Ινσουλινοθεραπεία στο Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2: Πότε, Πώς και σε Ποιόν

Ινσουλινοθεραπεία στο Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2: Πότε, Πώς και σε Ποιόν Ερυφίλη Ε. Χατζηαγγελάκη Αναπλ. Καθηγήτρια Παθολογίας- Σακχαρώδη Διαβήτη Β Προπ. Παθολογική Κλινική Μονάδα Έρευνας & Διαβητολογικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Αθηνών Πανεπιστημιακό Γ.Ν Αττικόν

Ο ΣΔΤ2 χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια ινσουλίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη Ανεπάρκεια ινσουλίνης FFA Γλυκολιποτοξικότητα Αντίσταση ινσουλίνης Πρόσληψη γλυκόζης Παραγωγή γλυκόζης Υπεργλυκαιμία Διαβήτης τύπου 2 FFA = ελεύθερα λιπαρά οξέα. Προσαρμογή από Yki-Järvinen H. Στο: Textbook of Diabetes 1. 3rd ed. Oxfd, UK: Blackwell; 2003:22.1-22.19.

Λειτουργία β-κυττάρων (% του φυσιολογικού βάσει HOMA) Η μείωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων καθορίζει την εξέλιξη του ΣΔΤ2 100 80? Χρονική στιγμή διάγνωσης 60 40 20 Παγκρεατική λειτουργία = 50% του φυσιολογικού 0 10 8 6 4 2 0 2 4 6 Χρόνος (έτη) HOMA = μοντέλο αξιολόγησης ομοιόστασης. UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249 58. Προσαρμογή από Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl 1):S21 5.

Excessive hepatic glucose production in Type 2 diabetes Hepatic glucose output Insulin; IR Glucagon Fasting & postprandial hyperglycaemia Plasma glucose concentration

ADA-EASD Position Statement Update: Management of Hyperglycemia in T2DM, 2015 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Glycemic targets PG = plasma glucose - HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets (6.0-6.5%) - younger, healthier Looser targets (7.5-8.0% ) - older, combidities, hypoglycemia prone, etc. - Avoidance of hypoglycemia Diabetes Care 2012;35:1364 1379; Diabetologia 2012;55:1577 1596

Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412 Η μείωση της HbA 1c ελαττώνει τον κίνδυνο επιπλοκών 21% Θάνατοι Σχετιζόμενοι με το Διαβήτη HbA 1c 37% 1% Μικροαγγειακές Επιπλοκές 14% Έμφραγμα Μυοκαρδίου

Glycated Hemoglobin (%) ADOPT Study: Progression of Hyperglycemia in T2DM Is monotherapy sufficient? 8.0 Treatment difference (95% CI) Rosiglitazone vs metfmin, 0.13 ( 0.22 to 0.05); P=0.002 Rosiglitazone vs glyburide, 0.42 ( 0.50 to 0.33); P <0.001 7.6 7.2 6.8 6.4 6.0 0 will require Annualized slope (95% insulin CI) Rosiglitazone, 0.07 (0.06 to 0.09) f maintaining Metfmin, 0.14 (0.13 to 0.16)* Glyburide, 0.24 (0.23 to 0.26)* good glycemic control 0 1 2 3 4 5 Years No. of Patients 4012 3308 2991 2583 2197 822 *Significant difference rosiglitazone vs other treatment groups with Hochberg adjustment Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427 2443.

Δύο τρίτα των ατόμων δεν πετυχαίνουν το στόχο της HbA 1c Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335 342. Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23 S28.

HbA1c (%) 10.0 12.4% έχουν HbA1c>10.0% 9.5 9.0 20.2% έχουν HbA1c>9.0% 8.5 64.2% των ατόμων με ΣΔ τύπου 2 έχουν HbA1c 7.0% 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 37.2% έχουν HbA1c>8.0% ADA συστήνει στόχο (<7.0%) AACE συστήνει στόχο ( 6.5%) Ανώτερο φυσιολογικό όριο (6.0%) Adapted from Unger et al. Am J Med 121: S3 S8, 2008

Η «Κλινική Αδράνεια» (clinical inertia) οδηγεί σε Ανεπαρκή Γλυκαιμικό Έλεγχο Khunti K et al. Diabetes Care 2013

ΣΔ-2 : Οι Στόχοι της Θεραπείας Δεν Eπιτυγχάνονται στην Πλειοψηφία των Ασθενών * P<0.01 (compared with 2007 2010); P,0.05 (compared with 2007 2010) Stark Casagrande S et al. Diabetes Care 2013; 36:2271 2279

Η πρωϊμότερη και ενδεδειγμένη παρέμβαση μπορεί να βελτιώσει τις πιθανότητες των ασθενών να επιτύχουν το στόχο Δίαιτα και άσκηση Μονοθεραπεία OAD Αύξηση δόσης OAD Συνδυασμός OAD OAD βασική ινσουλίνη OAD πολλαπλές εγχύσεις ινσουλίνης ημερησίως Στόχος HbA 1c 9 8 7 10 Μέση HbA 1c ασθενών 6 Συμβατική προσέγγιση σταδιακής θεραπείας Διάρκεια διαβήτη Πιο πρώιμη και δυναμική προσέγγιση παρέμβασης OAD=από του στόματος αντιδιαβητικός παράγοντας. Adapted from Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345 1355. Copyright 2005. Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.

How quickly should patients be reaching HbA 1c targets? The Global Partnership recommends: Treat patients intensively so as to achieve target HbA 1c < 6.5%* within 6 months of diagnosis < 6.5% *Or fasting/preprandial plasma glucose < 110 mg/dl (6.0 mmol/l) where assessment of HbA 1c is not possible Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355.

Individuals with high baseline HbA 1c require me intensive treatment Risk of complications increases with HbA 1c Individuals with high baseline values require particularly urgent and intensive treatment Monotherapy is often insufficient in these individuals and combination therapy should be initiated earlier Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412.

How should patients with high baseline HbA 1c be managed? The Global Partnership recommends: Initiate combination therapy insulin immediately f all patients with HbA 1c 9% at diagnosis Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355.

Need f insulin increases over time UKPDS 57: N = 826 with newly diagnosed T2DM 60 Patients requiring additional insulin (%) 40 20 0 1 2 3 4 5 6 Years from randomization Chlpropamide Glipizide ~53% of patients required additional insulin therapy by year 6 Wright A et al. Diabetes Care. 2002;25:330-6.

Insulin Delivers Superi Glucose Reductions Versus Other Agents Oral Antidiabetic Agents Example: 9.5% HbA 1c Metfmin SUs TZDs Exenatide Insulin -0.9% -0.8% -1.4% Goal: 6.5% HbA 1c -2.0% Unlimited AACE Medical Guidelines f the Management of Diabetes Mellitus: 2002.

Στόχοι θεραπείας Διατήρηση κατά το δυνατόν Ευγλυκαιμίας Ελαχιστοποίηση Μακροχρόνιων Επιπλοκών Βελτίωση της Ποιότητας Ζωής

Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist high low risk loss GI high Metfmin Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD Metfmin Thiazolidinedione SU Metfmin DPP-4 Inhibit SU Metfmin SGLT-2 Inhibit SU Metfmin GLP-1 recept agonist SU Metfmin Insulin (basal) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Insulin SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin Insulin GLP-1-RA Insulin Insulin Combination injectable therapy Figure 2. An -hyperglycemic therapy in T2DM: General recommenda ons If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: Basal Insulin Metfmin Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist high low risk loss GI high Metfmin Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD Metfmin Thiazolidinedione SU Metfmin DPP-4 Inhibit SU Metfmin SGLT-2 Inhibit SU Metfmin GLP-1 recept agonist SU Metfmin Insulin (basal) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Insulin SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin Insulin GLP-1-RA Insulin Insulin Combination injectable therapy Figure 2. An -hyperglycemic therapy in T2DM: General recommenda ons If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: Basal Insulin Metfmin Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist high low risk loss GI high Metfmin Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD Metfmin Thiazolidinedione SU Metfmin DPP-4 Inhibit SU Metfmin SGLT-2 Inhibit SU Metfmin GLP-1 recept agonist SU Metfmin Insulin (basal) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Insulin SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin Insulin GLP-1-RA Insulin Insulin Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: Basal Insulin Metfmin Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Figure 3. Approach to star ng & adjus ng insulin in T2DM Basal Insulin (usually with metfmin /- other non-insulin agent) Start: 10U/day 0.1-0.2 U/kg/day Adjust: 10-15% 2-4 U once-twice weekly to reach FBG target. F hypo: Determine & address cause; é dose by 4 units 10-20%. Add 1 rapid insulin* injections befe largest meal If not controlled after FBG target is reached ( if dose > 0.5 U/kg/day), treat PPG excursions with meal-time insulin. (Consider initial GLP-1-RA trial.) Change to premixed insulin* twice daily Start: 4U, 0.1 U/kg, 10% basal dose. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. F hypo: Determine and address cause; é cresponding dose by 2-4 U 10-20%. Start: Divide current basal dose into 2/3 AM, 1/3 PM 1/2 AM, 1/2 PM. Adjust: é dose by 1-2 U 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. F hypo: Determine and address cause; é cresponding dose by 2-4 U 10-20%. If not controlled, consider basalbolus. Add 2 rapid insulin* injections befe meals ('basal-bolus ) Start: 4U, 0.1 U/kg, 10% basal dose/meal. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U 10-15% once-twice weekly to achieve SMBG target. F hypo: Determine and address cause; é cresponding dose by 2-4 U 10-20%. If not controlled, consider basalbolus. Diabetes Care 2015;38:140; Diabetologia 2015;10.1077/ s00125-014-3460-0

Figure 3. Approach to star ng & adjus ng insulin in T2DM # Injections 1 Basal Insulin (usually with metfmin /- other non-insulin agent) Start: 10U/day 0.1-0.2 U/kg/day Adjust: 10-15% 2-4 U once-twice weekly to reach FBG target. F hypo: Determine & address cause; é dose by 4 units 10-20%. Complexity low 2 Add 1 rapid insulin* injections befe largest meal If not controlled after FBG target is reached ( if dose > 0.5 U/kg/day), treat PPG excursions with meal-time insulin. (Consider initial GLP-1-RA trial.) Change to premixed insulin* twice daily mod. Start: 4U, 0.1 U/kg, 10% basal dose. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Start: Divide current basal dose into 2/3 AM, 1/3 PM 1/2 AM, 1/2 PM. Adjust: é dose by 1-2 U 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. Adjust: é dose by 1-2 U 10-15% oncetwice weekly until SMBG target reached. F hypo: Determine and address cause; é cresponding dose by 2-4 U 10-20%. F hypo: Determine and address cause; é cresponding dose by 2-4 U 10-20%. 3 If not controlled, consider basalbolus. Add 2 rapid insulin* injections befe meals ('basal-bolus ) If not controlled, consider basalbolus. high Start: 4U, 0.1 U/kg, 10% basal dose/meal. If A1c<8%, consider é basal by same amount. Adjust: é dose by 1-2 U 10-15% once-twice weekly to achieve SMBG target. F hypo: Determine and address cause; é cresponding dose by 2-4 U 10-20%. Diabetes Care 2015;38:140; Diabetologia 2015;10.1077/ s00125-014-3460-0 Flexibility me flexible less flexible

Figure 1. Modula on of the intensiveness of glucose lowering therapy in T2DM PATIENT / DISEASE FEATURES Risks potentially associated with hypoglycemia and other drug adverse effects me stringent low Approach to the management of hyperglycemia HbA1c 7% less stringent high Disease duration newly diagnosed long-standing Life expectancy long sht Usually not modifiable Imptant combidities absent few / mild severe Established vascular complications absent few / mild severe Patient attitude and expected treatment effts highly motivated, adherent, excellent self-care capacities less motivated, non-adherent, po self-care capacities Potentially modifiable Resources and suppt system Readily available limited Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Ενδείξεις για ινσουλινοθεραπεία στο ΣΔ 2 Αστοχία των αντιδιαβητικών (A1C >8%) Τραύμα, stress, συστηματικό νόσημα Σοβαρή υπεργλυκαιμία με κετοναιμία/κετονουρία Υπερκαταβολική κατάσταση, απώλεια βάρους Χειρουργείο Διαβήτης κύησης Υπερευαισθησία στα αντιδιαβητικά δισκία Ειδικές περιπτώσεις διαβήτη (δευτεροπαθής διαβήτης, ενδοκρινοπάθειες, διαταραχές του ινσουλινικού υποδοχέα, γενετικά σύνδρομα) Μη παχύσαρκοι/νέοι διαβητικοί American Diabetes Association. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S121-S125. DeWitt DE, Hirsch IB. JAMA. 2003;289:2254-2264.

Insulin level ADA-EASD Position Statement Update: Management of Hyperglycemia in T2DM, 2015 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Therapeutic options: Insulins Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Sht (Regular) Hours Long (Detemir) (Degludec) Long (Glargine) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Hours after injection

Πλεονεκτήματα των Αναλόγων έναντι της ΝΡΗ Μικρότερη διακύμανση της γλυκόζης αίματος Καλύτερο φαρμακοδυναμικό προφίλ 24ωρη διάρκεια δράσης (χορήγηση μία φορά την ημέρα) Μικρότερος κίνδυνος υπογλυκαιμιών Καλύτερη ποιότητα ζωής για τον άρρωστο

Ποια ινσουλίνη για το διαβήτη τύπου 2? Εξαρτάται από το προφίλ του ασθενούς ΣΤΟΧΟΣ: Η ΠΡΟΣΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΙΣ ΑΝΑΓΚΕΣ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ (εξατομίκευση) και ΟΧΙ η προσαρμογή του ασθενούς στις ιδιαιτερότητες της θεραπείας

ΣΔτ2 με δευτεροπαθή αστοχία δισκίων Η επιλογή του σχήματος ινσουλινοθεραπείας εξατομικεύεται για κάθε ασθενή Οι παράμετροι που πρέπει να λάβουμε υπόψη μας στην επιλογή του σχήματος ινσουλινοθεραπείας είναι: Ηλικία Σωματικό βάρος Επιπλοκές από το διαβήτη Διάρκεια Σ.Δ. και τιμές HbA1c Τρόπος ζωής (επάγγελμα, σωματική δραστηριότητα κλπ) και Προτεραιότητες του ασθενούς Δυνατότητα ανταπόκρισης του ασθενούς σε πολύπλοκα σχήματα ινσουλινοθεραπείας (πνευματικό επίπεδο, δυνατότητα αυτοεξυπηρέτησης κ.α.)

Ινσουλίνη σε Ηλικιωμένους. Πότε? Γλυκόζη >180mg/dl Aνεπιθύμητη απώλεια βάρους Μείωση δυνάμεων Ειδικές περιπτώσεις ανάγκης ινσουλινοθεραπείας παρά τις λογικές τιμές γλυκόζης Πολλά χρόνια διαβήτη Πολύ χαμηλό βάρος υπό διγουανίδεςsu Υπερβολική δίαιτα Θεραπευτικοί στόχοι Γλυκόζη < 160mg/dl Ανακοπή υπερκαταβολισμού Bελτίωση δυνάμεων Σταθεροποίηση βάρους

Έγκαιρη έναρξη βασικής ινσουλίνης στο ΣΔ 2 Βελτιώνει το γλυκαιμικό προφίλ και μειώνει τη γλυκο-λιποτοξικότητα Μπορεί να συντηρήσει τη λειτουργικότητα του β- κυττάρου /να καθυστερήσει την απόπτωσή του Αποκαθιστά σχεδόν στο φυσιολογικό την απάντηση στα γεύματα Μειώνει την ινσουλινοευαισθησία Διατηρεί μακροχρόνια οφέλη, μειώνει τις συννοσηρές καταστάσεις Βελτιώνει την επιβίωση

Η προσθήκη βασικής ινσουλίνης σε αντιδιαβητικά δισκία στο ΣΔτ2 Aποκαθιστά τις τιμές HbA 1c στα επίπεδα-στόχο στους περισσότερους ασθενείς (HbA1c <7%) Μεταβολικά ( ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης υπεργλυκαιμίας νηστείας) Πρακτικά (απλό σχήμα, ελάχιστη εκπαίδευση, εύκολη αποδοχή) Ουσιαστικά ( χαμηλό ποσοστό υπογλυκαιμιών) Τα κλειδιά της επιτυχίας Απαραίτητη προϋπόθεση η μη πλήρης εξάντληση των β-κυττάρων Παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος από τον ίδιο τον ασθενή Αναπροσαρμογή της δόσης ινσουλίνης από τον ίδιο τον ασθενή

Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) Η θεραπεία της υπεργλυκαιμίας νηστείας μειώνει τα συνολικά επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος 24ώρου 400 300 200 100 0 Γεύμα Γεύμα Γεύμα 6 10 14 18 22 2 6 Χρόνος (ώρες) ΣΔΤ2 Υπεργλυκαιμία λόγω αυξημένης γλυκόζης νηστείας Υγιή άτομα 20 15 10 5 0 Γλυκόζη πλάσματος (mmol/l) Σύγκριση των επιπέδων γλυκόζης 24ώρου σε ασθενείς της ομάδας ελέγχου έναντι ασθενών με διαβήτη (p<0,001). Προσαρμογή από Polonsky K, et al. N Engl J Med, 1988; 318: 1231 1239

PG (mg/dl) Crecting Fasting Hyperglycemia Is Usually the First Task!! 300 Uncontrolled A1C ~9% Controlled A1C <7% 200 A1C ~6% 100 Nmal A1C 5% 6% 0800 1200 1800 0800 Time of Day then, Tackle Postprandial Hyperglycemia if A1C still >7%! Adapted with permission from Cefalu WT. In: Leahy J, Cefalu W, eds. Insulin Therapy. New Yk: Marcel Dekker; 2002:1

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Βασική ινσουλίνη Jarvinen et al, Ann. Int. Med. 130: 389-96, 1999

Τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης Οι Θέσεις Ομοφωνίας ADA/EASD προτείνουν τον ακόλουθο αλγόριθμο για την έναρξη και τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης Ξεκινήστε με 10 U/ημέρα μακράς δράσης βασική ινσουλίνη Μετράτε καθημερινά τη γλυκόζη νηστείας και αυξάνετε τη δόση κατά 2 U κάθε 3 μέρες, μέχρι την επίτευξη των τιμών στόχων της γλυκόζης νηστείας (70-120 mg/dl) Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963-1972

Σχήμα τιτλοποίησης βασικής ινσουλίνης Έναρξη αγωγής με 10 IU/ημέρα κατά την κατάκλιση και αναπροσαρμογή της δόσης σε εβδομαδιαία βάση Αυτοέλεγχος της FPG για 3-4 συνεχόμενες ημέρες χωρίς επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας 100-120 mg/dl 120-140 mg/dl 140-180 mg/dl 180 mg/dl Αύξηση της δόσης της ινσουλίνης (IU/ημέρα) 2 4 6 8 Θεραπεία με στόχο FPG 100 mg/dl 38

Η Τιτλοποίηση της Δόσης Μειώνει Αποτελεσματικά την HbA1c στην επιθυμητή τιμή σε ένα φάσμα μελετών με Ινσουλίνη Glargine Έναρξη μελέτης 9.5 Άπαξ ημερησίως ινσουλίνη Glargine 1. Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003;26(11):3080 3086; 2. Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49(3):442 451; 3. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371(9618):1073 1084; 4. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28(2):254 259; 5. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29(3):554 559; 6. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes 2007;30(6):1364 1369

Τι προσδοκούμε από την προσθήκη βασικής ινσουλίνης στα δισκία Βραχυπρόθεσμα - Ρύθμιση της πρωινής τιμής γλυκόζης Μακροπρόθεσμα - Βελτίωση της συνολικής ρύθμισης και πτώση της HbA1c κάτω από 7%

Μελέτη Treat-to-Target Ασθενείς με ΣΔ-2 υπό αγωγή με αντιδιαβητικά δισκία HbA1c 7.5-10% Εβδομαδιαία τιτλοποίηση με στόχο FPG<100 mg/dl Αντιδιαβητικά δισκία Ινσουλίνη ΝΡΗ Αντιδιαβητικά δισκία Ινσουλίνη Glargine Αντιδιαβητικά δισκία Αρχική δόση ινσουλίνης 10 μονάδες/ημέρα Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6.

Treat-to-Target study: Basal insulin lowers FPG and A1C N = 756 previously treated with 1 2 OADs; Mean A1C 8.6% 200 9 FPG, mean (mg/dl) 150 8 A1C, mean (%) 7 100 6 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Weeks of treatment Insulin glargine NPH ~60% reached A1C 7% NPH = neutral protamine Hagedn insulin Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080 6.

Events per patient-year Treat-to-Target study: Significantly fewer hypoglycemic events with insulin glargine OHAs than NPH OHAs 20 21%, p<0.02 21%, p<0.005 15 10 17.7 5 13.9 9.2 12.9 0 Symptomatic hypoglycemia Confirmed hypoglycemia* Insulin glargine NPH *Confirmed hypoglycemia 72 mg/dl Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080-3086.

Ασθενείς (%) Χαμηλότερος κίνδυνος για υπογλυκαιμία με ινσουλίνη glargine έναντι NPH Ινσουλίνη glargine πριν από την κατάκλιση έναντι ινσουλίνης NPH σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία στο ΣΔΤ2 35 *p<0.05 30 25 20 15 10 5 0 Ινσουλίνη 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Ώρες Glargine NPH Μέση ημερήσια Δόση ινσουλίνης Glargine: 47U NPH: 42U Riddle M, Rosenstock J. Diabetes 2002;51(suppl 2):A113. Rosenstock J, Riddle M. Diabetes 2002;51(suppl 2):A482.

Χρειάζονται όλοι οι Ασθενείς Εντατικοποίηση στην Ινσουλινοθεραπεία?

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Δισκία Γευματική ινσουλίνη Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Βασική ινσουλίνη Jarvinen et al, Ann. Int. Med. 130: 389-96, 1999

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Γευματική ινσουλίνη Γευματική ινσουλίνη Γευματική ινσουλίνη ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Βασική ινσουλίνη Jarvinen et al, Ann. Int. Med. 130: 389-96, 1999

Σταδιακή εντατικοποίηση με γευματική ινσουλίνη στο ΣΔτ2- STEPWISE προσέγγιση Προσθήκη 3 ης γευματικής Προσθήκη 1 ης γευματικής Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο μεγαλύτερο γεύμα Προσθήκη 2 ης γευματικής Εάν HbA1c >7% και η γλυκόζη πριν το επόμενο γεύμα είναι στο στόχο Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο 2 ο μεγαλύτερο γεύμα Εάν HbA1c >7% και η γλυκόζη πριν το επόμενο γεύμα είναι στο στόχο Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο 3 ο γεύμα Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Προσαρμογή από Pfutzner et al. 2009

Νέες ινσουλίνες μακράς διάρκειας δράσης Ινσουλίνη Degludec Διάρκεια δράσης 40 ώρες Λιγότερες υπογλυκαιμίες LY 2963016 Βασική ινσουλίνη μακράς διάρκειας δράσης 24 ώρες Ινσουλίνη Glargine U300 Ινσουλίνη Humulin Regular U-500 Για άτομα με μεγάλη αντίσταση στην ινσουλίνη (>200 μον/ημέρα, 5πλάσια πυκνότητα

Serum IDeg concentration Proption of Day 10 level (%) Insulin degludec steady state is reached within 2 3 days of once-daily dosing 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Days since first dose Values are estimated ratios and 95% CI relative to day 10 Relative serum IDeg trough concentrations during initiation of once-daily (0.4 U/kg) dosing in patients with T1DM Heise T et al. IDF 2011 21st Wld Congress Abstract Book. IDF: Dubai, 2011; Poster 1453

No difference in HbA 1c decrease over time between degludec & glargine Degludec (n=773) Glargine (n=257) 0.0 Time (weeks) Mean±SEM; FAS; LOCF Comparisons: Estimates adjusted f multiple covariates Data on file: NN1250-3579; Accepted f presentation at ADA 2012

Διαβήτης και Καρδιαγγειακά Νοσήματα > 65% και έως 80% των θανάτων σε ΣΔ2 οφείλονται σε καρδιαγγειακά συμβάματα / νοσήματα Θάνατοι σε ΣΔ2 εξαιτίας Στεφανιαίας Νόσου: 2 4 φορές ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΔ2 Κίνδυνος Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου (ΑΕΕ) σε ΣΔ2: κατά 2-4 φορές Συχνότητας Καρδιακής Ανεπάρκειας 2-5 φορές σε ΣΔ2 Bell DSH. Diabetes Care 2003; 26: 2433-4

Παρεξηγήσεις που αφορούν την Ινσουλίνη Παραδοσιακές απόψεις Αθηρογόνος Κίνδυνος για υπογλυκαιμία Πρόσληψη βάρους Συχνές ενέσεις Dandona P et al. Am J Cardiol. 2007;99(suppl):15B-26. Stotland NL. Insulin. 2006;1:38-45. Νεότερες αντιλήψεις Αντι-αθηρογόνος Λιγότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας (νυχτερινής) με τις μακράς δράσης ινσουλίνες Ουδέτερη δράση στην πρόσληψη βάρους Οι μακράς δράσης ινσουλίνες χρειάζονται λιγότερες ενέσεις

Μελέτες Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων στο ΣΔ-2 Μελέτες πρόληψης του διαβήτη <2012 Εντατική έναντι συμβατικής θεραπείας [ACCORD] Καμία μείωση στα καρδιαγγειακά συμβάματα κάποια αύξηση στο καρδιαγγειακό κίνδυνο [UKPDS] Όφελος στα μικροαγγειακά συμβάματα >2014 Μελέτες ασφαλείας καρδιαγγειακού κινδύνου (Δεν θα υπάρξουν στοιχεία πριν το 2014) Ακαρβόζη (25% RRR) [STOP- NIDDM] Μοναδική και Φιλόδοξη Μελέτη που λειτουργεί ως γέφυρα μεταξύ των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και της πρόληψης του Διαβήτη TZDs (60% RRR) Η μελέτη ΩRIGIN είναι DPP- IV GLP-1RAs [DREAM] Τρόπος ζωής & Μετφορμίνη (58% RRR) [DPP Study] η μεγαλύτερη σε διάρκεια (>6 έτη) Πρώτο Βήμα Πρώτη σύσταση είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής και η μετφορμίνη Νατιγλινίδη (0% RRR) [NAVIGATOR] & πληθυσμό (>12.500 ασθενείς) παγκοσμίως, σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με Προδιαβήτη, καθώς και με Διαβήτη Τύπου 2 σε Πρώιμο Στάδιο

Η μελέτη ORIGIN....σχεδιάστηκε να διερευνήσει τα αποτελέσματα της θεραπείας με ινσουλίνη glargine έναντι της συνήθους αγωγής, στη συχνότητα των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ORIGIN Trial Investigats, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

Μελέτη ΩRIGIN Έγκαιρη / Πρώϊμη Έναρξη Ινσουλινοθεραπείας Η μελέτη ΩRIGIN θέτει το ζήτημα της ενδεχόμενης συνεισφοράς της πρώϊμης έναρξης θεραπείας με ινσουλίνη glargine στην επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων και περαιτέρω στην πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων Παλαιότερες μελέτες (UKPDS 33) έχουν τεκμηριώσει ότι η έγκαιρη έναρξη ινσουλινοθεραπείας μπορεί να συμβάλλει καθοριστικά στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου Σε μια σειρά άλλων μελετών (ACCORD, ADVANCE, VADT) αποδείχθηκε ότι η καθυστερημένη έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη δεν είναι σε θέση να περιορίσει σημαντικά τις καρδιαγγειακές επιπλοκές του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2, συγκρινόμενη με «συμβατικές» θεραπείες στη μακροχρόνια διαδρομή της νόσου

1 st Co-primary: MI, Stroke, CV Death Time to Adjudicated Primary Outcome 1 - CV Death MI Stroke Proption with events 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 # at Risk 1 2 3 4 5 6 7 G SC 6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 766 6273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800 Adj. HR 1.02 (0.94, 1.11) Log Rank P = 0.63 Glargine Standard Care 0 1 2 3 4 5 6 7 Years of Follow-up

Years of Follow-up 2nd Co-Primary: MI, Stroke, CV Death, Revascularization, Heart Failure Time to Adjudicated Primary Outcome 2 - CV Death-MI-Stroke-HF Hosp-Revasc Proption with events 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 # at Risk 1 2 3 4 5 6 7 G SC 6264 5827 5474 5153 4835 4523 3076 631 6273 5833 5493 5186 4880 4555 3142 663 Adj. HR 1.04 (0.97, 1.11) Log Rank P = 0.27 Glargine Standard Care 0 1 2 3 4 5 6 7

Years of Follow-up All-cause Death Time to Adjudicated All Death Proption with events 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 # at Risk 1 2 3 4 5 6 7 G 6264 6150 6024 5857 5687 5508 3906 847 SC 6273 6159 6029 5878 5710 5501 3931 878 Η αποκατάσταση της γλυκόζης νηστείας Adj. HR 0.98 (0.90, 1.08) Log Rank P = 0.70 Glargine Standard Care έχει ουδέτερη επίδραση στα καρδιαγγειακά συμβάματα 0 1 2 3 4 5 6 7

ORIGIN Trial Median FPG 62

Επίπεδα HBA 1 C : Σταθερά κάτω από 6.5% για 7 έτη 7.0 6.5 6.5 6.5 A1C (%) 6.5 6.0 6.4 6.4 6.2 5.9 6.4 6.4 6.3 6.1 6.0 6.0 6.2 6.3 6.2 Glargine Standard 5.5 0 1 2 3 4 5 6 7 Year N Engl J Med 2012; 367: 319 328

Η ORIGIN δίνει Απαντήσεις σε εσφαλμένες αντιλήψεις Σχετικά με την Ασφάλεια της Ινσουλίνης Η εξωγενώς χορηγούμενη Ινσουλίνη Δεν Είναι Αθηρογόνος Η Θεραπεία με Ινσουλίνη Glargine Δεν Αυξάνει τον Καρδιαγγειακό Κίνδυνο ή τον Κίνδυνο Θανάτου Ο Κίνδυνος Υπογλυκαιμιών είναι εξαιρετικά περιορισμένος και, Δεν είναι Εμπόδιο για τη πρώιμη, και πολύ περισσότερο για την έγκαιρη χρήση της ινσουλίνης Glargine Η Αύξηση του Βάρους Δεν είναι Υπερβολική και θα μπορούσε να θεωρηθεί κλινικά ασήμαντη Οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν σε ένεσιμες αγωγές για μεγάλα χρονικά διαστήματα Η Ινσουλίνη Glargine Δεν Αυξάνει τον Κίνδυνο Καρκίνου

Η Θεραπεία με Ινσουλίνη Η επικουρική θεραπεία με ινσουλίνη στο ΣΔ2 είναι ασφαλής και αποτελεσματική Αντί να είναι «έσχατη λύση», η έγκαιρη έναρξη ινσουλινοθεραπείας προτείνεται από όλους τους διεθνείς οργανισμούς Η επιλογή του σχήματος εξαρτάται από: Τον ασθενή Τον προϋπάρχοντα γλυκαιμικό έλεγχο Τη διάρκεια της νόσου

Διαφορετικοί ασθενείς Διαφορετικοί τρόποι ζωής Διαφορετική θεραπευτική αντιμετώπιση Ο διαβητικός χρειάζεται καλή γλυκαιμική ρύθμιση με τη σωστή ινσουλίνη

Kin Hubbard Ινσουλινοθεραπεία?????? A good listener is generally thinking about something else