36 ο ΠΑΝΕΛΛΗΝΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ Ξενοδοχείο Hilton, Αθήνα, 6 Μαίου 2010 Αντιπηκτική αγωγή στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα και στην επεμβατική καρδιολογία Βασίλειος Σπανός Επεμβατικός Καρδιολόγος Υπέύθυνος Αιμοδυναμικού Εργαστηρίου Ευρωκλινικής
Η πήξη του αίματος Παράγοντες πήξεως
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Thrombin + Dextran Thrombin Science: Aύγουστος 1991
Ο ρόλος των αιμοπεταλίων Plts + (TF) Monocytes Platelets alone Br J Hematol: Mάιος 1994
Ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων Φωσφολιπίδια που σε ανενεργό κατάσταση βρίσκονται στο εσωτερικό της κυτταρικής μεμβράνης Εκτείθενται σην εξωτερική πλευρά μετά από την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων
Η πήξη του αίματος σήμερα
Heparin ΑΤ Thrombin (Picomolar Quantities) 150:1 Ινιτιατιον Initiation Amplification Propagation Courtesy of Jose Lopez, M.D
Fondaparinux Bivalirudin Thrombin (Picomolar Quantities) 150:1 Ινιτιατιον Initiation Amplification Propagation Courtesy of Jose Lopez, M.D
Διαφορετικοί κίνδυνοι σε οξέα στεφανιαία σύνδρομα Ischaemic risk Elevated troponin levels (I-A) Dynamic ST or T wave changes (symptomatic or silent) (I-A) Diabetes mellitus (I-A) Heart failure Severe arrhythmias Depressed left ventricular function (EF < 35%) (I-C) Early postinfarction angina (I-A) PCI within 6 months Prior CABG l l l l l l Bleeding risk Age 75 y.o. Female gender Renal dysfunction Hypertension Anemia PCI
Επίδραση ΟΕΜ/αιμορραγίας (30 ημέρες) σε θάνατο (12 μήνες) Cox model adjusted for baseline predictors, with non-cabg major bleeding and MI as time-updated covariates HR ± 95% CI HR (95% CI) P-value Major bleeding 2.89 (2.24-3.72) <0.0001 Myocardial Infarction 2.47 (1.87-3.27) <0.0001 0 1 2 3 4 Manoukian S TCT 2007
Oι διαφορετικοί κίνδυνοι Meta-analysis Enoxaparin vs. UFH 5.4% 6.3% UFH Enox 11% 10% OASIS-5 PCI 3.6% 1.6% Enox Fondaparinux 7.1% 6.8% Meta-analysis Enoxaparin vs. Bivalirudin 5.5% 3% Bleeding Enox Bivalirudin Ischemic benefit 8.2% 7.5% Bertarnd M. TCT 2009
Σύγκριση κλασσικής ηπαρίνης με ενοξαπαρίνη Θάνατος & ΟΕΜ Trial Enoxaparin UFH OR(95%CI) ESSENCE 5.8 7.5 0.76 (0.58-1.01) TIMI 11B 7.4 8.3 0.88 (0.70-1.11) ACTE II 7.9 8.1 0.98 (0.51-1.86) INTERACT 5 9 0.53 (0.30-0.95) A to Z 7.4 7.8 0.94 (0.73-1.20) SYNERGY 13.9 14.5 0.96 (0.85-1.07) OVERALL 10 11 0.90 (0.81-0.99) Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077-2086 0 0,5 1 Enoxaparin 1,5 UFH 2 better better
Σύγκριση κλασσικής ηπαρίνης με ενοξαπαρίνη Αιμορραγίες ESSENCE 6.5 6.9 0.93 (0.70-1.23) TIMI 11B 5.2 3.4 1.56 (1.13-2.14) ACTE II 0.3 1.0 0.33 (0.03-3.68) INTERACT 5.3 8.7 0.58 (0.33-1.03) A to Z 0.8 0.2 3.78 (1.25-11.41) SYNERGY 9.1 7.6 1.21 (1.05-1.40) OVERALL 6.3 5.4 1.13 (0.84-1.54) Murphy SA Eur Heart J 2007;28:2077-2086 0 1 2 3 4 5 Enoxaparin UFH better better
Ενοξαπαρίνη σε STEMI Μελέτη 1.00 SYNERGY Randomized, open-label, trial in 10,027 patients with high risk UA/NSTEMI managed with a planned early invasive treatment strategy Freedom from death / MI 0.95 0.90 0.85 0.80 Enoxaparin 1 mg/kg subcut. bid UFH (aptt 50-70 sec) HR=0.96 (0.86-1.06) 0 5 10 15 20 25 30 Days from randomization The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54
Ενοξαπαρίνη σε STEMI Μελέτη SYNERGY Randomized, open-label, trial in 10,027 patients with high risk UA/NSTEMI managed with a planned early invasive treatment strategy Enoxaparin UFH (n=4993) (n 4985) p value % % TIMI major - clinical: 9.1 7.6 0.008 CABG-related 6.8 5.9 0.08 Non-CABG-related 2.4 1.8 0.03 H/H* drop 15.2 12.5 <0.001 GUSTO severe 2.7 2.2 0.08 Any RBC/whole blood transfusion 17.0 16.0 0.16 Intracranial hemorrhage < 0.1 < 0.1 NS * H/H: hemoglobin drop of at least 5g/dL and/or at least 15% drop in hematocrit with an overt bleeding event The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54
Fondaparinux Μελέτη OASIS 5 N Engl J Med 2006;354:1464-76
OASIS 5: Τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή μελέτη 20,078 Patients with NSTE ACS, Chest discomfort < 24 hours 2 of 3: Age>60, ST Segment Δ, cardiac markers Exclude Age < 21 Any contra-ind to Enox Hem stroke< 12 mo. Creat> 3 mg/dl/265 umol/l Randomization Aspirin, Clopidogrel, GPIIb/IIIa inhibitor, planned Cath/PCI as per local practice Fondaparinux 2.5 mg subcut daily up to 8 days or hospital discharge Enoxaparin 1 mg/kg subcut bid for 2-8 days 1 mg/kg subcut daily if ClCr<30mL/min Mean treatment : 5.4 days Mean time to PCI: 2.4 days Mean treatment : 5.2 days Mean time to PCI: 2.6 days Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med2006;354: 1464-76
Ισοδυναμία fondaparinux με enoxaparin στα συμβάματα 0.06 Death/MI/RI 0.05 Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 0.0 Enoxaparin Fondaparinux HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13 P non-inferiority: 0.007 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Μείωση μειζόνων αιμοαρραγιών με fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 0.0 HR: 0.52 95% CI: 0.44-0.61 p<0.0001 Enoxaparin Fondaparinux 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4.1 % 2.2 % 48% relative risk reduction OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Μείωση θνητότητας με fondaparinux Cumulative Hazard 0.04 0.03 0.02 0.01 Enoxaparin Fondaparinux HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02 3.5 % 2.9 % 17 % RRR 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Days OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Μείωση συμβαμάτων με fondaparinux Death/MI/RI Death/MI Death MI Stroke Death/MI/Stroke Enox Fonda Hazard Ratio 13.2% 12.3% 11.4% 10.5% 6.5% 5.8% 6.6% 6.3% 1.7% 1.3% 12.5% 11.3% P value 0.06 0.05 0.05 NS 0.04 0.007 Hazard Ratio 0.8 1 1.2 Fondaparinux better Enoxaparin better OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76
Mehta SR., et al.jacc. 2007;50:1742-51. Θρόμβωση οδηγού καθετήρα με fondaparinux No UFH Prior to PCI UFH Prior to PCI Enox (%) Fonda (%) HR (95% CI) Enox (%) Fonda (%) HR (95% CI) No. randomized 810 793 80 75 Death/MI/Stroke 60 (7.4) 57 (7.2) 0.97 (0.68-1.40) 5 (6.3) 3 (4.0) 0.62 (0.15-2.61) Major Bleed 35 (4.3) 26 (3.3) 0.75 (0.45-1.25) 5 (6.2) 1 (1.3) 0.21 (0.02-1.79) Catheter Thrombus 4 (0.5) 9 (1.1) 2.30 (0.71-7.4) 0 1 (1.3)* --
Bivalirudin, άμεσος αναστολέας της Θρομβίνης Bivalirudin l Specifically inhibits Fluid phase thrombin Clot-bound thrombin Thrombin-mediated platelet aggregation l Reversible l T 0.5 25 minutes Topol EJ: Textbook of Interventional Cardiology
Σύγκριση με ηπαρίνες Attribute UFH Enox Bivalirudin Active moieties in substance 30 35% 40 60% 100% Action independent of AT No No Yes Non-specific protease binding Yes Partial No Variable PK-PD Yes Less No Inhibits fibrin-bound thrombin No No Yes Activates/aggregates platelets Yes +/- Inhibits T 0.5 in minutes 60 90 270 25 PF-4 complexing & risk of HIT Yes Reduced No
Ischemic Composite Endpoint Cumulative Events (%) 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Days from Randomization Estimate UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 7.4% (log rank) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 7.9% 0.37 Bivalirudin alone (N=4612) 8.0% 0.30 P
Bleeding Endpoints UFH/Enoxaparin + GP IIb/IIIa (N=4,603) Bivalirudin + GP IIb/IIIa (N=4,604) Bivalirudin alone (N=4,612) P Value ACUITY Scale - Major Bleed, all 11.8% 11.1% 9.1% <0.001 - Major, non-cabg 5.7% 5.3% 3.0% <0.001 - Minor, non-cabg 21.6% 21.7% 12.8% <0.001 TIMI Scale - Any 6.6% 6.5% 4.0% <0.001 - Major 1.9% 1.7% 0.9% <0.001 - Minor 6.4% 6.1% 3.7% <0.001 Blood transfusion 2.7% 2.6% 1.6% <0.001 Thrombocytopenia 11.1% 10.8% 9.9% 0.01
Oι διαφορετικοί κίνδυνοι Meta-analysis Enoxaparin vs. UFH 5.4% 6.3% UFH Enox 11% 10% OASIS-5 PCI 3.6% 1.6% Enox Fondaparinux 7.1% 6.8% Meta-analysis Enoxaparin vs. Bivalirudin 5.5% 3% Bleeding Enox Bivalirudin Ischemic benefit 8.2% 7.5% Bertarnd M. TCT 2009
Net Clinical Adverse Events 15 Cumulative Events (%) 10 5 0 UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 0 5 10 15 20 25 30 35 Days from Randomization Estimate 11.9% P (log rank) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 11.9% 0.89 Bivalirudin alone (N=4612) 10.3% 0.014 Στονε ΓΩ ετ αλ. ΝΕϑΜ 2006;355:2203 16
Clinical FU at 30 days, 6 months, 1 year, and then yearly through 5 years; angio FU at 13 months Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI 3602 pts with STEMI with symptom onset 12 hours Aspirin, thienopyridine UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) R 1:1 Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Emergent angiography, followed by triage to CABG Primary PCI Medical Rx 3006 pts eligible for stent randomization R 3:1 Paclitaxel-eluting TAXUS stent Bare metal EXPRESS stent
HORIZONS: 30 Day Adverse Events P<0.001 P = 0.002 P = 0.90 *Not related to CABG ** Plat cnt <100,000 cells/mm 3 Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30
HORIZONS: Clopidogrel Loading Clopiodgrel 300 mg and 600 mg loading doses in the ER were used in 1,213 (35%) and 2,216 (65%) pts respectively P int =0.76 P int =0.74 RR [95%CI]= 1.04 [0.69,1.56] RR [95%CI]= 0.95 [0.64,1.41] RR [95%CI]= 0.62 [0.42,0.91] RR [95%CI]= 0.56 [0.39,0.79] Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218 30.
HORIZONS: 1-Year Mortality Mortality (%) Number at risk Bivalirudin alone Heparin+GPIIb/IIIa 5 4 3 2 1 0 3.1% Bivalirudin alone (n=1800) Heparin + GPIIb/IIIa (n=1802) 4.8% 2.1% Δ = 1.0% P=0.049 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time in Months Diff [95%CI] = -1.5% [-2.8,-0.1] HR [95%CI] = 0.69 [0.50, 0.97] P=0.029 1800 1705 1684 1669 1520 1802 1678 1663 1646 1486 Δ = 1.4% 3.4% Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30
30 Day Stent Thrombosis (N=3,124) ARC 30d definite or probable stent thrombosis* UFH + GP IIb/IIIa (N=1553) Bivalirudin (N=1571) P Value 1.9% 2.5% 0.30 - definite 1.4% 2.2% 0.09 - probable 0.5% 0.3% 0.24 - acute ( 24 hrs) 0.3% 1.3% 0.0007 - subacute (>24 hrs 30d) 1.7% 1.2% 0.28 Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30
1-Year Stent Thrombosis 5 Bivalirudin alone (n=1611) Heparin plus GPIIb/IIIa (n=1591) Stent Thrombosis (%) 4 3 2 1 2.7% 2.2% P=0.31 HR [95%CI] = 1.13 [0.77,1.65] P=0.53 3.6% 3.2% 0 Number at risk Bivalirudin Hep+IIb/IIIa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time in Months 1611 1525 1503 1485 1355 1591 1495 1475 1457 1315 Stone GW. TCT 2008
Independent Predictors of 1-Year ST Variable HR [95% CI] P-value Insulin-treated diabetes 3.42 [1.81, 6.47] 0.0002 Lesion ulceration 2.28 [0.99, 5.27] 0.05 Pre-PCI TIMI flow 0/1 2.22 [1.37, 3.61] 0.001 Current smoking 1.81 [1.20, 2.72] 0.005 Number of stents 1.31 [1.07, 1.60] 0.04 Clopidogrel loading dose 600mg 0.65 [0.44, 0.97] 0.04 Dangas G. ACC 2009
Def/Prob Stent Thrombosis (%) Number at risk P-R Heparin No P-R Heparin P-R Heparin No P-R Heparin 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Acute Stent Thrombosis: Impact of Pre-Randomization Heparin No Pre-Randomization Heparin Pre-Randomization Heparin HR [95%CI] = 3.07 [1.33,7.09] P = 0.006 HR [95%CI] = 9.64 [1.00,92.70] P = 0.02 0 6 12 18 24 Time in Hours 1066 1052 1051 1050 1049 545 531 529 528 528 1211 1208 1207 1207 1207 378 377 375 374 374 Dangas G. ACC 2009 Bivalirudin Bivalirudin UFH+GPI UFH+GPI 2.6% 0.9% 0.8% 0.1%
Όταν σχεδιάζεται επεμβατική αντιμετώπιση: Ενοξαπαρίνη ή/και UFH Bivalirudin ή Fondaparinux Ι ΙΙα ΙΙβ ΙΙΙ Α Β
Σε επείγουσα επεμβατική αντιμετώπιση : Bivalirudin Enoxaparin UFH Ι ΙΙα ΙΙβ ΙΙΙ B B C Θα εξαρτηθεί η επεμβατική προσέγγιση: Fondaparinux Enoxaparin UFH A B
Όταν σχεδιάζεται επεμβατική αντιμετώπιση: Ενοξαπαρίνη UFH Bivalirudin Fondaparinux Ι ΙΙα ΙΙβ ΙΙΙ B C B B C
Αλληλοεπικάλυψη αντιπηκτικής αγωγής Μελέτη STACKENOX 72 healthy subjets receiving Enox 1mg/Kg TID for 2.5 days, randomized to receive UFH bolus,4, 6 or 10 hrs after final enox dose ETP (endogenous thrombin potential) decreased by 40%, antixa and IIa increased and ACT levels did not indicate any anticoagulant effect Patients were overly anticoagulated, antixa & anti IIa reached levels within the hemorrhagic range ACT does not evaluate properly the combined effects of enox+ UFH Drouet & al: Am Heart J 2009;158:177-184
Harvey White. Presentation at AHA, 2006 Αλλάζοντας αντιπηκτική αγωγή Μελέτη SWITCH Σύγκριση συνέχισης αγωγής με UFH/Enoxaparin με αλλαγή σε Bibalirudin Ίδια αγωγή Bivalirudin 0.77 [0.63 0.91] P=0.002 0.95 [0.76 1.17] P=0.601 0.47 [0.35 0.64] P<0.001
Αλλάζοντας αντιπηκτική αγωγή Πρακτικές οδηγίες From UFH Start bivalirudin 30 minutes after last UFH dose, or just before PCI if <30 mins* From LMWH Start bivalirudin 8 hours after last LMWH dose *regardless of ACT Stone G, TCT 2010
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι θεραπευτικές επιλογές μας έχουν αυξηθεί προσθέτοντας στις ηπαρίνες (UFH, LMWH) νεώτερους αντιπηκτικούς παράγοντες (fondaparinux, bivalirudin) στην αντιμετώπιση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων με ενδεχόμενη αγγειοπλαστική Ο αναστολέας του Xa, fondaparinux, μειώνει τις αιμορραγίες συγκρινόμενη με τις ηπαρίνες χωρίς να διαφέρει στην επίπτωση λοιπών συμβαμάτων. Χρειάζονται περισσότερα δεδομένα στην αποφυγή θρόμβωσης κατά την αγγειοπλαστική
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ H bivalirudin, άμεσος αναστολέας της θρομβίνης, οδηγεί σε λιγότερες αιμαρραγίες, χωρίς επίδραση στην επίπτωση ισχαιμικών συμβαμάτων, μειώνοντας την θνησιμότητα των ασθενών με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST Η συνολική εικόνα επιτρέπει στον ιατρό επιλογή ανάμεσα σε φάρμακα που έχουν αποδεδειγμένο όφελος ανάλογα με το κλινικό σενάριο, τον συγκεκριμένο ασθενή και το κόστος