ΤΡΙΗΜΕΡΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΓΙΑ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2016 ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ/ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ & ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

ΤΡΙΗΜΕΡΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΕΜΙΝΑΡΙΟ ΓΙΑ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ ΙΟΥΝΙΟΣ 2016 ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ/ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ & ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΣΤΗΜΑ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΟΣΜΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ-ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Α ΓΝΑ «ΚΟΡΓΙΑΛΕΝΕΙΟ-ΜΠΕΝΑΚΕΙΟ» ΝΕΕΣ

Ασθενείς % EuroSIDA: Μείωση της επίπτωσης του AIDS και του Θανάτου μετά την εισαγωγή της HAART Νοσηρότητα και θνητότητα σε ~ 10,000 ασθενείς Συχνότητα AIDS και θανάτου 100 10 % ασθενών σε HAART Συχνότητα AIDS και θανάτου 100 80 60 40 20 1 Sept 1994 M<arch 1995 March 1995 Sept 1995 Sept 1995 March 1996 March 1996 Sept 1996 Sept 1996 March 1997 Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29. March 1997 Sept 1997 Sept 1997 March 1998 March 1998 Sept 1998 Sept 1998 March 1999 March 1999 Sept 1999 Sept 1999 March 2000 March 2000 Sept 2000 Sept 2000 March 2001 March 2001 Sept 2001 Sept 2001 onwards 0

Η ΣΧΕΤΙΚΗ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΘΑΝΑΤΟΥ ΛΟΓΩ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΕΧΕΙ ΑΥΞΗΘΕΙ ΣΤΗΝ ΕΠΟΧΗ ΤΗΣ HAART Age-Adjusted Mortality per 10,000 Persons With AIDS 900 800 700 600 500 400 300 200 100 30 20 10 Overall deaths HIV-related deaths Non-HIV related deaths Cardiovascular-related deaths Cancer-related deaths Substance abuse related deaths 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Πιστοποιητικά θανάτου σε 68,669 HIV + κατοίκων της Νέας Υόρκης Non-HIV related αίτια θανάτου: από 19.8% σε 26.3% CVD, IVDU and non-aids defining cancers Σε άτομα 55 ετών, CVD 1 η αιτία θανάτου Sackoff JE, et al. Ann Intern Med. 2006;145:397-406.

Αίτιο Ποσοστό (%) Σχετιζόμενα με το AIDS 30 Ηπατοπάθειες 14 Καρδιαγγειακή νόσος 12 Κακοήθειες μη σχετιζόμενες με το AIDS 12 Από μη φυσικά αίτια 9 Βακτηριακές λοιμώξεις 7 Νεφρική νόσος 1 Γαλακτική οξέωση / παγκρεατίτιδα 1 Άλλα / Άγνωστα 1 Smith C, et al. AIDS 2010;24:1537

HIV - Kαρδιαγγειακό σύστημα Προσβολή μυοκαρδίου Διατατική μυοκαρδιοπάθεια σχετιζόμενη με τον HIV Μυοκαρδίτιδα (οξεία, χρόνια) Νεοπλάσματα (Kaposi, NHL) Φαρμακευτική τοξικότητα Προσβολή ενδοκαρδίου Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα Μη βακτηριακή θρομβωτική ενδοκαρδίτιδα Προσβολή περικαρδίου Περικαρδίτιδα (ιογενής, βακτηριακή, φυματιώδης κ.λπ.) Νεοπλάσματα (Kaposi, NHL) Αγγειακές παθήσεις Περιφερική αρτηριοπάθεια Πνευμονική υπέρταση Φλεβική θρομβοεμβολική νόσος Αρτηριακή υπέρταση Αθηροσκλήρωση

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΣΕ HIV & ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1986-2010

ΕΡΩΤΗΣΗ 1 10 Οι ασθενείς με HIV λοίμωξη έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό; 1. Ναι 43.2% (19) 2. Όχι Total: 44 56.8% (25)

ΒΑΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ VA: ΚΑΜΙΑ ΕΝΔΕΙΞΗ ΑΥΞΗΜΕΝΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΣΥΜΒΑΜΑΤΩΝ ΣΕ 36766 ΒΕΤΕΡΑΝΟΥΣ ΜΕ HIV (1993-2001)

Bozzette S et al. N Engl J Med 2003;348:702-710

Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος σε άτομα με HIV λοίμωξη Effect Size of MI or CHD in HIV vs. non HIV Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος (1,5x - 2x) σε ασθενείς με HIV λοίμωξη μετά διόρθωση για κλασικούς παράγοντες κινδύνου Klein D, et al. JAIDS 2002;30:471 Currier JS, et al. JAIDS 2003;33:506 Triant VA, et al. JCEM 2007;92:2506 Obel N, et al. Clin Infect Dis 2007;44:1625 Lang S, et al. AIDS 2010;24:1228 Durand M, et al. JAIDS 2011;57:245 Freiberg MS, et al. JAMA Intern Med 2013;173:614

Μετα-ανάλυση κλινικών μελετών: RR = 1,61 για ΚΑ νόσο σε HIV+ χωρίς θεραπεία vs HIV- controls RR = 2,0 για ΚΑ νόσο σε HIV+ υπό θεραπεία vs HIV- controls Προβλήματα: Μικρός αριθμός ΚΑ συμβαμάτων, ακόμα και σε μεγάλες μελέτες Ετερογενείς πληθυσμοί, παράβλεψη σημαντικών κλασικών παραγόντων (κυρίως του καπνίσματος) Islam FM, et al. HIV Med 2012;13:453

Kaiser Permanente: Διαχρονική εξέλιξη επίπτωσης ΟΕΜ σε HIV+ & HIV- άτομα Αναδρομική ανάλυση ιατρικών αρχείων της Kaiser Cohort το διάστημα 1996-2011 για τη διάγνωση ΟΕΜ ΟΕΜ / 100.000 PY 400 300 200 100 HIV+ HIV- 40% αυξημένος κίνδυνος ΟΕΜ σε HIV+ ασθενείς συνολικά, τα τελευταία χρόνια όμως δεν παρατηρείται πλέον διαφορά 0 1996-99 2000-03 2004-07 2008-09 2010-11 Παράμετροι Framingham Risk Score, 2010-11 HIV+ HIV- P Μέσο Framingham score, 10-ετής κίνδυνος ΟΕΜ, % 9,2 9,6 < 0,001 Άνδρες, % 90,7 90,4 0,42 Μέση ηλικία, έτη 47,9 48,5 < 0,001 TC > 200 mg/dl, % 30,0 39,6 < 0,001 HDL-C < 40 mg/dl, % 39,4 26,2 < 0,001 Ιστορικό υπέρτασης, % 28,5 26,2 < 0,001 Ιστορικό καπνίσματος, % 48,7 34,9 < 0,001 Klein D, et al. CROI 2014. Abstract 737

Καρωτίδες (U/S) Αυξημένο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας (0,04-0,15 mm 1 ) Αυξημένη συχνότητα καρωτιδικών πλακών (50 vs 23%) 2 Παρακολούθηση 2,4 έτη: ταχύτερη πρόοδος νόσου στο διχασμό 2 Στεφανιαία αγγεία (CT) Αυξημένος αριθμός μη ασβεστοποιημένων πλακών 3-5 1 Grunfeld C, et al. AIDS 2009;23:1841 2 Hsue P, et al. J Am Heart Assoc 2012; 1:jah3-:e000422 3 Lo J, et al. AIDS 2010;24:243 4 Fitch KV, et al. J Infect Dis 2013;208:1737 5 Post WS, et al. Ann Intern Med 2014;160:458

ΕΡΩΤΗΣΗ 2 10 Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος σε HIV (+) οφείλεται κυρίως σε: 1. Παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση κλπ.) 2. HIV λοίμωξη 3. ART 34.1% (15) 50.0% (22) 15.9% (7) Total: 44

Παράγοντες Κινδύνου για Καρδιαγγειακή Νόσο στους HIV Ασθενείς Φύλο Ηλικία Κληρονομικό Ιστορικό Μη άσκηση, Δίαιτα Κεντρική Παχυσαρκία* Κάπνισμα Δυσλιπιδαιμία* HIV Λοίμωξη HAART? Καρδιαγγειακός κίνδυνος Αντίσταση στην Ινσουλίνη* Υπέρταση* - Υπεργλυκαιμία Πορτοκαλί= Τροποποιήσιμοι Πράσινο=Μη τροποποιήσιμοι *Μεταβολικό Σύνδρομο Σακχαρώδης Διαβήτης

INTERHEART Study: Στο γενικό πληθυσμό, η παρουσία πολλαπλών «παραδοσιακών» παραγόντων κινδύνου αυξάνει την πιθανότητα ΟΕΜ Σύγκριση 15000 ΣΝ ασθενών vs 15000 case controls Σχετικός Κίνδυνος (99% CI) 512 256 128 64 32 16 8 4 2 1 2.9 (2.6-3.2) Smk (1) 2.4 (2.1-2.7) DM (2) 1.9 (1.7-2.1) HTN (3) 3.3 (2.8-3.8) Smk=smoking; DM=diabetes mellitus; HTN=hypertension; Obes=abdominal obesity; PS=psychosocial; RF=risk factors. Yusuf S, et al. Lancet. 2004;364:937-952. 13.0 (10.7-15.8) 42.3 (33.2-54.0) ApoB/A1 (4) 1+2+3 All 4 Παράγοντες κινδύνου 68.5 (53.0-88.6) +Ab Obes 182.9 (132.6-252.2) +PS >90% του συνολικού κινδύνου αποδίδεται σε αυτούς τους παράγοντες 333.7 (230.2-483.9) All RFs

Ποια είναι η συχνότητα των «παραδοσιακών» παραγόντων κινδύνου CVD στους HIV + ασθενείς; D:A:D Study % παραγόντων κινδύνου 60 40 20 0 11,4 Οικογενειακό Ιστορικό 1,4 Προηγηθέν Επεισόδιο 51,5 3,5 8,5 Κάπνισμα ΒΜΙ >30 Αρτηριακή Υπέρταση 2,5 ΣΔ 22,2 Ολική Χοληστερόλη 33,8 Τριγλυκερίδια Friis-Møller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.

Παράγοντας Ποσοστό (%) Κάπνισμα 47-72 Παχυσαρκία 40-60 Αρτηριακή υπέρταση 31 Δυσλιπιδαιμία 40-60 Διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης 25-35 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 2-7 Friis-Møller N, et al. AIDS 2003;17:1179 Samaras K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;50:499 Grinspoon S, Carr A. N Engl J Med 2005;352:48 Brown TT, et al. Arch Intern Med 2005;165:1179

Κλασικοί παράγοντες ΚΑ κινδύνου σε άτομα με και χωρίς HIV λοίμωξη P <0,0001 για όλες τις παραμέτρους HIV+ vs HIV- % Savès M, et al. Clin Infect Dis 2003;37:292 Triant VA, et al. JCEM 2007;92:2506 Kaplan RC, et al. Clin Infect Dis 2007;45:1074

Μελέτη κοόρτης 2.921 ατόμων με HIV λοίμωξη και 10.642 controls, Δανία Σχετική θνητότητα (ενεργός καπνιστής vs ποτέ καπνιστής) Από όλα τα αίτια: 4,4 (95% CI 3,0-6,7) Από καρδιαγγειακά αίτια: 4,3 (95% CI 1,4-13,1) Helleberg M, et al. Clin Infect Dis 2013; 56:727

Group 1: HIV(+) σε PI Group 2: HIV(+) σε non-pi Group 3: HIV(-)

HOPS Cohort: Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος σχετίζεται με τους «παραδοσιακούς» παράγοντες κινδύνου σε ένα HIV+ πληθυσμό >8000 ασθενείς υπό παρακολούθηση από το 1993 από την HIV Outpatient Study (HOPS) Αποτελέσματα: 84 CVD επεισόδια σε 57 άτομα Καμία συσχέτιση με διάρκεια HAART, συγκεκριμένη κατηγορία ARV, αλλαγή ARV, min CD4, max VL, BMI >30 Adjusted Odds Ratio 10 1 0.1 MV Logistic Regression Analysis of Risk Factors for CVD: (n=1807) 3.31 ** 3.24 1.95 1.73 0.97 Ηλικία >40 Σ. Διαβήτης Υπερλιπιδαιμία Αρτ. Υπέρταση min HDL <40 P<0.001 P<0.001 P=0.024 P=0.059 P=0.004 Lichtenstein K, et al. 13th CROI; 2006; Denver. Abstract 735.

Rotger M, et al. Clin Infect Dis 2013; 57:112

Magnificent Consortium: Traditional, HIV, Genetic CAD Factors and Cardiac Events 571 cases with first CAD event compared with 1304 controls CAD events: MI, unstable angina, angioplasty/stent, coronary bypass surgery Multivariate analysis Current ART (including current ABC) associated with similar risk for cardiac event as CAD risk factors HTN, high cholesterol, history of smoking Case-Control Study of 24 Observational HIV Cohorts (US, EU, Australia, and Argentina) to Evaluate CAD, 2000-2009 Quartile 2 vs quartile 1 Quartile 3 vs quartile 1 Quartile 4 vs quartile 1 CD4 HIV-1 RNA Indinavir 1 yr of exposure Lopinavir 1 yr of exposure On ART Abacavir current exposure Low HDL cholesterol Hypertension High cholesterol Past smoking Diabetes Family history of CAD Age per 5 yrs Current smoking 0 1 2 3 4 Rotger M, et al. Clin Infect Dis. 2013;57:112-121 Odds Ratio (95% CI)

Παράγοντες Κινδύνου για Καρδιαγγειακή Νόσο στους HIV Ασθενείς Φύλο Ηλικία Δυσλιπιδαιμία* HIV Λοίμωξη Κληρονομικό Ιστορικό HAART? Μη άσκηση, Δίαιτα Καρδιαγγειακός κίνδυνος Αντίσταση στην Ινσουλίνη* Κεντρική Παχυσαρκία* Κάπνισμα Υπέρταση* - Υπεργλυκαιμία Πορτοκαλί= Τροποποιήσιμοι Πράσινο=Μη τροποποιήσιμοι *Μεταβολικό Σύνδρομο Σακχαρώδης Διαβήτης

D:A:D Study: Επίπτωση ΣΝ σε HIV (+) υπό HAART ασθενείς Διαχρονικά D:A:D Study (The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs) Προοπτική μελέτη παρατήρησης >23,400 HIV (+) ασθενών 11 cohorts, 20 χώρες σε Ευρώπη, ΗΠΑ και Αυστραλία Overall RR Model adjusted for: sex, age, cohort, prior CVD, family CVD history, smoking, BMI, cart exposure Model adjusted for serumlipids (total cholesterol, HDL, and triglycerides) RR (95% CI) 2 1 0.5 0.25 99/00 01 02 03 04/05 Η ολική επίπτωση ΣΝ ήταν χαμηλή: 345 επεισόδια σε 94,469 ανθρωπο-έτη (3.65/1,000 ανθρωπο-έτη) RR = 1,16/έτος έκθεσης σε cart Ωστόσο, σε ένα μοντέλο προσαρμοσμένο στους «παραδοσιακούς» παράγοντες κινδύνου, η ολική επίπτωση φαίνεται να μειώνεται με τη πάροδο του χρόνου

Ολική χοληστερόλη LDL χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χοληστερόλη Riddler SA, et al. JAMA 2003;289:2978 Courtesy of Georg Behrens

Ολική χοληστερόλη LDL χοληστερόλη Τριγλυκερίδια HDL χοληστερόλη Riddler SA, et al. JAMA 2003;289:2978 Courtesy of Georg Behrens

Η επίδραση των αντιρετροϊκών στα λιπίδια TDF RAL DTG RPV ETV ABC EFV ATV/RTV ή ATV/COBI DRV/RTV ή DRV/COBI EVG/COBI

Κλασικοί παράγοντες κινδύνου Παράγοντες σχετιζόμενοι με τον HIV Κοιλιακή παχυσαρκία φυσική δραστηριότητα Γενετικοί Οικογενειακό ιστορικό Φυλή / εθνικότητα Μεγάλη ηλικία Δυσλιπιδαιμία Φάρμακα, π.χ. κορτικοειδή Αντίσταση στην ινσουλίνη CD4 <200 /μl Περιφερική λιποατροφία Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες (stnfr1, stnfr2, hs-crp) Μειωμένη αδιπονεκτίνη λίπος σε ήπαρ/μύες τεστοστερόνη, βιταμίνη D Συλλοίμωξη από HCV HAART: TA-NRTIs, PIs 1 ης γενεάς Brown TT, et al. Diabetes Care 2010;33:2244 Fleischman A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E1666 Schwarz JM, et al. AIDS 2004;18:1852 Noor MA, et al. AIDS 2004;18:2137 Lee GA, et al. Clin Infect Dis 2006;43:658 Blumer RM, et al. AIDS 2008;22:227

MACS: Αυξημένη επίπτωση ΣΔ σε άτομα με HIV λοίμωξη υπό ART ΣΔ: 4,7 περιπτώσεις ανά 100 PYs σε HIV+ άνδρες vs1,4 περιπτώσεις ανά 100 PYs σε HIVάνδρες Pts Free of DM (%) Pts at Risk, n HIV seronegative HIV infected using ART 100 80 60 40 20 HIV seronegative HIV infected using ART 0 1 2 3 Study Time (Yr) 361 229 265 204 177 145 89 62 Brown TT, et al. Arch Intern Med 2005;165:1179

Λιποατροφία Συσσώρευση λίπους

Κοιλιακή παχυσαρκία Αρτηριακή υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Συνύπαρξη βλαπτικών συνηθειών ζωής (κάπνισμα, καθιστική ζωή) Όλοι οι παραπάνω παράγοντες αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο Επιπολασμός μεταβολικού συνδρόμου σε άτομα με HIV λοίμωξη: 7-45% Grunfeld C, et al. JAIDS 2007;46:283 Wohl D, et al. JAIDS 2008;48:44 Worm SW, Lundgren JD. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2011;25:479

Ασθενείς με HIV λοίμωξη και λιποδυστροφία εμφανίζουν: Μεγαλύτερη πιθανότητα υποκλινικής αθηροσκλήρωσης (CAC) Μεγαλύτερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου κατά Framingham, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου 10-year risk of coronary heart disease (%) HIV-infected study patients Framingham Offspring control subjects 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 P = 0.002 Lipodystrophy P = 0.27 No lipodystrophy Guaraldi G, et al. Atherosclerosis 2010;208:222 Hadigan C, et al. Clin Infect Dis 2003;36:909

Μελέτη FRAM Scherzer R et al. AIDS 2011;25:1405

Η αύξηση του ΚΑ κινδύνου στην HIV λοίμωξη είναι μεγαλύτερη από την αποδιδόμενη στους «κλασικούς» παράγοντες κινδύνου Μελέτη κοόρτης σε 3.851 άτομα με HIV και 1.044.589 άτομα χωρίς HIV λοίμωξη Περιστατικά ανά 1.000 PYs RR 1,75 P < 0,0001 Η αυξημένη επίπτωση ΑΥ, ΣΔ και δυσλιπιδαιμίας εξηγούσε μόνο το 25% της αύξησης του ΚΑ κινδύνου Triant VA, et al. JCEM 2007;92:2506

Στις περισσότερες μελέτες, επίπτωση ΚΑ συμβαμάτων, μεγαλύτερος ΚΑ κίνδυνος, ΙΜΤ καρωτίδας & ενδοθηλιακή δυσλειτουργία έχουν σχετιστεί, ανεξάρτητα ART και παρουσίας κλασικών παραγόντων κινδύνου, με: Ναδίρ των CD4 Μικρότερο αριθμό CD4 Μεγαλύτερες τιμές HIV-RNA Πτωχή ανταπόκριση στην ART (CD4 <200 /μl 2 χρόνια από την έναρξη ART) van Lelyveld SF, et al. AIDS 2012;26:465 Lang S, et al. Clin Infect Dis 2012;55:600 Bucher HC, et al. JAIDS 2012;60:135 Helleberg M, et al. Clin Infect Dis 2013;57:314 Drozd DR, et al. CROI 2014. Abstract 739 Lichtenstein KA, et al. Clin Infect Dis 2010;51:435 Klein D, et al. CROI 2011. Abstract 810 Ho JE, et al. AIDS 2010;24:1897 Ho E, et al. AIDS 2012;26:1115

D:A:D Study: Σχετικός Κίνδυνος θανάτου Αναλόγως Ανοσολογικού Επιπέδου και Υποκείμενου Αιτίου Η άνοδος των CD4 σχετίζεται με μείωση των non HIV σχετιζόμενων θανάτων Relative Risk of Death 100 10 HIV Liver Malignancy Heart 1.0 <50 50 99 100 199 200 349 350 499 Latest CD4 + count (cells/mm 3 ) >500 n=23,000+ 1,248 (5.3%) θάνατοι 2000-2004 (1.6/100 person-years) Weber R, et al. 12th CROI; 2005; Boston. Abstract 595.

CD4 κύτταρα, HIV RNA και κίνδυνος ΟΕΜ Ο μικρός αριθμός CD4+ κυττάρων ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για OΕΜ Ανιχνεύσιμο HIV RNA σχετίστηκε με OΕΜ σε επίπεδα CD4+ 350 και 500 /μl Model Adjusted Risk of Primary MI* Unweighted CD4 models CD4 < 100 1.95 (1.13-3.36) CD4 < 200 1.69 (1.07-2.67) CD4 < 350 1.36 (0.88-2.08) CD4 < 500 1.26 (0.79-2.01) CD4 and HIV-1 RNA models (reference: threshold and undetectable HIV-1 RNA) CD4 350 and detectable HIV-1 RNA 1.81 (1.17-2.81) CD4 500 and detectable HIV-1 RNA 1.61 (1.03-2.54) *Adjusted for age, sex, tobacco, IDU, MSM, diabetes, statin use, treated hypertension, egfr, ART. Drozd DR, et al. CROI 2014. Abstract 739

Εκτιμώμενη επίδραση (mm) Κοινή καρωτίδα Έσω καρωτίδα HIV λοίμωξη 0,033 mm * 0,15 mm ** Ηλικία (ανά 10 έτη) 0,073 mm *** 0,16 mm *** Ανδρικό φύλο 0,054 mm *** 0,13 mm *** Ενεργός καπνιστής 0,020 mm ** 0,17 mm *** Παλαιός καπνιστής 0,020 mm *** 0,09 mm *** Σακχαρώδης Διαβήτης 0,026 mm *** 0,12 mm *** Συστολική ΑΠ (ανά 10 mm Hg) 0,025 mm *** 0,05 mm *** Διαστολική ΑΠ (ανά 10 mm Hg) -0,026 mm *** -0,07 mm *** Ολική Χοληστερόλη (ανά 10 0,004 mm *** 0,009 mm *** mg/dl) HDL (ανά 10 mg/dl) -0,011 mm *** -0,020 mm *** * P < 0,01 ** P < 0,001 *** P < 0,0001 Grunfeld C, et al. AIDS 2009;23:1841

HIV και IMT στη μελέτη MACS/WIHS 1,6 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σχηματισμού νέας αθηρωματικής πλάκας σε HIV(+) vs HIV(-) άτομα (RR: 1,61; 95% CI: 1,12-2,32), μετά διόρθωση για μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου Κίνδυνος αυξημένος ακόμα και σε άτομα μειική καταστολή, σεσύγκριση με άτομα χωρίς HIV (RR: 1,56; 95% CI: 1,07-2,27) Άτομα με HIV και baseline CD4+ 500 /μl εμφάνιζαν παρόμοιο κίνδυνο εμφάνισης πλάκας με άτομα χωρίς HIV WIHS Participants With Focal Carotid Artery Plaque (%) 100 80 60 40 20 0 43 16 (8) (8) Any Plaque, Baseline HIV infected (n = 571) HIV uninfected (n = 207) 93 (16) 21 (10) Any Plaque, Last Visit 70 (12) 16 (8) Formation of New Plaque MACS Participants With Focal Carotid Artery Plaque (%) 100 80 60 40 20 0 90 41 (25)(24) Any Plaque, Baseline HIV infected (n = 363) HIV uninfected (n = 172) 132 (36) 51 (30) Any Plaque, Last Visit 94 (26) 26 (15) Formation of New Plaque Hanna D, et al. Clin Infect Dis 2015;[Epub ahead of print]

Μορφολογικές και μεταβολικές διαταραχές ApoB, oxldl, sdldl, κάθαρση της LDL-C, βασική λιπόλυση, de novo ηπατική λιπογένεση, ικανότητα ινσουλίνης για καταστολή λιπόλυσης στα λιποκύτταρα (TNF-α), αναστολή αποβολής χοληστερόλης από μακροφάγα Χρόνια ανοσιακή διέγερση & φλεγμονή => βλάβη ή δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου Η hscrp εμφανίζει σημαντική συσχέτιση με τον κίνδυνο OEM Δυσλειτουργία Τ-λεμφοκυττάρων Συνεργική δράση με άλλους λοιμογόνους παράγοντες CMV, HSV-2, HCV Monsuez JJ, et al. Int J Cardiol 2009;133:293 Triant VA, et al. JAIDS 2009;51:268 Stanley TL, Grinspoon SK. J Infect Dis 2012;205(Suppl 3):S383 Sharma TS, et al. J Cardiometab Syndr 2008;3:93 van Vonderen MG, et al. JAIDS 2009;50:153 Hechter RC, et al. Atherosclerosis 2012;223:433

Ο HIV: την απόπτωση των ενδοθηλιακών κυττάρων (gp120, Tat) την ενεργοποίηση των λευκοκυττάρων την παραγωγή κυτταροκινών (IL-6, TNF-α) και την έκφραση μορίων προσκόλλησης (sicam-1, svcam-1) την έκφραση του ιστικού παράγοντα στα μονοκύτταρα την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία την αποβολή χοληστερόλης από τα μακροφάγα (nef) Barbaro G. Clin Ther 2008;159:51 Sharma TS, et al. J Cardiometab Syndr 2008;3:93 Mujawar Z, et al. PLoS Biol 2006;4:e365 van Vonderen MGA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;50:153

THE VULNERABLE PLAQUE

Role of Monocytes in Atheromatous Plaque Development HIV activates monocytes and endothelial cells (in conjunction with proatherogenic lipids) Increase monocyte transmigration Increase uptake of oxldl Promote differentiation into foam cells And contribute to atherosclerotic plaque formation Campbell J, et al AIDS. 2014;28:2175-2187.

Boccara F et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:511 23

Chronic Inflammation Is Associated With Increased Risk for Comorbidities in HIV+ Pts Untreated HIV Infection Loss of immunoregulatory cells HIV replication ART Loss of gut mucosal integrity and microbial translocation Decreased but persistent chronic inflammation, immune activation, elevated coagulation markers, microbial translocation, and increased risk of coinfection Traditional comorbidity risk factors, such as dyslipidemia, smoking, lipodystrophy, HTN, obesity, substance use Increased incidence of comorbidities and clinical disease Deeks SG. Annu Rev Med. 2011;62:141-155.

Η ελάττωση του HIV-RNA σχετίζεται με βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου Η HIV λοίμωξη αφ εαυτής επηρεάζει την ενδοθηλιακή λειτουργία Baseline FMD: 3,7% Η FMD βελτιώθηκε με τη HAART Δεν παρατηρήθηκαν σταθερές συσχετίσεις μεταξύ αλλαγών της FMD και μεταβολών στα λιπίδια και το μεταβολισμό της γλυκόζης Η βελτίωση της FMD σχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με μείωση του HIV-1 RNA την 24 η εβδομάδα Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση με το αρχικό HIV-1 RNA Median Change in FMD From Baseline (%) 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Overall Week 4 Week 24 * * * LPV + NRTI EFV + NRTI EFV + LPV *P < 0,01 compared with baseline P < 0,01 compared with baseline and within group Torriani FJ, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:569

HIV λοίμωξη- CT αγγειογραφία στεφανιαίων Ασυμπτωματικά άτομα με HIV εμφάνιζαν συχνότερη και σοβαρότερη αθηροσκλήρωση στεφανιαίων σε σύγκριση με controls χωρίς HIV 1 Αυξημένος αριθμός πλακών μη ασβεστοποιημένων και με χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο ρήξης 2-6 Συσχέτιση επιπέδων του scd163 με μη ασβεστοποιημένες πλάκες 7 Prevalence of Coronary Atherosclerosis (%) 100 80 60 40 20 0 Coronary Atherosclerosis [1] 34.4% Non-HIV Infected Control Subjects P =.02 59.0% HIV-Infected Subjects 1 Lo J, et al. AIDS 2010;24:243 2 Lo J, et al. AIDS 2010;24:243 3 Fitch KV, et al. J Infect Dis 2013;208:1737 4 Post WS, et al. Ann Intern Med 2014;160:458 5 Srinivasa S, et al. 22 nd CROI, Seattle, 2015. Abstract 138 6 Metkus TS, et al. HIV Med 2015;doi: 10.1111/hiv.12262 7 Burdo TH, et al. J Infect Dis 2011;204:1227

Αθηρωματικές πλάκες ευπαθείς σε ρήξη συχνότερα σε HIV Zanni MV, et al. AIDS 2013;27:1263

SMART: Αυξημένοι δείκτες φλεγμονής και κίνδυνος ΚΑ νόσου Cumulative Participants With CVD Event (%) 20 15 10 5 0 Quartile 1 (low) Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 (high) IL-6* (n = 5037) P <.001 hscrp (n = 5095) Time From Randomization (Mos) D-dimer (n = 5069) P <.001 P <.001 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Time-to-event methods were used to study associations of the baseline level of IL-6, hscrp, and D-dimer with a CVD event *IL-6 quartiles are < 1.10, 1.10-1.76, 1.77-3.01, > 3.01 pg/ml. hscrp quartiles are < 0.72, 0.72-1.71, 1.72-4.17, > 4.17 μg/ml. D-dimer quartiles are < 0.13, 0.13-0.21, 0.22-0.37, > 0.37 μg/ml. Duprez DA, et al. PLoS One 2012;7:e44454

Βιολογικοί δείκτες φλεγμονής: Αυξημένοι σε HIV+, ακόμα και υπό ART Difference (%) Adjusted Percentage Differences in Biomarkers of Inflammation and Immune Activation in HIV-Positive Pts and Uninfected Individuals* (MACS, 1984-2009) 100 80 60 40 20 0-20 -40-60 HIV suppressed relative to ART naive CXCL10 scd27 IL-10 sil-2rα IL-2 stnfr2 IFN-γ CXCL13 TNF-α IL-12p70 sil-6r HIV suppressed relative to HIV uninfected BAFF CCL2 IL-6 scd14 GM-CSF CCL11 CRP IL-1β sgp130 IL-8 CCL13 CCL17 CCL4 *Adjusted for age, race, smoking, hepatitis C infection, obesity, diabetes and MACS site. Error bars represent 99.7% CIs, calculated with Bonferroni adjustment to maintain a family-wise error rate of 0.05. Filled markers represent statistical significance (P <.002). Wada NI, et al. AIDS 2015;29:463

D:A:D Study: Επίπτωση ΣΝ σε HIV (+) υπό HAART ασθενείς Διαχρονικά D:A:D Study (The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs) Προοπτική μελέτη παρατήρησης >23,400 HIV (+) ασθενών 11 cohorts, 20 χώρες σε Ευρώπη, ΗΠΑ και Αυστραλία Overall RR Model adjusted for: sex, age, cohort, prior CVD, family CVD history, smoking, BMI, cart exposure Model adjusted for serumlipids (total cholesterol, HDL, and triglycerides) RR (95% CI) 2 1 0.5 0.25 99/00 01 02 03 04/05 Η ολική επίπτωση ΣΝ ήταν χαμηλή: 345 επεισόδια σε 94,469 ανθρωπο-έτη (3.65/1,000 ανθρωπο-έτη) RR = 1,16/έτος έκθεσης σε cart Ωστόσο, σε ένα μοντέλο προσαρμοσμένο στους «παραδοσιακούς» παράγοντες κινδύνου, η ολική επίπτωση φαίνεται να μειώνεται με τη πάροδο το υ χρόνου

D:A:D: επίπτωση ΟΕΜ ως αποτέλεσμα της έκθεσης σε HAART ΟΕΜ ανά 1.000 PYFU (95% CI) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RR* ανά έτος HAART Συνολικά 1,16 Άνδρες 1,13 Γυναίκες 1,36 0 <1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 >7 Έκθεση σε HAART (έτη) *Προσαρμοσμένος ωςπρος κλασικούς παράγοντες κινδύνου που δεν επηρεάζονται από την ART Προσαρμογή για όλους τους παράγοντες κινδύνου: RR 1,10 για PIs (95% CI 1,04-1,18, P=0,002) RR 1,00 για NNRTIs (95% CI 0,93-1,09, P=0,92) Friis-Møller N, et al. N Engl J Med 2007;356:1723

D:A:D Study: Παράγοντες κινδύνου CVD σε ένα HIV+ πληθυσμό 1. της επίπτωσης κατά 16% ανά έτος έκθεσης σε cart; P<0.001. 2. Ωστόσο αναγνωρίστηκε και ο ρόλος των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου. Better Worse cart Therapy RR 1.16 (1.09-1.23) Age per 5 yrs older RR: 1.32 (1.23-1.41) Male sex RR: 2.13 (1.29-3.52) Previous CVD RR: 4.64 (3.22-6.69) Smoking Family history Diabetes (yes vs no) Hypertension (yes vs no) RR: 2.92 (2.04-4.18) RR: 1.40 (0.96-2.05) RR: 1.86 (1.31-2.65) RR: 1.30 (0.99-1.72) 0.1 0.5 1 5 10 Relative Rate of MI (95% CI) Friis-Møller, et al. N Engl J Med. 2007;356:1723-1735.

Approximate test for heterogeneity: P = 0.02 Worm SW, et al. J Infect Dis 2010;201:318

Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο D Arminio Monforte A, et al. AIDS 2013;27:40

* Πρόσφατη χρήση = τρέχουσα λήψη ή μέσα στο τελευταίο εξάμηνο Worm SW, et al. J Infect Dis 2010;201:318

Συσχέτιση ABC με ΚΑ κίνδυνο: ΝΑΙ Study Study Design Age, Yrs (range) Event (n) Pts, N TDF CV Effect ABC CV Effect Time on ABC, Mos Risk of MI (95% CI) D:A:D [1] Cohort 40 (35-47) D:A:D 2013 [2] Cohort 39 (33-46) SMART [3] RCT 45 (39-51) STEAL [4] RCT 45.7 ±8.8 QPHID [5] CC 47 (22-67) Danish [6] Cohort 39 (33-47) VA (Choi) [7] Cohort 48 Swiss [8] Cohort Not given MAGNIFICENT [9] CC 50 (22-85.5) NA-ACCORD [10] Cohort Swiss HIV Cohort [11] Cohort 45 MI, validated (387) MI (493) MI, validated (19) MI (3) MI (125) MI (67) CV event (501) CVD event (350) CVD event (571) MI, validated (301) CVD event (365) 22,625 No Yes 6 1.70 (1.17-2.47) 32,663 Yes 1.47 2752 No Yes Current 4.3 (1.4-13.0) 357 No Yes 96 2.2 7053 No Yes 6 1.79 (1.16-2.76) 2952 2.00 No Yes > 6 (1.07-3.76) 10,931 No Yes 6 1.64 (0.88-3.08) 11,625 No Yes > 1-6 3.36 (2.04-5.53) 571 No Yes Current 1.56 (1.17-2.07) 16,733 Yes > 6 1.33 11,856 Yes > 6 2.06 (1.43-2.98) [1] Friis-Moller N, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2010;17:491 [2] Friis-Moller N, et al. Eur J Prev Cardiol 2015;[Epub ahead of print] [3] SMART/INSIGHT Study Group. AIDS 2008;22:F17 [4] Martin A, et al. Clin Infect Dis 2009;49:1591 [5] Durand M, et al. JAIDS 2011;57:245 [6] Obel N, et al. HIV Medicine 2010;11:130 [7] Choi AI, et al. AIDS 2011;25:1289 [8] Young J, et al. IAS 2013. Abstract MOPE070 [9] Rotger M, et al. Clin Infect Dis 2013;57:112 [10] Palella F, et al. CROI 2015. Abstract 749LB [11] Young J, et al. JAIDS 2015;[Epub ahead of

Συσχέτιση ABC με ΚΑ κίνδυνο: ΟΧΙ Study Study Design Age, Yrs (Range) Event (n) Pts, N TDF CV Effect ABC CV Effect Time on ABC, Mos Adj Risk of MI (95% CI) FHDB [1] CC 47 (41-54) MI (289) 74,958 No No* > 6 1.27 ǂ (0.64-2.49) ALLRT/ ACTG [2] Cohort 37 (27-50) MI (36) 5056 No No 72 0.70 (0.2-2.4) VA [3] Cohort 46 MI (278) 19,424 No No* 24 1.18 (0.92-1.50) FDA [4] Metaanalysis of RCTs 36-42 MI (24) 9868 No No 19 1.02 (0.56-1.84) *Το σύνολο ή η πλειονότητα των ασθενών ήταν ART naive κατά την ένταξη. Το σύνολο ή η πλειονότητα των ασθενών ήταν προθεραπευμένοι κατά την έναρξη του ABC. ǂ Χωρίς διόρθωση για χρήση κοκαΐνης, OR: 2,01 (1,11-3,64). [1] Lang S, et al. Arch Intern Med 2010;170:1228 [2] Ribaudo HJ, et al.. Clin Infect Dis 2011;52:929 [3] Bedimo RJ, et al. Clin Infect Dis 2011;53:84 [4] Ding X, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2012;61:441

ABC & ΚΑ κίνδυνος: σύνοψη μελετών Study Association Description D:A:D [1] Cohort collaboration (prospective) Danish HIV Cohort [2] Cohort (linked with registries) Montreal study [3] Nested case-control study SMART [4] Post hoc subgroup analysis of RCT (use of ABC not randomized) STEAL [5] Preplanned secondary analysis of RCT (use of ABC randomized) Swiss HIV Cohort [6] Cohort (retrospective) FHDH ANRS CO4 [7]? Nested case-control study NA-ACCORD [8]? Cohort (retrospective) VA Clinical Case Registry [9] X Cohort (retrospective) Brothers et al. analysis [10] X Post hoc meta-analysis of RCTs ACTG A5001/ALLRT [11] X Post hoc meta-analysis of RCTs FDA meta-analysis [12] X Post hoc meta-analysis of RCTs [1] Friis-Møller N, et al. NEJ M 2003;349:1993 [2] Obel N, et al. HIV Med 2010;11:130 [3] Durand M, et al. JAIDS 2011;57:245 [4] Phillips AN, et al. Antiviral Ther 2008;13:177 [5] Martin A, et al. AIDS 2010;24:2657 [6] Young J, et al. JAIDS 2015 [Epub ahead of print] [7] Lang S, et al. Arch Intern Med 2010;170:1228 [8] Palella F, et al. CROI 2015. Abstract 749LB [9] Bedimo RJ, et al. CID 2011;53:84 [10] Brothers CH, et al. JAIDS 2009;51:20 [11] Ribaudo HJ, et al. CID 2011;52:929 [12] Ding X, et al. JAIDS 2012;61:441

NA-ACCORD: ABC και κίνδυνος ΟΕΜ NA-ACCORD cohort (1995-2010) Αναδρομική ανάλυση ασθενών σε 7 μελέτες κοόρτης με πρόσφατη (τους τελευταίους 6 μήνες) έναρξη ABC Full study population (όλοι οι χρήστες ART, εκτός από αυτούς που ελάμβαναν ABC κατά την ένταξη στη μελέτη) 301 ΟΕΜ σε 16.733 ενήλικες (64.607 άτομα-έτη) Restricted population (ART-naïve άτομα κατά την ένταξη στη μελέτη, που άρχισαν ABC) 93 ΟΕΜ σε 6.485 ενήλικες (20.998 άτομα-έτη) Αυξημένος κίνδυνος ΟΕΜ με χρήση Abacavir Σημαντικός: ανάλυση παρόμοια με της D:A:D, και σε ART-naïve άτομα κατά την ένταξη στη μελέτη Μη σημαντικός: ανάλυση περισσότερο προσαρμοσμένη για κλασικούς παράγοντες ΚΑ κινδύνου Το μέγεθος της επίδρασης του ABC στον κίνδυνο ΟΕΜ ήταν παρόμοιο μεεκείνο της υπέρτασης ή ηλικίας 60 ετών D:A:D Type Analysis NA-ACCORD Full Study Population Restricted Study Population Adjusted HR for MI Among Recent Abacavir Users 1,33 1,71 1,95 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 Adjusted Hazard Ratio Palella FJ, et al. 22 nd CROI, Seattle, 2015. Abstract 749LB

Η τρέχουσα χρήση ABC εξακολουθεί να σχετίζεται με κίνδυνο ΟΕΜ Παρόμοιος RR στις ομάδες πριν και μετά το Μάρτιο 2008, παρά τη μείωση της χρήσης του ABC σε ασθενείς με αυξημένο ΚΑ κίνδυνο Ο απόλυτος κίνδυνος στην ομάδα μετά το 2008 μικρός: 6 περιπτώσεις /2000 PY vs 3 περιπτώσεις /2000 PY ή απόλυτου κινδύνου κατά 0,15% Συνολική επίπτωση: 941 ΟΕΜ σε παρακολούθηση 367.599 PYs 0,47/100 PYs (95% CI: 0,42-0,52) με τρέχουσα χρήση ABC 0,21/100 PYs (95% CI: 0,19-0,22) χωρίς τρέχουσα χρήση ABC 5 4 3 2 1 0,7 Προσαρμοσμένος Relative Rate ΟΕΜ σε ασθενείς μετρέχουσα χρήση ABC Συνολικά Πριν 03/08 Μετά 03/08 1,98 1,97 1,97 (1,72-2,29) (1,68-2,33) (1,43-2,72) Χωρίς τρέχουσα χρήση ABC Περιστατικά/PY 600/295.642 425/169.417 175/126.225 s 0,21 0,25 0,14 Rate/100 PYs (0,19-0,22) (0,23-0,28) (0,12-0,16) Τρέχουσα χρήση ABC Περιστατικά/PY 341/71.917 247/40.833 94/31.084 s 0,47 0,61 0,30 Rate/100 PYs (0,42-0,52) (0,53-0,68) (0,24-0,36) Sabin C, et al. CROI 2014. Abstract 747LB

1. Έλεγχος για ΣΝ ΟΕΜ Στηθάγχη Προηγηθείσα παρέμβαση στα στεφανιαία Ισχαιμία μυοκαρδίου 2. Ισοδύναμα ΣΝ Περιφερική αγγειοπάθεια Ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής Νόσος καρωτίδων Σακχαρώδης Διαβήτης 3. Ιστορικό Κάπνισμα, Υπέρταση Δίαιτα, άσκηση, BMI Οικογενειακό ιστορικό ΣΝ Χαμηλή HDL Μέτρηση γλυκόζης / OGT και λιπιδίων σε νηστεία* Προσδιορισμός παραγόντων ΚΑ κινδύνου * Οι μετρήσεις πρέπει να επαναλαμβάνονται πριν την έναρξη ή αλλαγή της ART, 1-3 μήνες αργότερα και στη συνέχεια ανά 6-12 μήνες (ή συχνότερα εάν υπάρχουν δυσλιπιδαιμία, IGT ή διαβήτης) NCEP ATP III final report. Circulation 2002;106:3143

ΕΡΩΤΗΣΗ 3 10 Ποιο εργαλείο υπολογισμού καρδιαγγειακού κινδύνου χρησιμοποιείτε: 1. Framingham Risk Score 2. Cohort Pool Equation (ASCVD) 3. HeartSCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation) 18.2% (8) 29.5% (13) 25.0% (11) 4. DAD 11.4% (5) 5. Άλλο 15.9% (7) Total: 44

Υπολογισμός του ΚΑ κινδύνου κατά Framingham http://cvdrisk.nhlbi.nih.gov

ASCVD: Υπολογισμός του ΚΑ κινδύνου κατά ACC/AHA ASCVD = Atherosclerotic Cardiovascular Disease (coronary death or nonfatal myocardial infarction, or fatal or nonfatal stroke) http://tools.acc.org/ascvd-risk-estimator/ http://www.cvriskcalculator.com/

D:A:D: Υπολογισμός ΚΑ κινδύνου στην 5ετία Λαμβάνονται υπόψη: Η ART (τρέχουσα λήψη ABC, τρέχουσα και συνολική έκθεση σε IDV ή LPV) Το φύλο, η ηλικία, το ύψος και το βάρος Το κάπνισμα (τώρα ή παλαιότερα) Η ύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη Το οικογενειακό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου Οι τιμές της ΑΠ Οι τιμές της TCHOL και της HDL-C http://hivpv.org/home/tools/tabid/91/ctl/examview/mid/500/eid/0/lid/0/default.aspx

Comparison of Clinical CVD Risk Calculators: Input Age, sex, smoking, lipids, blood pressure included in all models Characteristic ACC/ AHA ASCVD Framingham MI CVD SCORE QRISK2 JBS3 ASSIGN Diabetes Race/ethnicity Social deprivation Hypertension therapy BMI Family history of premature CVD/CHD Chronic kidney disease Atrial fibrillation Rheumatoid arthritis Preiss D, et al. Can J Cardiol. 2015;31:613-619.

Comparison of CVD Risk Calculators: 10-Yr Prediction Output Event ACC/ AHA ASCVD Framingham MI CVD SCORE QRISK2 JBS3 ASSIGN Fatal or nonfatal ASCVD CHD, TIA or stroke, or CVD death Fatal or nonfatal MI Fatal CVD Lifetime prediction Chance of survival free of MI or stroke Fatal or nonfatal ASCVD Preiss D, et al. Can J Cardiol. 2015;31:613-619.

Ποσοστά ανά 1.000 άτομα-έτη 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Παρατηρηθέντα και αναμενόμενα ποσοστά ΟΕΜ ανάλογα της έκθεσης σε ART (D:A:D) Καμία Παρατηρηθέντα Αναμενόμενα < 1 1-2 2-3 3-4 > 4 Διάρκεια έκθεσης σε cart (Έτη)

Υποεκτίμηση του ΚΑ κινδύνου σε άτομα με HIV CVD risk scores calculated with data from 2006-2009 for pts in Partners HealthCare System Cohort [1] 5-Yr Event Rate (%) 25 20 15 10 5 Framingham Risk Score [1] ACC/AHACVD Risk Calculator [1] 25 n = 2270 n = 2152 Observed Predicted 0 < 2.5 2.5-4.9 5.0-7.4 7.5-9.9 5-Yr Predicted Rate (%) 5-Yr Event Rate (%) 20 15 10 5 Observed Predicted 0 < 2.5 2.5-4.9 5.0-7.4 7.5-9.9 5-Yr Predicted Rate (%) An outpatient study cohort (n = 2.392) had similar findings of underestimated CVD risk (15% to 25%) [2] [1] Regan S, et al. CROI 2015. Abstract 751 [2] Thompson-Paul A, et al. CROI 2015. Abstract 747

Ανάγκη για νέα μοντέλα πρόβλεψης ΚΑ κινδύνου σε άτομα με HIV Υπολογιζόμενος 10ετής καρδιαγγειακός Άτομα στη HOPS (n = 2.392) κίνδυνος FPS PCE SCORE DAD Αναμενόμενα συμβάματα 126 147 19 193 Παρατηρηθέντα συμβάματα 149 178 23 256 Αναμενόμενα : Παρατηρηθέντα 0,85 0,83 0,83 0,75 P value 0,002 <0,001 0,02 <0,001 Σε όλα τα μοντέλα: Ηλικία, Φύλο, ΑΠ, Κάπνισμα, Ολική χοληστερόλη FPS (Framingham Point Score): + HDL PCE (Pooled Cohort Equations): + Διαβήτης, HDL, Φυλή, Εθνικότητα SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation): --- DAD: + Διαβήτης, Οικογενειακό ιστορικό ΣΝ, HDL, Χρήση IDV ή LPV (τρέχουσα και συνολική), Λήψη ABC (τρέχουσα) Thompson-Paul A, et al. CROI 2015. Abstract 747

Υποεκτίμηση του ΚΑ κινδύνου σε HIV με βάση τους κλασικούς παράγοντες % των ασθενών με ένδειξη για στατίνη Οι περισσότεροι ασθενείς με HIV λοίμωξη και πλάκες αυξημένου κινδύνου για ρήξη ΔΕΝ έχουν ένδειξη για στατίνη σύμφωνα με τις οδηγίες P = 0,04 Zanni MV, et al. AIDS 2014;28:2061

Διάγν ωση Οικογενειακό + ιστορικό Εκτίμηση του ασθενή με HIV λοίμωξη Πριν την έναρξη ART Συχνότητα Παρατηρήσεις Πρώιμη ΚΑ νόσος σε συγγενή α βαθμού (Α <55, Γ <65 ετών), ΣΔ, ΑΥ, ΧΝΝ Τρόπος ζωής + + 6-12 μήνες Κάπνισμα, αλκοόλ, διατροφή, άσκηση, BMI ΚΑ κίνδυνος Σεάνδρες >40 και γυναίκες >50 ετών + + Ετησίως (Framingham) χωρίς ιστορικό ΚΑ νόσου Σε χορήγηση ARV που σχετίζονται με ΗΚΓ + +/- Αν ένδειξη διαταραχές αγωγής (SQV/r, ATV/r, LPV/r) Αρτηριακή Πίεση + + Ετησίως Λιπίδια + + Ετησίως DHHS: ανά 6μηνο επί παθολογικών τιμών & έλεγχος 4-8 εβδομάδες μετά αλλαγή ART Γλυκόζη + + Ετησίως OGTT / HbA1c αντιμές γλυκόζης

Άτομα με αυξημένο ΚΑ κίνδυνο Καρδιαγγειακή νόσος Ισοδύναμα ΣΝ: Σακχαρώδης διαβήτης, περιφερική αγγειοπάθεια, ανεύρυσμα κοιλιακής αορτής, νόσος καρωτίδων Ασυμπτωματικοί με 10ετή ΚΑ κίνδυνο >20% Αρτηριακή υπέρταση (>160/100 mmhg ή με βλάβη οργάνου στόχου) Δυσλιπιδαιμία (CHOL:HDL-C >6)

ΕΡΩΤΗΣΗ 4 10 Άνδρας 62 χρ. με νεοδιαγνωσθείσα HIV λοίμωξη (CD4 = 458/μL, VL = 180000 c/ml) Κάπνισμα (1 πακέτο-έτος για 35 έτη) Σακχαρώδης διαβήτης (HbA1c = 7,5%) ΑΠ = 150/90 mmhg Chol = 225 mg/dl, TG = 325 mg/dl, HDL = 36 mg/dl, LDL = 124 mg/dl Αγωγή: Lisinopril, Metformin, Simvastatin, Omeprazole Με ποια αγωγή θα τον ξεκινούσατε: 1. TDF/FTC + DRV/RTV 2. TDF/FTC + RAL 3. EVG/COBI/TDF/FTC 4. DTG/ABC/3TC 5. DTG + TDF/FTC 20.5% (9) 13.6% (6) 11.4% (5) 22.7% (10) Total: 44 31.8% (14)

Comparison of Current International Guidelines for Treatment-Naive Pts Regimen DHHS [1] IAS-USA [2] EACS [3] BHIVA [4] WHO [5] EFV/TDF/FTC RPV/TDF/FTC ATV/RTV + TDF/FTC DRV/RTV + TDF/FTC DTG/ABC/3TC DTG + TDF/FTC EVG/COBI/TDF/FTC RAL + TDF/FTC Preferred/recommended Alternative Not listed 1. DHHS Guidelines. April 2015. 2. Günthard H, et al. JAMA. 2014;312:410-425. 3. EACS HIV Guidelines. V 8. October 2015. 4. BHIVA Guidelines. 2015. 5. WHO Guidelines. June 2013.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ Aspirin Blood pressure Cholesterol, Cigarette Diet, Diabetes Exercise

Πρόληψη της καρδιαγγειακής νόσου(iii) Αξιολόγηση του ΚΑ κινδύνου ανά έτος Παρεμβάσεις στους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου Υπολιπιδαιμική αγωγή ή αλλαγή θεραπείας? Τροποποίηση ART PI/r => NNRTI, INSTI ή PI/r με ηπιότερες μεταβολικές επιπτώσεις ZDV ή ABC => TDF ή σχήμα χωρίς NRTI Δυσλιπιδαιμία: RTV ή COBI ή EFV => RAL, DTG, RPV, NVP, ATV Ινσουλινοαντοχή: LPV/r ή FPV/r => NNRTI (NVP, RPV), INSTI, ATV EACS DHHS

Αρτηριακή υπέρταση: διάγνωση, σταδιοποίηση & αντιμετώπιση Prevention and management of co-morbidities in HIV-positive persons. European AIDS Clinical Society Guidelines, version 8.0, October 2015

Φαρμακευτική αντιμετώπιση υπέρτασης A: αμεα (π.χ. perindopril, lisinopril, ramipril) ή ARB (losartan, candesartan) C: CCB, παράγωγα διυδροπυριδίνης (π.χ. amlodipine). Αν δεν είναι ανεκτά ή αν κρίνονται υψηλού κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια, μπορούν να χρησιμοποιηθούν D φάρμακα αντί αυτών. Όταν ένα φάρμακο από την κατηγορία C προτιμάται, αλλά δεν είναι ανεκτό, μπορεί να χρησιμοποιηθεί verapamil ή diltiazem (προσοχή στη δοσολογία με τους PIs, καθώς μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα στο πλάσμα των CCB, οδηγώντας πιθανώς σετοξικές αντιδράσεις) D: Θειαζιδικού τύπου διουρητικά (ινδαπαμίδη ή χλωροθαλιδόνη), όχι όμως θειαζίδες (HCTZ)

S O S

Σακχαρώδης διαβήτης: Διάγνωση (iii) OGTT: Συνιστάται σε γλυκόζη νηστείας 100-125 mg/dl (iv) Δεν συνιστάται η χρήση της HbA1c σε αιμοσφαιρινοπάθειες, μειωμένο χρόνο ζωής ερυθρών και σε σοβαρή ηπατική ή νεφρική νόσο. Ψευδώς αυξημένες τιμές σε λήψη Fe, βιταμινών C και Ε, καθώς και σε ηλικιωμένους (ηλικία > 70: HbA1c + 0,4%). Οι τιμές της HbA1c σε άτομα υπό ART (ιδίως υπό ABC), τείνουν να υποεκτιμούν τον ΣΔ τύπου ΙΙ Οι IGT και IFG αυξάνουν την ΚΑ νοσηρότητα και θνητότητα, καθώς και τον κίνδυνο ΣΔ κατά 4-6 φορές

Σακχαρώδης διαβήτης: Αντιμετώπιση (ii) Αναστολείς DPP4 (σιταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη), αγωνιστές GLP1 (λιραγλουτίδη, εξενατίδη) (iii) Μικρότερες δόσεις μετφορμίνης σε ήπια μέτρια ΧΝΝ και σε άτομα που λαμβάνουν DTG Στόχοι: HbA1c < 6,5-7% χωρίς υπογλυκαιμίες, FPG 73-110 mg/dl, πρόληψη επιπλοκών Φυσιολογικά λιπίδια, ΑΠ < 130/80 mmhg

Δυσλιπιδαιμία - Αντιμετώπιση Δίαιτα Άσκηση Διατήρηση ιδανικού βάρους Μείωση κατανάλωσης αλκοόλ Διακοπή καπνίσματος Αλλαγή ART Υπολιπιδαιμική αγωγή: Οι στατίνες αποτελούν τα φάρμακα επιλογής Προσοχή σε αλληλεπιδράσεις με PIs, NNRTIs και EVG Σιμβαστατίνη και λοβαστατίνη αντενδείκνυνται με PIs ή cobicistat Συμπληρωματικά μπορεί να χορηγηθεί η εζετιμίμπη

Φάρμακα για μείωση της LDL-C Lovastatin Πιταβαστατίνη Όχι ιδιαίτερες αλληλεπιδράσεις με PIs και NNRTIs, όχι γλυκόζης ii, iii, iv: Αναμενόμενη μείωση LDL-C: ii 60-100 mg/dl, iii 35-60 mg/dl, iv 10-20 mg/dl v, vi: Τα αντιρετροϊικά μπορεί να αναστείλουν (=> τοξικότητα στατίνης, δόσης) ή να επάγουν (=> μειωμένη αποτελεσματικότητα της στατίνης, προοδευτική δόσης για επίτευξη του αναμενόμενου οφέλους) την απέκκριση της στατίνης vii Εξαίρεση: Έναρξη με μικρότερη δόση πραβαστατίνης αν συγχορηγείται με DRV/r

Suggested Statins in the Setting of ART Ritonavir orcobicistat Containing Regimens High Intensity Statin Moderate Intensity Statin Low Intensity Statin Atorvastatin 20mg Atorvastatin 10mg Pravastatin 10-20mg Rosuvastatin 10-20mg Rosuvastatin 5mg Fluvastatin 10-20mg Pravastatin 40-80mg* Pitavastatin 1mg Pitavastatin 1mg Simvastatin and lovastatin are contraindicated for patients receiving a PI or cobicistat. *With darunavir, reduce pravastatin to 20-40mg. NNRTI, Raltegravir, or Dolutegravir Containing Regimens High Intensity Statin Moderate Intensity Statin Low Intensity Statin Atorvastatin 40-80mg Atorvastatin 10-20mg Pravastatin 10-20mg Rosuvastatin 20mg Rosuvastatin 10mg Fluvastatin 20-40mg Pravastatin 40-80mg Pitavastatin 1mg Pitavastatin 2-4mg Lovastatin 20mg Lovastatin 40mg Simvastatin 10mg Simvastatin 20-40mg Adapted from Dubé MP. Lipid Management, DOI 10.1007/978-3-319-11161-2_14

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Antiretroviral Contraindicated Titrate Dose No Dose Adjustment RPV [1] EVG/COBI/FTC/ TDF [1] DTG [1,2] Atorvastatin Pitavastatin Lovastatin Atorvastatin Simvastatin Rosuvastatin Metformin ATV/RTV [1] Lovastatin Atorvastatin Pitavastatin Simvastatin Rosuvastatin DRV/RTV [1] Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Rosuvastatin Pitavastatin EFV [1] RAL [1] ATV/COBI or Lovastatin DRV/COBI Simvastatin Atorvastatin Pitavastatin Simvastatin Pravastatin Rosuvastatin [1] DHHS Guidelines. April 2015 [2.] Dolutegravir [package insert]

ΕΡΩΤΗΣΗ 5 10 Άνδρας 45 χρ., καπνιστής, HIV(+) από 2ετίας ΑΠ = 150/80 mmhg Chol = 225 mg/dl, HDL = 43 mg/dl, TG = 180 mg/dl, LDL = 146 mg/dl ΣΔ (-) Υπό TDF/FTC + ATV/r VL < 50 c/ml, CD4 = 640/μL Ποια από τις ακόλουθες είναι η καλύτερη στρατηγική για την ελάττωση του καρδιαγγειακού του κινδύνου: 1. Διακοπή της αντιρετροικής αγωγής 2. Αλλαγή του ATV/r σε RAL 3. Προσθήκη στατίνης 22.2% (8) 25.0% (9) Total: 36 52.8% (19)

2013 ACC/AHA Guidelines ASCVD 10-y Risk Calculator Φύλο, Φυλή, Ηλικία Καπνιστής Σακχαρώδης Διαβήτης Θεραπεία για ΑΥ, ΣΑΠ TCHOL, HDL-C Regan S, et al. CROI 2015. Abstract 751

Ροσουβαστατίνη vs αλλαγή PI για αντιμετώπιση υπερχοληστερολαιμίας Ανοικτή μελέτη 12 εβδομάδων Ενήλικες με HIV λοίμωξη Σταθερή cart βασιζόμενη σε PI/r Ολική χοληστερόλη >213 mg/dl Framingham score >8% στη 10ετία Χωρίς υπολιπιδαιμική αγωγή Σκέλη μελέτης (τυχαιοποίηση) Ροσουβαστατίνη 10 mg/ημέρα Αλλαγή PI/r (RAL, RPV, PI χωρίς φαρμακοενίσχυση) Συνολικά υπεροχή ροσουβαστατίνης Μεγαλύτερη μείωση σε TC & LDL-C νηστείας Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (4% έναντι 55%, P=0,0001) Μεταβολή (%) -8,7% Μεταβολές λιπιδίων (12 η εβδομάδα) Αλλαγή PI/r (n=20) Ροσουβαστατίνη (n=23) -21,4%* T CHOL 2,4% 0,3% -1,0% -29,9%* -34,1% HDL-C LDL-C TG *P<0,05 έναντι αλλαγής PI/r -9,8%* Lee FJ, et al. 22 nd CROI. Seattle, 2015. Abstract 733

Στατίνες για πρωτογενή πρόληψη; Μείωση LDL και αντιφλεγμονώδεις δράσεις δεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και δεικτών φλεγμονής αγγειακών συμβαμάτων σε HIV- χωρίς LDL αλλά CRP Ατορβαστατίνη σε άτομα με HIV χωρίς ΣΝ & LDL <130 mg/dl 1 : του όγκου της στεφανιαίας πλάκας και του αριθμού των πλακών με αυξημένο κίνδυνο για ρήξη (CCTA) Lp-PLA2 (δείκτης αγγειακής φλεγμονής) SATURN-HIV: Ροσουβαστατίνη σε άτομα με HIV χωρίς ΣΝ, LDL 130 mg/dl και δείκτες Τ-κυτταρικής ενεργοποίησης (CD8+CD38+HLA-DR+) ή φλεγμονής (hscrp) 2,3 : Αναστολή προόδου αθηρωματικής νόσου καρωτίδων (IMT) scd14 και CD14 Dim CD16+ (δείκτες ενεργοποίησης μονοκυττάρων) 1 Lo J, et al. CROI 2015. Abstract 136 2 Longenecker CT, et al. CROI 2015. Abstract 137 3 Funderburg NT, et al. Clin Infect Dis 2014;58:588

Ασπιρίνη και καρδιαγγειακή νόσος Δευτερογενής προφύλαξη: Ασθενείς με εγκατεστημένη στεφανιαία νόσο, TIA/ΑΕΕ: 75-162 mg/ημέρα (μέχρι 325 mg για ορισμένους ασθενείς) [1] Τεκμηριωμένο όφελος σε ΟΕΜ, ΑΕΕ και θάνατο από ΚΑ αίτια Πρωτογενής προφύλαξη: Συνιστάται ασπιρίνη σε δόση 75-162 mg/ημέρα σε άτομα ηλικίας 50 ετών αν ο 10ετής ΚΑ κίνδυνος 10% (USPSTF) ή 20% (EACS), εφόσον δεν διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας [2] Μειώνει τον κίνδυνο ΟΕΜ, χωρίς να επηρεάζει την επίπτωση ΑΕΕ ή ΚΑ θανάτου Εκτίμηση σχέσης οφέλους κινδύνου αιμορραγίας Ασπιρίνη, HIV και ΟΕΜ: Μελέτη στη Βοστόνη, η χρήση ασπιρίνης σε HIV δεν σχετίστηκε με μείωση των ΟΕΜ, αλλά υπήρχαν περιορισμοί της μελέτης [3] [1] Smith SC, et al. Circulation 2006;113:2363 [2] Pearson TA, et al. Circulation 2002;106:388 [3] Suchindran S, et al. Open Forum Infect Dis 2014;1:ofu076

ΕΡΩΤΗΣΗ 6 10 Ποιο από τα ακόλουθα αναμένεται να ελαττώσει περισσότερο τον καρδιαγγειακό κίνδυνο: 1. Διακοπή καπνίσματος 2. Ελάττωση ΣΑΠ κατά 10 mmhg 3. Ελάττωση ολικής Chol κατά 40 mg/dl 19.4% (7) 27.8% (10) Total: 36 52.8% (19)

Μείωση του ΚΑ κινδύνου με παρέμβαση στους κλασικούς παράγοντες κινδύνου 1 2 3 4 5 6 ΚΑ κίνδυνος στη D:A:D* Μείωση ΣΑΠ 10 mmhg Μείωση TC 39 mg/dl Διακοπή καπνίσματος 40 45 50 55 60 65 age * Άνδρας 40 ετών με HIV λοίμωξη Petoumenos K, et al. HIV Med 2014;15:595

Συμπεράσματα Ο αυξημένος ΚΑ κίνδυνος των ασθενών με HIV λοίμωξη είναι το αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης παραγόντων που εξαρτώνται από τον ασθενή, τον ιό και ορισμένα τουλάχιστον αντιρετροϊικά Η αύξηση του ΚΑ κινδύνου που αποδίδεται στον HIV και την ART είναι σεαπόλυτες τιμές μικρή και το όφελος της θεραπείας υπερτερεί σαφώς του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου Η μείωση του αυξημένου ΚΑ κινδύνου στην HIV λοίμωξη μπορεί να επιτευχθεί με: Την παρέμβαση στους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, λιπίδια, ΑΥ, ΣΔ), σε συνδυασμό με την κατάλληλη δίαιτα και άσκηση Την προσεκτική επιλογή του είδους της αντιρετροϊικής θεραπείας