ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΔΠΜΣ Ιατρική Χημεία Ανάπτυξη αθηρωματικής πλάκας Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD Καθηγητής Βιοχημείας Κλινικής Χημείας
Atherothrombosis is the Leading Cause of Death Worldwide Pulmonary Disease 6.3 Injuries AIDS 9 9.7 Cancer 12.6 Infectious Disease 19.3 Atherothrombosis 22.3 0 5 10 15 20 25 30 Causes of Mortality (%)
Clinical Manifestations of Atherothrombosis Cerebral Ischemic stroke Transient ischemic attack Cardiac Myocardial infarction Angina pectoris (stable, unstable) Peripheral Arterial Disease Critical limb ischemia, claudication
Atherothrombosis A Generalized and Progressive Process
Normal arterial wall Tunica adventitia Tunica media Tunica intima Endothelium Subendothelial connective tissue Internal elastic membrane Smooth muscle cells Elastic/collagen fibres External elastic membrane
Ανάπτυξη Αθηρωματικής Πλάκας Normal Fatty streak Lipid-rich plaque Foam cells Fibrous cap Thrombus Lipid core
Atherosclerotic Plaque
Atherosclerotic Coronary Artery
Multiple Complex Coronary Plaques in Patients With Acute Myocardial Infarction Multiple plaques detected Culprit lesion Multiple plaques detected
Εξέλιξη της Αθηρωμάτωσης Coronary artery at lesion-prone location TypeII lession Type III (preatheroma) Adaptive thickening (smooth muscle) Intima Macrophage foam cells Small pools of extrcellular lipid Type IV (atheroma) Media Type Va (fibroatheroma) Type VI (complicated lesion) Core of extracellular lipid Fibrous thickening Thrombus Fissure and hematoma Adapted from Stary, in Fuster et al, eds. Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. 1996.
Plaque Rupture
Platelet adhesion and aggregation to subendothelial space
Characteristics of Unstable and Stable Plaque
Atherothrombosis: Thrombus Superimposed on Atherosclerotic Plaque
Common Underlying Atherothrombotic Disease Process
Αθηρωμάτωση Πολυπαραγοντική νόσος στην οποία συμμετέχουν Γενετικοί παράγοντες Πολυμορφισμοί ή μεταλλάξεις γονιδίων Πρωτο-ογκογονίδια Ογκοκατασταλτικά γονίδια Περιβαλλοντικοί παράγοντες Διατροφή
Αθηρωμάτωση Οξειδωτικό στρες Φλεγμονή Απόπτωση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Διαταραχές του Μεταβολισμού των λιπιδίων
Μετανάστευση των Μονοκυττάρων στον Υπενδοθηλιακό Χώρο
Σχηματισμός Λιπωδών Γραμμώσεων
Σχηματισμός Αφρωδών Κυττάρων
Οξειδωτικό στρες ΟxLDL Φλεγμονή
LDL PL ApoΒ-100 FC CE TG
Μηχανισμός λιπιδιακής υπεροξείδωσης H H H H H H 2 C O O C R '' R ' C C C C C R ' ' C O O C H O Φωσφατιδυλοχολίνη Απόσπαση ατόμου υδρογόνου H + OH H 2 C O P _ O Χολίνη Αναδιάταξη διπλών δεσμών H H R ' C C C H H C H C R ' ' -------------- Ελεύθερη ρίζα λιπιδίου H H R ' C C Υπεροξείδωση H C C H + O 2 C H R ' ' -------------- Ελεύθερη ρίζα συζυγούς διενίου H H R ' C C C H H C O C H O R ' ' -------------- Ρίζα υπεροξειδίου συζυγούς διενίου
Μηχανισμός οξείδωσης της LDL Μεταλλικά ιόντα ΜPO LPO NADPH oxidase ΕΝΑΡΞΗ Μακροφάγα Ενδοθηλιακά κύτταρα Λεία μυϊκα κύτταρα O 2 ΔΙΑΔΟΣΗ Αντιοξειδωτικά Οξειδωμένα αντιοξειδωτικά LH L LOO LH LOOH ΔΙΑΚΛΑΔΩΣΗ ΑΛΥΣΙΔΑΣ Μεταλλικά ιόντα LO + LOO Μεταλλικά ιόντα ΑΠΟΙΚΟΔΟΜΗΣΗ LOO H ΑΛΔΕΫΔΕΣ Χοληστερόλη και Εστέρες χοληστερόλης nldl OxLDL ΑΦΡΩΔΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟ
Αυθαίρετες μονάδες Kινητική οξείδωσης της LDL 1 2 3 1 0,8 Vit E Εξανάλη 0,6 Συζυγή διένια Υδροξυλιποϋπεροξείδια 0,4 0,2 0 Μηλονική διαλδεΰδη (TBARS) 0 5 10 15 Χρόνος οξείδωσης, h
Μεταβολές των συστατικών της LDL E κατά την οξείδωση Φυσική LDL Οξειδωμένη LDL Φωσφολιπίδια Φωσφατιδυλοχολίνη 818 Μείωση στο 65-55% Λυσοφωσφατιδυλοχολίνη 145 Αύξηση κατά 250-300% Σφιγκομυελίνη 336 Μη σημαντικές αλλαγές Τριγλυκερίδια 304±140 Μείωση στο 76-52% Κεκορεσμένα λιπαρά οξέα Παλμιτικό οξύ 1260±375 Μείωση στο 98-73% Παλμιτελαϊκό οξύ 80±44 Ελαφρά μείωση Στεατικό οξύ 260±118 Μείωση στο 96-79% Ελαϊκό οξύ 825±298 Μείωση στο 80-46% Πολυακόρεστα λιπαρά οξέα Λινελαϊκό οξύ 2000±541 Μείωση στο 15-3% Αραχιδονικό οξύ 278±100 Ολική κατανάλωση Εικοσιδυεξαενοϊκό οξύ 53±31 Ολική κατανάλωση Ενδογενή αντιοξειδωτικά α-τοκοφερόλη 11.58±3.34 Ολική κατανάλωση γ-τοκοφερόλη 0.93±0.36 Ολική κατανάλωση β-καροτένια 0.53±0.47 Ολική κατανάλωση α-καροτένια 0.22±0.25 Ολική κατανάλωση Ουβικινόλη-10 0.18±0.18 Ολική κατανάλωση
Σχηματισμός προφλεγμονωδών μορίων κατά την οξείδωση της LDL
Συστατικά της OxLDL με προαθηρογόνο δράση Οξειδωμένη apob Οξειδωμένα φωσφολιπίδια Λυσο-φωσφατιδυλοχολίνη Οξειδωμένα παράγωγα λιπαρών οξέων Οξειδωμένα παράγωγα χοληστερόλης Αλδεϋδες Ολόκληρο το σωματίδιο της OxLDL
Ρόλος της oxldl στην αθηροσκλήρωση
Ρόλος της OxLDL στην αθηροσκλήρωση
Ρόλος της OxLDL στην αθηροσκλήρωση
Ρόλος της OxLDL στην αθηροσκλήρωση
In situ detection of ROS and glutaredoxin in human coronary arteries ROS GRX
Ανίχνευση OxLDL στην αορτή apoe KO ποντικών και υπερλιπιδαιμικών κουνελιών Τsimikas et al, Am J Cardiol 2002;90 (suppl): 22L
Eπίπεδα Οx-LDL στο πλάσμα ασθενών με στεφανιαία νόσο
Randomized Prospective Clinical Trials of Vitamin E in the Prevention of CAD Trial Vit E, IU/dl Subjects, n Follow-up, years Prevention Cardiovascular risk ATBC 50 29,133 6.1 Primary No effect GISSI 300 8,488 3.5 Secondary No effect HOPE 400 9,541 4.5 Secondary No effect CHAOS 400-800 2,002 1.4 Secondary Decrease, 47% SPACE 800 196 1.4 Secondary Decrease, 54%
Εffect of antioxidants on the risk of CAD
Φωσφολιπίδια Βιοσύνθεση Δομικός ρόλος
Σχηματισμός PAF-like λιπιδίων
Δομές OxPL
Η LDL προσλαμβάνει OxPL από τις τροφές και από εστίες φλεγμονής του σώματος
OxPL στην οxldl και την Αθηρωματική Πλάκα
Προαθηρογόνες δράσεις των OxPL
Ενεργοποίηση της έκφρασης γονιδίων από τα OxPL
Αντιφλεγμονώδης δράση των OxPL
Διατήρηση της διαπερατότητας του ενδοθηλίου από τα OxPL
Διαφοροποίηση της δράσης των OxPL στην οξεία και τη χρόνια φλεγμονή
Aντισώματα έναντι OxLDL σε ασθενείς με CAD Αυτοαντισώματα έναντι OxLDL P 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 O μάδα ελέγχου Ασθενείς με ΣΝ
Μεταβολές των επιπέδων στο πλάσμα των OxPL και των αυτοαντισωμάτων έναντι ApoB-OxPL μετά από PCI Tsimikas S, Circulation. 2004;109:3164-3170
Μείωση των επιπέδων των OxPL και των αυτοαντισωμάτων έναντι oxldl από την ατορβαστατίνη (MIRACL Trial) Tsimikas S, Circulation. 2004;110:1406-1412