Demyelinizačné ochorenia CNS, Sclerosis multiplex Jarmila Szilasiová Neurologická klinika LF UPJŠ Košice Sclerosis multiplex Liečiteľné ale nevyliečiteľné chronické ochorenie CNS Viac ako ½ pacientov má chronicko progresívny priebeh ochorenia a ireverzibilný neuropsychický deficit Ochorenie vedie okrem fyzického zneschopnenia k zmenám psychiky a sociálneho stavu, obmedzeniu denných aktivít a spoločenského života chorého Košice, 7.3.2016. Amato MP et al. Mult.Scler, 2001; Benedict RH et al., J Neurol Sci, 2005; Brunet DG et al. Can J Neurol Sci 1996; Rothwell PM et al. BMJ, 1997; Definícia: Sclerosis multiplex (SM) chronické zápalové ochorenie CNS, autoimunitného charakteru, s poškodením myelínu a axónov Tvorba zápalových ložísk: diseminované v bielej aj sivej hmote CNS - periventrikulárne, v corpus callosum, mozgovom kmeni, mozočku, mieche Epidemiológia Výskyt: mladí dospelí Začiatok: 20-40. rok Ž: M = 2 : 1 Prevalencia Slovensko: 100-150 / 100 000 obyv. Ochorenie mierneho zemepisného pásma Geografický gradient prevalencie - vyšší výskyt v Severnej Amerike a Európe, pokles so zemepisnou šírkou (najvyšší výskyt Škandinávia, Britské ostrovy (250 /100 000 obyv.), Orkneyské ostrovy Genetické faktory SM Polyfaktoriálne ochorenie : genetické vplyvy + externé Enviromentálne externé vplyvy - nízka hladina vit. D, obezita, fajčenie, vysoký obsah soli v strave, črevná dysmikróbia, časté infekcie - EBV, HSV, VZV a pod. Etiopatogenéza SM Spúšťací faktor - î INF-γ - vírusové infekcie (EBV, CMP, Herpes virus) Genetické vplyvy: Určitá vyššia vnímavosť voči SM - 30-100 génov Familiárny výskyt - 10% (2,7-25%) Alely HLA (MHC) so zvýšeným rizikom pre SM HLA-DR-B1(150) > A strata tolerancie T-Ly k vlastným tkanivám > B antigénová podobnosť (molecular mimicry) 1
Etiopatogenéza aktivované TH1 bunky vstupujú do CNS = > cytokíny (TNFα, IL-2, INFγ) => aktivácia Makrofágov, B-Ly, tvorba PL => perivaskulárny infiltrát T-Ly, makrofágy poškodenie myelínu => demyelinizačná lézia, plaque (plak, sclerosis én plaque) Etiopatogenéza Strata myelínu + variabilný stupeň poškodenia axónov = > progredujúca degenerácia a atrofia nervového tkaniva= > astroglióza (plaque) Klinické symptómy SM prejavy ochorenia sú dané kondukčným blokom (alebo spomalením) vedenia vzruchu v ložisku demyelinizácie + axonálnej straty (ireverzibilné zmeny) Závisia od miesta lézie, dráhy, ktorá je poškodená Priebeh a klinické formy ochorenia Relaps-remitujúca forma /RRMS 55-85% ½ pacientov prejde do SP formy po cca 10 rokoch Primárne-progresívna forma /PPMS 15% Sekundárne-progresívna forma /SPMS Relapsujúca-progresívna forma/rpms 5% CIS- Clinicaly isolated syndrome, prvé prejavy v klinickom obraze Prvý atak SM = Klinicky izolovaný syndróm (Clinicaly isolated syndrome, CIS) monofokálny alebo multifokálny RN-retrobulbárna neuritída, Neuritis optica (n.ii) Multifokálny CIS Časom (nové ataky) dochádza k sumácii reziduálnych symptómov - narastá celkový neuropsychiatrický deficit Vo všeobecnosti ochorenie trvale progreduje (zhoršuje sa klinický obraz) Optická neuritída Kmeňovomozočkový syndróm Kmeňový mozočkový syndróm Myelitída Miechový syndrómmyelitída 2
CIS - symptomatika monofokálna: 1. optická neuritída 2. parciálna, nekompletná myelitída/ myelopatia 3. kmeňový alebo mozočkový syndróm Optická neuritída Unilaterálna, rozmazané videnie, bolesť pri pohybe bulbu Retrobulbárna takmer vždy určitý stupeň zlepšenia multifokálna (zriedkavejšie): - kombinácia horeuvedených syndrómov, prognosticky nepriaznivý faktor Myelitída Kmeňovo-mozočkový syndróm Najčastejšie plaky v cervikálnych segmentoch Parciálna poruchy citlivosti aj motoriky Lhermittov príznak Dysfunkcia sfinkterov Pocit obruče na bruchu/hrudníku Akútne dystónie Okohybné poruchy (sy prednej IN OP) Nystagmus Hemisenzitívne syndrómy Hemiparézy Neuralgia trigeminu Hemifaciálny spazmus Cerebelárny tremor, akútna CB ataxia ATAK = RELAPS - nové príznaky alebo výrazné zhoršenie už existujúcich príznakov, trvajúce minimálne 24 hodín - Medzi 2 atakmi 30 stabilných dní - po ataku zlepšenie (úplné alebo čiastočné) PRECHOD RRSM do SPSM zhoršenie stavu aspoň 3 mesiace bez tendencie k úprave Klinické prejavy SM - Žiadny neurologický symptóm nie je patognomický (špecifický) iba pre SM!!! -Príznaky sú veľmi variabilné Zrak- retrobulbárna neuritída n.ii.- zahmlené videnie, centrálny skotóm, strata farebného videnia, až slepota Okohybné poruchy- diplopia (n.iii,iv,vi), nystagmus, IN OP Lézie v odstupoch hlavových nervov v kmeni - V, VII, VIII, IXneuralgia V., parestézie tváre, vertigo Poruchy citlivosti taktilnej, vibračnej, parestézie, dysestézie, hypesthesia, anesthesia,... 3
Poruchy hybnosti- spastické parézy (plégie), MonoP, HemiP, parap, kvadrup, trip Cerebelárne poruchy- ataxia, dyzartria, intenčný tremor, titubácie, pády Sfinkterová dysfunkcia- imperatívne/urgentné močenie, retencia alebo inkontinencia moča/stolice Kognitívne poruchy- deficit pozornosti, pamäti, rýchlosti informačných procesov Psychické zmeny: únava, úzkosť, depresia, suicidálne pokusy Autonónma dysfunkcia- arytmia, hyperhidróza, ortostat. hypotenzia, studené a cyanotické akrá končatín Klinické prejavy SM Výskyt (%) Poruchy citlivosti 38-62 Poruchy zraku a videnia 26-72 Poruchy hybnosti 25-57 Poruchy rovnováhy 17-47 Poruchy sfinkterov a potencie 7-39 Kognitívne poruchy 40-65 Emocionálne poruchy 13-27 Patologická únava 40-76 Bolesti 7-52 Tremlett H et al. Neurology 2010; Havrdová E, Maxdorf 2001; Szilasiová J., Klímová E., Veselá D. Ceska Slov Oftalmol, 2002; Szilasiová J., Novosadová Z., Gdovinová Z. Cesk Slov Neurol N. 2007. Priebeh (progresia) sclerosis multiplex Subclinical Monosymptomatic Relaps-remitting Secondary-progressive Relaps-remitujúca forma Sekundárne-progresívna Stiupnica EDSS-John F. Kurtzke Určenie stupňa zneschopnenia pacienta s SM: Funkčné systémy: čas Kognitivny deficit Disabilita 1.Zrak 2.Mozgový kmeň 3.Motorika 4.Citlivosť 5.Mozoček 6.Sfinktery 7.Iné- únava, kognícia, depresia, anxieta 8. Schopnosť chôdze Relapsy Počet lézií Objem mozgu Nové lézie- MRI aktivita T 1 objem lézií EDSS stupnica (podľa Kurtzkeho) Expanded Disability Status Scale modifikovaná podľa Kurtzkeho; 0 (min.)-10 (max.)- disabilita, funkčné zneschopnenie Prognóza SM Závisí od: Frekvencie relapsov v prvých 2 rokoch ochorenia Časom medzi 1. a 2. relapsom po 10 rokoch - 50% pac. neschopných pracovať po 25 rokoch - 50% pac. neschopných chôdze Prežívanie o cca 7 rokov kratšie ako u bežnej populácie (imobilita, dekubity, infekcie, renálne zlyhanie) 4
Diagnostika Prítomnosť lézií CNS ktoré sú diseminované v čase a priestore! 1. Anamnéza, klinický priebeh ťažkostí pacienta, vek 2. Neurozobrazovacie metódy 3. Likvor 4. Evokované potenciály VEP Magnetická rezonancia (MRI) T2-vážený obraz hyperintenzívne lézie bielej hmoty, periventrik. T1-vážený obraz- hypointenzívne lézie= axonálne straty postkontrastné T1V0- enhancement, zvýraznenie aktívnej- akútnej lézie Žiadny paraklinický alebo laboratórny test nedokáže 100% potvrdiť dg SM!!! MS diagnostic McDonald criteria 2010-DIT and DIS DIS-2 aleboviact2 léziív typickej1-4 lokalizácii DIT-nováT2 léziaalebogd+ enhancujúcalézia Evokované potenciály, EP Dôkaz klinicky asymptomatickej lézie (klinicky nemej) Patologický nález: - spomalenie vedenia - úplný blok vedenia - abnormálny tvar vlny Evokované potenciály, EP VEP: visual zrakové EP SEP: somatosensorické EP BAEP: auditory brainstem EP (sluchové kmeňové EP) MEP: motorické EP VEP Predĺžená latencia P100 vlny pozitivita v 90% pac. s SM po prekonanej RN n.ii, u 50 % pac. bez anamnézy RN 5
BAEP, brainstem auditory EP predĺženie latencií kmeňových odpovedí vlny II.-V. + pokles ich amplitúd SEP, somatosensorické EP SM spomalenie vedenia na úrovni miechy a mozgu, pokles amplitúd vĺn Likvor Užitočné pre vylúčenie iných diagnóz rámci dif dg Likvor Prítomná intratekálna syntéza IgG - IgG index Prítomné "Oligoclonal bands" OCB- oligoklonálne protilátky u 95% pacientov s SM -Celkové bielkoviny: v norme -Bunkové elementy: v norme ale prítomnosť plazmatických buniek (B-Lymfocytov) je patologicky pozitívna Diferenciálna diagnostika SM Tumory CNS gliómy (PET, CSF, biopsia) Lézie intervertebrálnych diskov- kompresia miechy AV malformácie - AG, DSA Neuroborelióza v sére aj likvore pozitívne titre PL Vaskulitída CNS, SLE Hereditárne spinálne / spinocerebelárne ataxie Leukodystrofie adult onset LD Mitochondriálne ochorenia Vaskulárne lézie mozgu a miechy, CMP lakunárne CMP, kardioembolické, arteriová hypertenzia Celiakia, Hypotyreóza, Migréna, P-Ľ srdcový skrat Diagnostický algoritmus demyelinizačných ochorení CNS Anamnéza Klinický obraz a priebeh Zobrazovacie vyšetrenie Analýza likvoru Elektrofyziologické laboratórne vyšetrenie Vek vzniku symptómov Rodinný výskyt SM Známe ochorenia- komorbidity pacienta Monofokálny, multifokálny, CNS- odlíšiť od PNS!!! Tranzitórny, monofázický, relaps-remitujúci, chronicko-progresívny MRI mozgu a miechy Distribúcia, veľkosť lézií, charakter v obraze PD, T1V0, T2V0, FLAIR, STIR, postkontrastné T1V0 DWI (ADC), MTI (MTR), SWI, MRS Celkové bielkoviny, bunkové elementy Q Alb, oligoklonálna skladba protilátok, Intratek. syntéza IgG, AI, zápalové markery (PAF, transferín, IL-6), anti-proteín P Ab, S100, NSE EP, EMG, EEG, AG, SPECT,PET Genetické testy (iné ochorenia) Biopsia mozgu, kože, ciev, svalu 6
Laboratórne a pomocné vyšetrenia v diferenciálnej diagnostike demyelinizačných ochorení CNS Sérové autoprotilátky: NMO-IgG, ŠŽ (TPO, ATG), antineuronálne (anti- Hu, anti-ri, anti-yo), antigliadínové, ANA, ENA, ANCA, AcLA, LA,SS-Ro, SS-LA, RF Liečba SM Sme schopníovplyvniťibaaktívne= zápalové štádium ochorenia Hladina vit. B12, vitamín D, folát, homocysteín, laktát, Ig Lipidový status, mastné kyseliny s dlhým reťazcom Hemokoagulačné vyš.: proteín C a S, APC rezistencia, MTHFR SM zostávastáleúplnenevyliečiteľné, ale liečiteľné ochorenie Rtg pľúc, vyšetrenie kardiologické, očné, interné, endokrinologické, kožné, infektologické, reumatologické, imunologické, psychiatrické Súčasné liečebné postupyspomaliaprogresiu ochorenia, ale nezastavia úplne Liečba SM 1. Liečba ataku - imunosupresíva 2. Spomalenie progresie u aktívnych SM: Imunomodulátory /imunosupresíva 2. Symptomatická liečba 3. Rehabilitácia -palička, barly, chodiace aparáty, inv.vozíky, ortézy 4. Psychoterapia 5. Kúpeľná liečba, sociálna podpora Kortikosteroidy Liečba ataku/relapsu - protizápalováý efekt, iba 6-8 týždňov - Methylprednisolon i.v. infúzia, 3-5g spolu v kúre (0,5-1,0g/deň) - potom pokračovanie Prednison p.o. 80-40mg/deň (alebo Medrol), s pomalým klesaním až úplným vynechaním (monitoring NU!!!) Dlhodobá liečba u vysokoaktívnych foriem SM Podáva sa u pacientov u ktorých je prítomná vysoká aktivita SM = 2 a viac atakov / 2 roky a volá sa DMT (Disease Modyfying Therapy) 1. línia: Imunomodulátory a selektívne imunosupresíva - INF- beta (Interferón beta) - inj. sc. alebo I.M. - Glatirameracetát sc. inj. - Teriflunomide- tbl - Dimethylfumarát- cps 2. línia: imunosupresíva - Natalizumab - monoklonálna protilátka VLA4, infúzia á 28 dní - Fingolimod - selektívne imunosupresívum, tbl - Alemtuzumab - monokl.protilátka anti-cd52, infúzia raz ročne - Ocrelizumab (od r. 2016) Symptomatická liečbasm 1. SPASTICITA centrálne myorelaxanciá - Baclofen, Tizanidine benzodiazepíny, botulotoxin, syntetické kanabinoidy 2. SFINKTEROVÁ DYSFUNKCIA Retencia moča: intermitentná autokatetrizácia Urgencia a inkontinencia: anticholinergiká, ADH/noc 3. TREMOR klonazepam, beta-blokátory, talamická elektrostimulácia /nc.vl/ 7
Symptomatická liečba SM 4. Tonické spazmy a neuralgia trigeminu: karbamazepín, pregabalin, gabapentin, capsaicin náplasť lokálne (tvár) 4. Únava: cvičenie, amantadin (PK-Merz) 5. Rehabilitácia, pravidelné cvičenie 6. Psychoterapia 7. Vitamin D suplementácia (Vigantol, Alpha D3) NEUROMYELITIS OPTICA NMO, DEVICOVA CHOROBA Neuromyelitis optica, NMO, Devicova choroba postihnutie optickej dráhy (n.ii) a miechy (C-Th) protilátky NMO-IgG proti proteínu - akvapoporin- AQP4 MR- lézie miechy sa tiahnu cez 3 segmenty Výskyt: častejší v Ázii, ťažké postihnutia zraku (slepota) a paraparéza DK ADEM Akútna Diseminovaná Encefalomyelitída 2006 Wingerchuk DM. et al. Neurology, Demyelinizačné ochorenie CNS monofázický syndróm! ADEM - Postinfekčná a postvakcinačná komplikácia - Výskyt: deti, mladí dospelí EPIDEMIOLÓGIA ADEM Prevalencia : 0,8 / 100 tisíc obyvateľov / rok u ADEM nie je výraznejšie postihnutie jedného pohlavia - Vznik ADEM obyčajne 2-3 týždne po infekcii alebo očkovaní, niektorých liekoch, toxínoch hoci je ADEM relatívne zriedkavé ochorenie, jej dôležitosť vzrastá z dôvodov: 1.) expanzie programu vakcinácií detí počas uplynulých rokov 2.) ochorenie môže mať za následok aj trvalý neurologický deficit, často získaný v skorých fázach života 8
ETIOLÓGIA ADEM približne v 50-75% všetkých prípadov predchádza ochoreniu vírusová alebo bakteriálna, väčšinou nešpecifická infekcia horného dýchacieho traktu alebo GIT-u môže sa rozvinúť aj po vakcinácii - postimunizačná encefalomyelitída INFEKČNÉ PATOGÉNY spojené s ADEM 2.) Bakteriálny patogén Borrelia burgdorferi Chlamydia Legionella Mycoplasma pneumoniae Rikettsia rickettsii Streptococcus INFEKČNÉ PATOGÉNY spojené s ADEM 1.) Vírusový patogén Coronavírus Coxackie B Vírus horúčky dengue Epstein- Barr vírus Vírus hepatitídy (A a C) Herpes simplex vírus HIV INFEKČNÉ PATOGÉNY spojené s ADEM 3.) Iný patogén Plasmodium vivax Patogenéza ADEM: abnormálna autoimunitná reakcia voči myelínovým antigénom v CNS Odlíšenie od 1.ataku SM (CIS)- niekedy veľmi ťažké, dôležitý je časový faktor Priebeh ochorenia: Monofázický!!! Iba vzácne rekurentný ťažší ako u SM - prejavy encefalopatie, bezvedomie epileptické paroxyzmy kvadruparéza ataxia,... Vakcinácie spojené s ADEM Hepatitída B Japonská encefalitída B Osýpky Mumps Pertussis Polio Besnota Rubeola Tetanus 9
DIAGNÓZA ADEM 1. Anamnéza 2. Neurologické vyšetrenie 3. Vyšetrenie laboratórne: krv, likvor 4. Neurozobrazovacie vyšetrenia mozgu a miechy (MRI) ADEM Likvor: negatívny nález oproti SM, normálne parametre MRI mozgu: veľké, rozsiahle demyelinizácie bielej aj sivej hmoty mozgu, žiadne nové lézie nepribúdajú SM DIF DG ADEM Infekčná meningoencefalitída vírusová, bakteriálna alebo parazitárna Antifosfolipidový syndróm Primárna izolovaná angiitída CNS Sekundárna vaskulitída Neoplázia centrálneho nervového systému Neurosarkoidóza Infekcia HIV Mitochondriálna encefalopatia Adrenoleukodystrofia Behcetova choroba Liečba ADEM ADEM Protizápalová imunosupresívna, s cieľom maximálne skrátiť zápalovú reakciu v CNS Liečba - kortikosteroidy (Methylprednisolon 3-5 dní iv.) Alebo: - i.v. Imunoglobulíny alebo plazmaferéza Prognóza- veľmi dobrá! - kompletná úprava ad integrum u 70% pacientov - stredne ťažké reziduálne postihnutie u 30% (paréza, epilepsia) Guillain-Barré syndrom Guillain-Barré syndróm AIDP - Akútna zápalová demyelinizačná polyneuropatia AMAN- Akútna motorická axonálna neuropatia Autoimunitné zápalové ochorenie s tvorbou autoprotilátok proti antigénom myelínu periférneho nervového systému (spinálne korene, plexy, pariférne nervy) Neurol.obraz: daný mnohopočetnými deymelinizáciami periférnych koreňov a nervov = poly-radiculo-neuritis 10
Dobre preskúmaná spojitosť Gbsy a infekcie campylobacterom: Infekcia Campylobacter jejuni spustí humorálnu autoimunitnú odpoveď voči PNS - Lipo-oligosacharidy vonk. membrány C. jejuni môžu viesť k tvorbe Ab skrížene reagujúcich s gangliosidmi - GM1 a GD1 perif.nervov anti-gm1 a anti-gd1protilátky sa viažu na nodálnu axolemu + komplement + Makrofágy = poškodenie a úbytok voltage-gated sodíkových kanálov perif.nervu (ložisková demyelinizácia alebo až strata axónu nervu) Strata paranodálneho myelínu následok - poškodenie vedenia nervom AIDP- Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy AMAN-Acute motor axonal neuropathy Klinický priebeh: Progred.svalová slabosť a tŕpnutie smerom ascendentneod DK ceztrup k KH distribúciaporúchtypu ponožieka rukavíc pokles/absencia ŠO reflexov Rozvoj klinického obrazu -10-21 dní od infekcie, vakcinácie, operácie, maximum na 10.deň (kvadruplégia) Od 4. týždňa pomalé zlepšovanie Pacient nutne monitorovaný na JIS- riziko respiračnej insuficiencie podporné dýchanie Výskyt GBS: vzácny Diagnostika: 1. Anamnéza a klinický priebeh: charakteristická je ascendentná periférna obrna, kvadruparestézie, kvadruanestézia, prekonaná infekcia v predchorobí vakcinácia,... 2. Likvor: vysoké hodnoty likvorových proteínov= hyperproteinorhachia 3. EMG - abnormálne spomalenie vedenia perif. nervami (spomalenie alebo blok vedenia demyelinizovaným vláknom) = demyelinizačná forma Gbsy, menej často axonálna forma (AMAN) Terapia: Plasmaferéza (5x ob deň) alebo IVIG fyzioterapia Prognóza: vo väčšine prípadov dobrá Zlepšenie počas 6-8 týždňov až maxim. 2 rokov u 30% - reziduálne paretické prejavy u 5-10% - fatálne komplikácie (respirácia,dekubity,infekcie, sepsa) u 10% - ťažká reziduálna chabá paréza/plégia 11