantitatii de AT-III, si forma homozigota cu absenta AT-III) ; functional ( tipul II, caracterizat prin nivele anormale ale AT-III antigen dar cu activitate functionala diminuata). Deficitul dobandit survine in caz de : CID; Tromboze profunde extinse (venoase sau arteriale); Embolii pulmonare; Tratamentul cu L-asparaginaza; Terapie hormonala de substitutie; Contraceptie orala; Hepatite acute; Hepatopatii cronice; Sindrom nefrotic. Manifestari: 1. debut in adolescenta sau la adultul tanar; 2. accidente trombotice venoase profunde; 3. embolii pulmonare-relativ frecvente; 4. situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare, venele iliofemurale, mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene; 5. uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari); 6. caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ; 7. trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti; 8. manifestarile apar la heterozigoti; 9. trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%. Investigatii de laborator : -testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare plachetara sunt normale; -aptt nu este alungit prin administrarea de heparina; -dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta; -dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in deficitele calitative. -dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in deficitele calitative. 2. Deficitul in cofactor II al heparinei ( HC-II) - deficitele ereditare sunt numai cantitative ( tipul I); 16
- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii, nu si locale, deci in CID Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze, astfel incat diagnosticul este unul de excludere. 3. Deficitul in proteina C Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I ( cantitativ) si tipul II ( calitativ sau functional); Deficitul dobandit apare in : - CID ( consum); - Hepatopatii severe( deficit de sinteza); - Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum); - Sindromul hemolitic uremic ( hiperconsum). Manifestari: - Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde; - La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu tromboze recurente venoase cu embolii pulmonare; - Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata. Investigatii de laborator: - Dozajul functional al proteinei C scazut; - Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si normal in deficitele calitative 4. Deficitul in proteina S: Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor profunde la pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite ( tipul I si tipul II). Deficitul dobandit survine in : - CID; - Diabet zaharat; - Hepatopatii cronice; - Sindrom nefrotic; - Trombocitemie esentiala; - Sarcina; - Contraceptie orala. Manifestari: - Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei fulminans; 17
- Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/- embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai rare; - Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata. Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale; - dozarea functioanala a proteinei S scazuta. 5. Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze : a). Deficite ereditare : - Deficite ale plasminogenului; - Deficite ale activatorului plasminogenului; - Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului. b). Deficite dobandite: - Diabetul zaharat asociaza anomalii ale functiei trombocitare, factorilor coagularii si sistemului fibrinolitic ; - Neoplasmele - asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu alterarea componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este cresterea concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1; - Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de hormoni estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral crescut. 6. Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena factorului V ( inlocuirea argininei 506 cu glutamina ) determina un factor V modificat structural numit factor V Leiden, care este rezistent la actiunea proteinei C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru tromboza ce a fost descoperit recent. 7. Mutatia G20210A din gena protrombinei afost descrisa pentru prima data in 1996; este o anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o crestere a riscului si incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale. 8. Hiperhomocisteinemia Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic crescut nu sunt bine definite. Au fost formulate mai multe mecanisme : - toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ; - homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora ( se poate incorpora in factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata); - activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic. Cauzele pot fi ereditare sau dobandite ( fumatul, consumul de alcool, deficite viatminice B12, folati, B 6, insuficienta renala). 9. Prezenta de anticoagulanti circulanti ( sindromul antifosfolipidic)- reprezinta la ora actuala, cea mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu 18
tromboze in sistemul arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta unor anticorpi circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la procesul hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze. Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri : - anticorpi anticardiolipinici; - anticoagulantul lupic. Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar ( la persoane aparent sanatoase) si unul secundar ( la persoanele cu les, alte boli autoimune, diverse infectii sau dupa unele medicamente). In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase, cele arteriale fiind rare; in schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor arteriale este mai mare ( coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a manifestarilor cutanate si a avortului spontan. Prezenta anticorpilor antifosfolipidici se insoteste de o incidenta de 40% a accidentelor trombotice, anticoagularea prin heparina fiind cea mai buna metoda de preventie a acestora. Antivitaminele K sunt ineficiente. O data un eveniment trombotic produs, terapia pe termen lung cu warfarina trebuie considerata. Nivelul INR de atins este cel de 3, fiind superior tintei de 2-3 in preventia recurentelor. Pacientele cu avorturi spontane repetate trebuie sa primeasca aspirina si heparina cu greutate moleculara joasa in timpul sarcinii. Se recomanda screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor la pacientii cu: - antecedente familiale de boala venoasa tromboembolica; - accidente tromboembolice recidivante; - tromboze la varste tinere ( sub 45 ani); - accidente trombotice svenoase si arteriale asociate ; - accidente trombotice in cursul sarcinii, a tratamentului contraceptiv; - pierderi recurente de sarcina; - tromboze cu localizari rare ( cerebrale, carotidiene, mezenterice, renale, membru superior, vena porta0; - necroze cutanate la administrarea de anticoagulante orale; - purpura fulminans neonatala; - prezenta unei boli sistemice care poate sugera un sindrom cu anticorpi antifosfolipidici. 19
DIATEZELE HEMORAGICE Diatezele hemoragice- pot fi datorate: unui defect vascular (purpure vasculare ); unei alterari plachetare numerice( trombopenie sau trombocitemie ) sau functionale ( trombopatie )- (purpure trombopenice/trombopatice ); unei tulburari ale coagularii (coagulopatii). Manifestarile sindroamelor hemoragice: a) sangerari cutaneo-mucoase: - purpura ( petesiala, echimotica, nodulara, necrotica); - bule hemoragice bucale. b) sangerari exteriorizate : - epistaxis, gingivoragii, hemoptizii; - hematemeze, melena, rectoragii; - hematurii; - meno-metroragii. c) sangerari interne : - hematoame, hemartroze, hemoragii retiniene,cerebromeningee. Abordarea pacientilor cu manifestari hemoragice O anamneza corecta si amanuntita reprezinta o metoda importanta in incercarea de a determina, la un pacient, prezenta si semnificatia unor manifestari hemoragice anormale. Acest fapt este cu atat mai indicat in doua situatii: 1. atunci cand examenul clinic sau antecedentele medicale sugereaza o tulburare a hemostazei. 2. in cazul pacientilor, chiar fara manifestari hemoragice efidente dar care au indicatie de interventie chirurgicala majora. In toate aceste cazuri cateva informatii de ordin general si specific sunt absolut necesare: 20
- prezenta in antecedente a unor episoade hemoragice anormale; - prezenta unor simptome sau semen suggestive pentru afectiuni care asociaza ;anomalii ale hemostazei- hepatopatii, insuficienta renala, ccolagenoze, neoplazii; - medicatia administrate anterior; - prezenta de afectiuni hemoragice in antecedentele familiale; - prezenta de sangerari prelungite din mai multe situ-suri concomitant - sangerare prelungita la taierea cordonului ombilical ( sugestiv pentru deficitul in factor XIII) - sangerare prelungita la circumcizie ( sugestiv pentru hemofilie ) - epistaxis prelungit; - menoragiile, mai ales in asociere cu alte manifestari hemoragice; - sangerari abundente, prelungite din rani minore; - aparitia de echimoze la traumatisme minore, la injectii intramusculare ; - sangerari abundente si/sau prelungite dupa extractii dentare; - sangerari abundente dupa interventii chirurgicale sau nastere pe cai naturale; - sangerari disproportionat de abundente dupa traumatisme accidentale. Teste biologice de explorare a hemostazei in cadrul sindroamelor hemoragice I Explorarea hemostazei primare 1. Timpul de sangerare ( TS )- corespunde timpului scurs de la crearea unei mici solutii de continuitate la piele, pana cand sangerarea se opreste; este un test global; Valori normale : 2-4 min. Alungirea timpului de sangerare : - anomalii plachetare ( trobocitopenie, trombocitopatie ) - anomalii vasculare sau plasmatice ( boala von Willebrand, afibrinogene); - consumul de medicamente cu actiune antiagreganta plachetara ( aspirina ); 2.Testul de fragilitate capilara ( Rumple- Leede ); 3.Numaratoarea de plachete valori normale 150 000 400 000/mmc; 21
4.Teste de functinalitate plachetara : studiul agregarii plachetare, a excretiei granulelor dense, a consumuli de protrombina, adezivitatea trmbocitara, determinarea retractiei cheagului; 5. Dozarea factorului von Willebrand : valori normale : > 60 %; 6. Dozarea fibrinogenului valori normale : 160-400 mg % Interpretare de date: -valori scazute se intalnesc in cazul deficientelor cantitative si calitative (disfibrinogenemii) ale fibrinogenului; -valori crescute in reactii de faza acuta (inflamatii,infectii); -heparina,paraproteinele si produsii de degradare ai fibrinei pot interfera cu analiza de fibrinogen fuctional, rezultand valori fals scazute. II. Explorarea coagularii A. Teste globale 1. Timpul de coagulare ( Lee- White) -test de coagulabilitate globala in care se utilizeaza sangele capilar ( se aplica in special in cazurile cand recoltarea este dificila, de exemplu la copii ). Valori normale : 2-4 min. 2.Timpul de recalcifiere a plasmei ( Howell ) - este un test de coagulabilitate normala ( calea intrinseca si comuna ), care estimeaza si functia plachetara; Valori normale : 60-120 ; Interpretare : -in deficitul plachetar sau disfunctia plachetara valoarea sa creste ( 180-220 ); -valorile crescute arata o hipocoagulabilitate care poate fi de natura plasmatica sau plachetara ( daca timpul Howell este prelungit si APTT normal, atunci deficienta este plachetara, iar daca ambele sunt crescute atunci deficienta este plasmatica ). 3. Timpul de cefalina activat sau timpul de tromboplastina partial activata ( APTT) - utilizeaza cefalina ( tromboplastina partiala ), un fosfolipid care se adauga probei activate prin expunerea la o substanta incarcata negativ ( kaolin, acid elagic); -exploreaza intergritatea caii intrinseci ( prekalikreina, HMWK, factorii XII, XI, IX, VIII ) si ai caii finale comune ( F X, F V, F II, fibrinogen ). Valori normale : 25-35. Valori crescute de APTT se constata in : - deficienta unuia din factorii de coagulare : I, II, V, VIII, IX, X, XI, XII, prekalikreina si HMWK; - prezenta unui inhibitor al acestor factori de coagulare : - terapie cu heparina ; 22
- terapie in doze crescute de anticoagulante de tip cumarinic; - prezenta anticoagulantului lupic. 4. Timp de protrombina ( timp Quick ) - exploreaza calea extrinseca si calea comuna ( fibrinogen, F II, F V, F VII, F X ). Valori normale : 10, 6-12,2. Valori crescute se pot gasi in : - deficienta factorilor I, II, V, VII, X ( testul este cel mai sensibil la scaderi ale factorului VII ); - orice stare patologica in care exista deficienta acestor factori; - terapia cu anticoagulante de tip cumarinic; - hipovitaminoze K; - heparinoterapia in doze mari ; - in unele cazuri de lupus cand exista anticoagulantul lupic, care cauzeaza de obicei cresteri de APTT, ocazional anticoagulantul lupic poate lega protrombina provacand cresteri ale TP. INR reprezinta raportul dintre timpul de protrombina al pacientului si timpul de protrombina al laboratorului. Valori normale : 0,9-1,2. 5. Consumul de protrombina ( TCP ) - este timpul Quick realizat pe un ser in prezenta fibrinogenului la 4 ore de la coagulare; - in mod normal cogularea duce la consumul protrombinei cu cvasidisparitia sa din ser, iar TQ realizat mai tarziu, este alungit, peste 25 ; - anomaliile pe calea intrinseca duc la scaderea consunului de protrombina cu persistenta ei si scurtarea timpului Quick realizat dupa 4 ore de la coagulare; - testul este alterat in caz de hemofilie ( A si B ), deficit de F XI, F XII, F X, F V, trombocitopenii/ trombocitopatii. 6. Timp de trombina ( TT ) : -exploreaza ultima faza a coagularii, cu exceptia factorului XIII ( factor stabilizant al fibrinei ); - trombina este adaugata plasmei si se inregistreaza timpul pana la formarea cheagului. Valori normale : 15-18. Valori prelungite : -heparinoterapie; -fibrinogen anormal ( cantitativ si calitativ ); -produsi de degradare ai fibrinei; -prezenta anticoagulantului lupic. 7. Timpul de reptilaza 23
- se adauga reptilaza probei de plasma si astfel se inregistreaza timpul pana la formarea cheagului. Practicarea timpului de reptilaza prezinta interes pentru : -punerea in evidenta a antitrombinelor; -punerea in evidenta a actiunii antitrombinice a PDF ( este posibila urmarirea aparitiei si a disparitiei PDF sub heparinoterapie chiar in timpul CID sau sub tratamentul trombolitic); - studierea disfibrinogenemiilor. Valori normale : 20-30. Valori crescute : -fibrinogen anormal; -prezenta de antitrombine anormale ( PDF, mieloame ). 8. Solubilitatea cheagului -cheagul rezultat din coagularea plasmei oxalatate prin recalcifiere este introdusa in solutie de uree sau acid monocloracetic. In aceasta solutie, fibrina normala este insolubila si cheagul se mentine peste 24 h. In cazul pacientilor cu deficit de F XIII, cheagul se dizolva complet in 2-3 ore si respectiv 15 min, in functie de solutia utilizata. B. Teste specifice: Teste de dozare individuala a factorilor coagularii- rezultatele se interpreteaza in contextul global al tulburarii de coagulare existente. III Explorarea fibrinolizei A. Teste globale 1. Timpul de liza a cheagului prealabil diluat normal peste 10 ore. 2. Timpul de liza a euglobulinelor ( von Kaula ) Euglobulina este fractia de plasma care se formeaza prin precipitarea plasmei la ph scazut.aceasta fractie contine : fibrinogen, plasmina si activatori ai plasminogenului. Stabilitatea cheagului este dependenta de activitatea fibrinolitica ( plasminica ) prezent in fractia de euglobulina. In mod normal cheagul de euglobulina este stabil la peste 2 ore. Liza la 30 de minute indica o stare de fibrinoliza crescuta. Pentru ca testul sa reflecte nivelul de activitate a sistemului fibrinolitic, fibrinogenemia trebuie sa fie in limite normale. Daca fibrinogenul este in cantitate mare, timpul de liza a cheagului va fi prelungit. Daca fibrinogenul este scazut, timpul de liza va fi micsorat. Deficienta factorului XIII va produce o scadere in timpul de liza a cheagului din cauza stabilitatii scazute. 24
B. Teste specifice 1. Dozarea plasminogenului se utilizeaza teste cromogene ( determina activitatea plasminogenului ) sau imunologice ( determina cantitativ plasminogenul ).Se elibereaza o culoare a carei intensitate este proportionala cu cantitatea de plasminogen. 2. Dozarea activatorilor (t-pa) se utilizeaza metode cromogene sau imunologice ; metoda cromogena este indirecta deoarece activatorii de masurat sunt cuplati cu cantitati determinate de reactiv plasminogenic care este masurat prin sistemul plasminogenic. Tehnica imunologica utilizeaza metoda ELISA cu anticorpi monoclonali. Scaderea concentratiei este observata in boala tromboembolic asi in infarstul de miocard. 3. Dozarea inhibitorilor plasmatici ai activatorilor (ai PAI-1) sunt disponibile cateva metode imunometrice ( cantitative ) si amidolidice ( calitative ) de apreciere a acestor inhibitori. Concentratia crescuta a inhibitorilor este evidentiata in boala tromboembolica si infarctul de miocard, putand constitui un factor de risc. C. Teste indirecte 1. Dozarea PDF serici rezulta din degradarea fibrinei sau fibrinogenului. Valori normale : < 10μg/ml. Interpretarea rezultatelor : -valori crescute in fibrinoliza primara si in scindarea cheagului de fibrina; -pacientii cu disfibrinogenemii pot prezenta valori fals pozitive; -pacientii care prezinta factor reumatoid valori fals crescute. 2. Dozarea D-dimeri -D-dimerii reprezinta complexe alcatuite din 2 fragmente D, care iau nastere din degradarea cheagului de fibrina produs de plasmina; -este un test utilizat in diagnosticul CID( este caracterizata prin activarea de trombina si plasmina cu formarea cheagului urmata de liza acestuia ); -D-dimerii pot fi crescuti la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara reflectand astfel o fibrinoliza patologica. 3. Dozarea fragmentelor D, E. 4. Dozarea complexelor plasmina α 2 antiplasmina. 25
PURPURELE VASCULARE Sunt afectiuni apartinand patologiei hemostazei primare si se datoreaza unui deficit functional sau structural al peretelui vascular, in timp ce trombocitele si cei doi factori ai coagularii implicati ( factorul von Willebrand si fibrinogenul ) sunt normali. Tipuri etiologice 1.Purpure vasculare autoimune: purpure alergice:-purpura reumatoidaschoenlein-henoch; purpure medicamentoase: atropina, ampicilina, antivitaminice K, chinina, barbiturice, fenacetina, fenilbutazona, sulfonamide; purpura fulminans. 2.Purpure vasculare infectioase: bacteriene ( meningococ, septicemii, febra tifoida, scarlatina, difterie, tuberculoza, endocardite, leptospiroze); virale ( gripa, rujeola, rubeola, varicela); Rickettsiene; Protozoare ( malarie, toxoplasmoza). 3.Purpure vasculare prin malformatii structurale: Telangiectazia hemoragica ereditara; Fragilitate capilara ereditara : sdr. Ehlers-Danlos, boala Marfan, osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum; Fragilitate vasculara dobandita: scorbut, purpura senila, corticoterapia prelungita, boala Cushing, purpura casectica. 4.Purpure vasculare de etiologie mixta: Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr. inrudite: hipersensibilitate la AND, purpura psihogena; Paraproteinemii: purpura hiperimunglobulinemica primitiva, purpura crioglobulinemica, purpura hiperglobulinemica din ciroze, sarcoidoza; Purpura ortostatica, purpura mecanica; Purpure dermatologice: angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita pigmentara cu lichenificare, purpura anulara telangiectatica. 26
PURPURE TROMBOCITOPENICE Termenul de purpura trombocitopenica defineste un sindrom hemoragic ce asociaza purpura si trombocitopenie (definita ca o scadere a numarului plachetelor sub 150000 mmc); sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaza prin anomalii ale hemostazei primare; se manifesta prin hemoragii cutaneo-mucoase. Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat in functie de extinderea purpurei, existenta bulelor hemoragice la nivelul cavitatii bucale, repetarea epistaxisului si prezenta hemoragiilor retiniene la examinarea fondului de ochi. Aparitia sindromului hemoragic nu este constanta si severitatea sa nu este strict corelata cu cifra plachetara. In general, se apreciaza ca intre 50 000-100 000/mmc, sangerarile survin in contextul unei cauze adaugate ( sdr inflamator, infectios, trombopatie asociata, anemie ), ele putand fi spontane la sub 50 000/mmc si mai ales sub 20 000/mmc. In plan biologic testele hemostazei arata : trombocitopenie- sub 50 000/mmc; timpul de singerare alungit; modificarea retractibilitatii cheagului; testul Rumpell-Leedee pozitiv; testele de coagulare sint normale. Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie: 1.diminuarea productiei plachetare; 2.cresterea distuctiei plachetare; 3.tulburarea repartitiei cu stocare excesiva la nivel splenic; 4.dilutie prin aport transfuzional excesiv, mai ales cu singe integral. Clasificarea etologica a trombocitopeniilor I. Trombocitopenii centrale ( deficit de productie ) 1. Constitutionale: 27
Autosomal recesive : boala Fanconi, bernard- Soulier, amegacariocitoza. Autosomal dominante : boala May-Hegglin; Gonosomal recesiva ;sdr. Wiskott- Aldrich; Alte trombopenii familiale. 2. Dobandite- primitive : aplazii medulare, dismielopoieza. -secundare: toxice ( diuretice, saruri de aur, estrogeni, Biseptol, intoxicatie alcoolica cauta ), infectii virale, invadarea maduvei ( leucemii acute, limfoame, mielom, metastaze). II. Trombocitopenii periferice 1.Prin exces de distrugere: Mecanism autoimun - purpura trombopenica autoimuna idiopatica; -purpure in boli autoimune ( LES ); -purpure in sdr. limfoproliferativ ( LLC ). Mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazona, aspirina, rifampicina, heparine, sulfamide, chinidina; Prin alloimunizare; incompatibilitate feto-materna, post-transfuzionala Virale: HIV, CMV, rujeola, rubeola, hepatita virala. 2.Prin exces de consum: Coagulare intravasculara diseminata; Coagulare intravasculara localizata: hemangiom gigant, desectie de aorta; Microangiopatii difuze: sdr. hemolitic uremic, sdr. moscowitz Septicemii, paludism; Mecanica: proteze valvulare 3. Prin tulburare de repartitie: Hemoragii masive; Transfuzii masive de sange conservat (dilutie ); Hipersplenism. TROMBOCITOPATII Trombocitopatiile reprezinta anomalii functionale ale trombocitelor. Pot fi constitutionale sau dobandite. A.Trombopatii constitutionale :sunt boli relativ rare, transmise genetic. Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin anomalii cantitative sau calitative ale glicoproteinei GP IIbIIIa, care reprezinta un receptor pentru fibrinogen ( cu rol in agregarea plachetara ), factorul von Willwbrand, fibronectina. Consecinta va fi o absenta a angregarii trombocitare. Anomaliile functionale ale acestei boli pot 28
fi reproduse de anticorpii antitrombocitari din cadrul unui sindrom disimun sau de tratamente anti-agregante de tipul inhibitorilor GP IIb-IIIa. Nu exista tratament specific. In cazul unor situatii cu risc traumatic si hemoragic se vor administra transfuzii cu concentratat plachetar. Administrarea de desmopresina poate determina scurtarea TS in anumite situatii. Boala Bernard-Soulier denumita si distrofia trombocitara hemoragica sau sindromul trombocitelor gigante; se caracterizeaza prin alungirea timpului de sangerare, trobocite de talie mare si cu anomalii morfologice si alterari ale timpului de consum de protrombina. Este o boala rara cu transmitere autosomal recesiva. Este rezultatul unui deficit cantitativ sau unei anomalii calitative a complexului GP Ib-IX-V( acesta este receptorul pentru fixarea factorului von Willebrand; consecinta va fi alterarea adezivitatii plachetare, traducandu-se printr-un sindrom hemoragic important; nu exista tratament specific; se poate recurge la transfuzii plachetare, dar exista riscul alloimunizarii; administrarea de desmopresina poate ameliora tranzitoriu timpul dee sangerare. B.Trombocitopatii dobandite: Boli autoimune : colagenoze, PTI ( purpura trombocitopenica idiopatica ); Boli mieloproliferative; Gamapatiile monoclonale; By-pass-ul cardiopulmonar : determina activarea si fragmentare trombocitara prin antrenarea aderentei si agregarii la fibrina depusa in circuit, urmate apoi de traumatism mecanic. Uremia : la acesti pacienti se evidentiaza in circulatie acidul quanidinosuccinic si acidul hidroxifenolic care inhiba functia factorului 3 palchetar; se asociaza si o alterare a metabolismului prostaglandinic, a nucleotidelor trombocitare. Hepatopatiile cronice sunt adesea asociate cu o alterare semnificativa a functiei trombocitare, manifesta clinic. Alaturi de trombocitopenia indusa de hipersplenismul secundar se asociaza: - adezivitate trombocitara redusa; - agregabilitate indusa de ADP, adrenalina, trombina-anormala; - scaderea disponibilitatii factorului 3 trombocitar; - activarea primitiva a sistemului fibrinolitic cu cresterea PDF circulanti care altereaza functiile trombocitare. Fragmentele D si e au o afinitate crescuta pentru membrana trombocitelor, se fixeaza pe aceasta si interfera cu functiile ei. 29