Ο μεταβολικός έλεγχος της λιθίασης του ουροποιητικού

Α. Πετρολέκας MD FEBU, Ερρίκος Ντυνάν Hospital Center Ο μεταβολικός έλεγχος της λιθίασης του ουροποιητικού Η αντιμετώπιση της λιθίασης του ουροποιητικού έχει αλλάξει ριζικά τα τελευταια 30 χρόνια. Εχουμε περάσει με την τεχνολογική πρόοδο από την εποχή του ανοικτού χειρουργείου στην εποχή της εξωσωματικής λιθοτριψίας και της ουρητηροσκόπησης, ημιεύκαμπτης και εύκαμπτης με συνοδό λιθοτριψία με πηγή ενέργειας τη βαλλιστική, τους υπερήχους ή το laser. Χάρη στην πρόοδο αυτή έχει ελαττωθεί σημαντικά,χωρίς όμως να εξαλειφθεί, η νοσηρότητα από την αντιμετώπιση της λιθίασης. Τα παλαιότερα χρόνια αρκετοί ασθενείς έχαναν μέρος της νεφρικής τους λειτουργίας ή και το νεφρό τους σαν συνέπεια της λιθίασης. Ομως η τεχνολογική αυτή πρόοδος είχε ένα αντίτιμο: ότι δεν υπήρξε σημαντική πρόοδος στο κομμάτι του μεταβολικού ελέγχου της λιθίασης και επακόλουθα στην πρόληψη αυτής. Τα τελευταία χρόνια η Ευρωπαϊκή Ουρολογική Εταιρεία μέσω των κατευθυντήριων οδηγιών για την λιθίαση (1) έχει παράγει κάποιους πολύ χρηστικούς αλγόριθμους για τον μεταβολικό έλεγχο της λιθίασης και τη θεραπευτική αντιμετώπιση των μεταβολικών διαταραχών που σχετίζονται με τη λιθίαση. 32

ΓΙΑΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Η κάθε μορφής λιθοτριψία δίνει λύση στο λίθο και όχι στη νόσο της λιθίασης που είναι το μεταβολικό υπόβαθρο που δημιουργεί τους λίθους. Και πραγματικά αυτό είναι και το ζητούμενο από τους ασθενείς μας, η πρόληψη των υποτροπών. Ο μεταβολικός έλεγχος της λιθίασης πρέπει να γίνεται γιατί απαντάει στο αίτημα των ασθενών μας για πρόληψη της υποτροπής μετά την τραυματική εμπειρία ενός κολικού. 1. C.Turk et al EAU Guidelines for Urolithiasis 2015 2. Uribarri J et al The first kidney stone, Ann Inter Med 1989;111(12):1006-9 3. Hesse A et al, Study on the prevalence and incidence of urolithiasis in Germany comparing the years 1979 vs. 2000. Eur Urol 2003;44(6):709-13 4. Keoghane S et al, The natural history of untreated renal tract calculi. BJU Int 2010;105(12):1627-9 Η λιθίαση είναι συχνή νόσος με αναφερόμενη επίπτωση για τη Γερμανία και τη Γαλλία περίπου στο 5% και επιπολασμό στο 1%(2), ενώ σε χώρες όπως ησουηδία,οι ΗΠΑ και ο Καναδάς η επίπτωση υπερβαίνει το 10%. Επιπλέον η πιθανότητα υποτροπής είναι μεγάλη, για παράδειγμα για την λιθίαση από οξαλικό ασβέστιο η πιθανότητα είναι 10%, 35% και 50% αντίστοιχα στο έτος, 5ετία και 10ετία αντίστοιχα (2). Στον Πίνακα Ι φαίνεται ο διαχωρισμός των λίθων βάσει της σύστασης τους και η συχνότητα εμφάνισης τους. Φαίνεται ότι οι πιο συχνοί λίθοι είναι αυτοί του οξαλικού ασβεστίου ακολουθούμενοι από τους φλεγμονώδεις λίθους και τους λίθους του ουρικού οξέως. Πίνακας Ι: Ο διαχωρισμός των λίθων βάσει της σύστασης τους Σύσταση λίθου Συχνότητα εμφάνισης Μη φλεγμονώδεις λίθοι Οξαλικό ασβεστίο 70% Φωσφωρικό ασβέστιο 1,5% Ουρικό 10% Φλεγμονώδεις λίθοι 12% Εναμώνιο φωσφωρικό ασβέστιο Απατίτης Ουρικό αμμώνιο Γενετικής προέλευσης λίθοι 0,5% Κυστίνη Ξανθίνη 2,8 διυδροξυαδενίνη Φαρμακευτικοί λίθοι 33

ΤΙ ΠΕΡΙΛΑΜΒAΝΕΙ Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΚOΣ EΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΛΙΘIΑΣΗΣ Ο μεταβολικός έλεγχος της λιθίασης περιλαμβάνει την ανάλυση του λίθου, εξετάσεις αίματος και ούρων. Διακρίνεται σε βασικό και εξειδικευμένο έλεγχο. Η ανάλυση του λίθου περιλαμβάνεται στο βασικό έλεγχο και αποτελεί τη βάση για την περαιτέρω διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών αυτών. Για αυτό κάθε λίθος που αποβάλλεται θα πρέπει να ελέγχεται η σύσταση του. Η πιο ακριβής μέθοδος για τη χημική ανάλυση των λίθων είναι η υπέρυθρη φασματοσκοπία που υπάρχει μόνο στον Δημόκριτο και η σκέδαση των ακτίνων Χ(Xray diffraction) που ανευρίσκεται σε λίγα ιδιωτικά κέντρα των Αθηνών και της Θεσσαλονίκης. Παρόλα αυτά η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος στην Ελλάδα είναι η χημική ανάλυση με ή χωρίς τη χρήση του μικροσκοπίου πολώσεως, η οποία σε εξειδικευμένα κέντρα μπορεί να δώσει ισάξια αποτελέσματα (1). Οι εξετάσεις αίματος περιλαμβάνουν τις: ουρία, κρεατινίνη, ουρικό οξύ, νάτριο, κάλιο, ασβέστιο,φώσφωρος στο βασικό έλεγχο και αέρια αίματος και PTH στον εξειδικευμένο έλεγχο. Μέτρηση της παραθορμόνης χρειάζεται για την διάγνωση του υπερπαραθυρεοειδισμού ενώ τα αέρια αίματος για τη διάγνωση της νεφρικής σωληναριακής οξέωσης. Στον Πίνακα ΙΙ αναγράφονται οι φυσιολογικές τιμές αυτών των εξετάσεων. στον εξειδικευμένο έλεγχο. Στη γενική ούρων προσέχουμε το ph, την ύπαρξη πυοσφαιρίων,νιτρικών, μικροοργανισμών καθώς και την ύπαρξη κρυστάλλων. Παθογνωμονική αξία για τη σύσταση του λίθου έχει η ύπαρξη στα ούρα κρυστάλλων υδροξυαδενίνης, ξανθίνης και κυστίνης. Τα υπόλοιπα είδη κρυστάλλων ανευρίσκονται και σε ανθρώπους χωρίς λιθίαση ενώ δεν σχετίζονται άμεσα με την τελική χημική ανάλυση των λίθων. Για τον μεταβολικό έλεγχο σε ούρα 24 ωρών, πρέπει να γίνονται 2 συλλογές ούρων σε διαφορετικές ημέρες, ο ασθενής θα πρέπει να είναι ελεύθερος λίθου αν αυτό είναι δυνατόν τουλάχιστον για 20 μέρες και η δίαιτα του τις ημέρες της λήψης να είναι η κανονική του, να μην προβαίνει δηλαδή σε τροποποίηση αυτής εν οψει της εξέτασης. Στα ούρα 24 ωρών μετράμε τα εξής: - ουρία, κρεατινίνη, νάτριο και κάλιο που δίνουν πληροφορίες για τη δίαιτα του ασθενούς - τους προαγωγείς της λιθίασης όπως το ασβέστιο, ο φώσφωρος, τα οξαλικά, το ουρικό οξύ και το αμμώνιο( αν υπάρχει εργαστήριο στην Ελλάδα να το μετράει) - τους αναστολείς της λιθίασης όπως τα κιτρικά και το μαγνήσιο Στον πίνακα ΙΙΙ αναγράφονται οι φυσιολογικές τιμές των παραμέτρων αυτών. Οι εξετάσεις ούρων περιλαμβάνουν την γενική ούρων στο βασικό έλεγχο και το μεταβολικό έλεγχο ούρων 24 ωρών καθώς και τον προσδιορισμό του ph πολλές φορές μέσα στην ημέρα 34

Πίνακας ΙΙ Εξετάσεις αίματος Reference range Κρεατινίνη 20-100 μmol/l Νατριο 135-145 mmol/l Κάλιο 3.5-5.5 mmol/l Ασβέστιο 2.0-2.5 mmol/l (total calcium) 1.12-1.32 mmol/l (ionised calcium) Ουρικό οξύ 119-380 μmol/l Χλώριο 98-112 mmol/l Φώσφωρος 0.81-1.29 mmol/l Αέρια αίματος ph 7.35-7.45 po2 80-90 mmhg pco2 35-45 mmhg HCO3 22-26 mmol/l BE 1 }2 mmol/l Πίνακας ΙΙI Παράμετροι Ούρων Reference ranges and limits for medical attentionι ph Constantly > 5.8 (υποψία για νεφρική σωληναριακή οξέωση) Constantly > 7.0 (υποψία για λοίμωξη) Constantly < 5.8 (υποψία για acidic arrest) Ειδικό Βάρος > 1.010 Κρεατινίνη 7-13 mmol/μέρα γυναίκες 13-18 mmol/μερα άνδρες Ασβέστιo > 5.0 mmol/μερα (σχήμα 1) > 8.0 mmol/day (σχήμα 1) Οξαλικά > 0.5 mmol/μέρα (υποπτο για εντερική υπεροξαλουρία) >1.0 mmol/μέρα (υποπτο για πρωτοπαθή υπεροξαλουρία) Ουρικό οξύ > 4.0 mmol/μέρα (γυναίκες), 5 mmol/day (άνδρες) Κιτρικό < 2.5 mmol/μέρα Μαγνήσιο < 3.0 mmol/μέρα Ανοργανος φώσφωρος > 35 mmol/μέρα Αμμώνιο > 50 mmol/μέρα Κυστίνη > 0.8 mmol/μέρα 35

Πίνακας ΙV: Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο υποτροπής της λιθίασης ΓΕΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Εφάνιση λιθίασης σε νεαρά ηλικία (παιδιά και έφηβοι) Κληρονομικό ιστορικό λιθίασης Λιθίαση απο brushite (CaPO4.2H20) Λιθίαση από ουρικό οξύ Φλεγμονώδης λιθίαση Μονήρης νεφρός ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΛΙΘΙΑΣΗ Υπερπαραθυρεοειδισμός Μεταβολικό σύνδρομο Νεφρασβέστωση Γαστρεντερικές παθήσεις (νηστιδοειλεική παράκαμψη, εντερεκτομή, νόσος Crohn, σύνδρομα δυσαπορρόφησης, εντερική υπεροξαλουρία μετά από παράκαμψη ουροποιητικού, χειρουργεία για παχυσαρκία Σαρκοείδωση ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΛΙΘΙΑΣΗ Κυστινουρία Πρωτοπαθής υπεροξαλουρία Νεφρική σωληναριακή οξέωση τυπου Ι 2,8 διυδροξυαδενινουρία Ξανθινουρία Συνδρομο Lesch-Nyhan Κυστική ίνωση ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΛΙΘΙΑΣΗ (ΠΙΝΑΚΑΣ V) ΑΝΑΤΟΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΙΑ ΜΕ ΛΙΘΙΑΣΗ Σπογγοειδης νεφρός Στένωση Πυελοουρητηρικής συμβολής Εκκόλπωμα κάλυκα Στενωμα ουρητήρα Κυστεο-ουρητηρική παλινδρόμηση Πεταλοειδής νεφρός Ουρητηροκήλη 36

Πίνακας V: Φάρμακα που σχετίζονται με λιθίαση Ενεργά συστατικά που κρυσταλλώνουν στα ουρα Αλλοπουρινόλη Αμοξυκιλλίνη/αμπικιλλίνη Κεφτριαξόνη Κινολόνες Εφεδρινη Ινδιναβίρη Σουλφοναμιδες Τριαμτερένη Μαγνήσιο τρισιλικικο Ουσίες που επηρρεάζουν την σύσταση των ούρων Ακεταζολαμίδη Αλλοπουρινόλη ΥδροξείδιοΑργιλίου και μαγνησίου Ασκορβικό οξύ Ασβέστιο Φουροσεμίδη Υπακτικά Μεθοξυφλουράνη Βιταμίνη D Τοπιραμάτη ΣΕ ΠΟΙOΝ ΑΣΘΕΝH ΠΡEΠΕΙ ΝΑ ΚAΝΟΥΜΕ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚO EΛΕΓΧΟ Ολοι οι ασθενείς με λιθίαση πρέπει να υποβάλλονται σε μεταβολικό έλεγχο. Περίπου το 50% των ασθενών θα εμφανίσουν 1 μόνο υποτροπή στην υπόλοιπη ζωή τους (3). Λιθιασική νόσος με πολλαπλές υποτροπές παρατηρείται στο 10% των ασθενών (4). Σε όλους τους ασθενείς με λιθίαση πρέπει να προσδιορίζουμε τον κίνδυνο υποτροπής με σκοπό να τους διακρίνουμε σε χαμηλού και υψηλού κινδύνου υποτροπής. Οι ασθενείς υψηλού κινδύνου πρέπει να υποβάλλονται στο βασικό και εξειδικευμένο έλεγχο ενώ οι χαμηλού κινδύνου μόνο στον βασικό έλεγχο. Στον πίνακα ΙV και V φαίνονται τα χαρακτηριστικά που εντάσσουν τον ασθενή στην κατηγορία του υψηλού κινδύνου υποτροπής βάσει κάποιων γενικών παραγόντων, ύπαρξης παθήσεων που σχετίζονται με λιθίαση, ανεύρεσης γενετικών παθήσεων που σχετίζονται με λιθίαση,πιθανής λήψης φαρμάκων (πίνακας V) καθώς και παρουσίας ανατομικών ανωμαλιών που σχετίζονται με τη λιθίαση. 37

ΠΡOΛΗΨΗ ΛΙΘIΑΣΗΣ Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να συστήνουμε τα γενικά μέτρα πρόληψης της λιθίασης: 1. Λήψη υγρών (level of Evidence 1b, Grade of Recommendation A): 2,5-3lt ημερησίως ώστε η διούρηση να είναι 2lt ημερησίως ή 2,5 lt στην περίπτωση λιθίασης από κυστίνη και το ειδικό βάρος των ούρων μέσα στην ημέρα κατώτερο του 1010. Η λήψη πρέπει να είναι μοιρασμένη μέσα στο 24ωρο. Τα υγρά θα πρέπει να είναι ουδέτερου ph, να αποφεύγουν δηλαδή τα ανθρακούχα και αυτά που περιέχουν σάκχαρη και γλυκαντικές ουσίες. 2. Ισορροπημένη δίαιτα: στηριγμένη στη μεσογειακή διατροφή, πλούσια σε ίνες και λαχανικά, με πρόσληψη ασβεστίου 1-1,2gr/μέρα, περιορισμό της πρόσληψης αλατιού στα 4-5gr/μέρα(LE 1b,GrR A) και περιορισμό των ζωικών πρωτεινών στα 0,8-1 gr/kg/μέρα(le 1b,GrR A). 3. Αλλαγή του τρόπου ζωής: διατηρώντας ένα φυσιολογικό δείκτη μάζας σώματος, επαρκή σωματική άσκηση και αναπλήρωση των απωλειών σε υγρά. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπής πρέπει να δίνουμε συμβουλές βάσει του αποτελέσματος του εξειδικευμένου μεταβολικού ελέγχου στον οποίο υποβάλλονται. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚH ΠΡΟΣEΓΓΙΣΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕIΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙ- ΚΩΝ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΩΝ ΣΕ ΚΑΘΟΡΙΣΜΕΝΟΥΣ ΤΥΠΟΥΣ ΛΙΘΙΑΣΗΣ Η EAU έχει δημοσιεύσει κάποιους πολύ χρηστικούς αλγόριθμους διαγνωστικής προσέγγισης και θεραπείας των μεταβολικών προβλημάτων που σχετίζονται με τη λιθίαση(1). Σε λιθίαση οξαλικού ασβεστίου (σχ.1) ανάλογα με το μεταβολικό πρόβλημα συστήνουμε τα παρακάτω: 1. Υπερασβεστιουρία: 5-8mmol/24h: κιτρικό αλκαλι 9-12gr/μέρα ή διττανθρακικό νάτριο 1,5gr 3 φορές/μέρα >8mmol/24 h: Υδροχλωροθειαζίδη 25-50mg 1 φορά/μέρα. 2. Υποκιτρουρία: (άνδρες<1,7mmol/μερα, γυναίκες<1,9mmol/μέρα): Κιτρικό άλκαλι 9-12 gr/μέρα. 3. Υπεροξαλουρία: 0,5-1mmol/μέρα(εντερική) ασβέστιο 1000mg/μέρα ή ασβέστιο 200-400mg/μέρα και μαγνήσιο 200-400mg/μέρα >1mmol/μέρα (πρωτοπαθής υπεροξαλουρία): παραπομπή σε κέντρα αναφοράς. Με ταυτόχρονο περιορισμό κατανάλωσης τροφών πλούσιων σε οξαλικο. 38

4. Υπερουρικοζουρία (>4mmol/μέρα): κιτρικό άλκαλι 9-12gr/μέρα ή διττανθρακικό νάτριο 1,5gr 3 φορές/μέρα και αλλοπουρινόλη 100mg/μέρα. Υπερουρικοζουρία και υπερουριχαιμία(>380μmol):κιτρικό άλκαλι 9-12gr/μέρα και αλλοπουρινόλη 100-300mg/μέρα. Με ταυτόχρονη ελάττωση πρόσληψης ουρικού οξέος με τη δίαιτα. 5. Υπομαγνησιουρία(<3mmol/μέρα): μαγνήσιο 200-400mg/μέρα Σχημα 1: Λιθίαση οξαλικού ασβεστίου 39

Σε λιθίαση φωσφωρικού ασβεστίου (σχήμα 2), που έχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής, αν ο λίθος είναι απατίτης μετράμε το ασβέστιο ορού και αν είναι υψηλό πρέπει να αποκλείσουμε τον υπερπαραθυρεοειδισμό, αν το ph των ούρων είναι μεγαλύτερο από 6,5-6,8 πρέπει να αποκλείσουμε την ουρολοίμωξη και την νεφρική σωληναριακή οξέωση, ενώ αν βρούμε υπερασβεστιουρία τότε χορηγούμε υδροχλωροθειαζίδη. Αν ο λίθος είναι μπρουσίτης, πρέπει να αποκλείσουμε τον υπερπαραθυρεοειδισμό και τη νεφρική σωληναριακή οξέωση και σε περίπτωση υπερασβεστιουρίας να χορηγήσουμε υδροχλωροθειαζίδη. Σχήμα 2: Λιθίαση φωσφωρικού ασβεστίου 40

Σε λιθίαση ουρικού οξέως (σχήμα 3), μετράμε το ph και αν το βρίσκουμε μόνιμα κάτω του 6 τότε χορηγούμε κιτρικό αλκαλι ή διττανθρακικό νάτριο με στόχο ένα ph ούρων 6,2-6,8 για πρόληψη λιθίασης και 7-7,2 αν επιθυμούμε τη διάλυση του λίθου. Αν συνυπαρχει υπερουρικοζουρία χορηγούμε αλλοπουρινόλη 100mg/μέρα και αν συνυπάρχει και υπερουριχαιμία χορηγούμε αλλοπουρινόλη 100-300mg/μέρα. Τέλος σε λιθίαση ουρικού αμμωνίου όταν το ph των ούρων είναι πάνω από 6,5 αν βρούμε ουρολοίμωξη χορηγούμε αντιβιοτικά χωρίς βασει της βιβλιογραφίας να υπάρχει σαφής σύσταση αν πρέπει να τα χορηγήσουμε για μικρό ή μεγάλο διάστημα. Μπορούμε επίσης να οξινοποιήσουμε τα ούρα με L-μεθειονίνη 200-500mg 3 φορές την ημέρα με στόχο ένα ph ούρων 5-8-6,2. Σχήμα 3: Λιθίαση ουρικού οξέως ΣΥΜΠEΡΑΣΜΑ Όλοι οι ασθενείς με λιθίαση πρέπει να υποβάλλονται στο βασικό μεταβολικό έλεγχο λιθίασης και οι ασθενείς υψηλού κινδύνου υποτροπής πρέπει να υποβάλλονται και στον εξειδικευμένο μεταβολικό έλεγχο. Ανάλογα με το αποτέλεσμα θα πρέπει να συστήνονται είτε τα γενικά μέτρα πρόληψης είτε εξειδικευμένη θεραπεία αν βρεθεί κάποιο συγκεκριμένο μεταβολικό πρόβλημα. Η θεραπεία αυτή δεν είναι βέβαιο ότι θα δώσει ίαση στη νόσο της λιθίασης παρόλα αυτά και μέχρι νέα δεδομένα να έρθουν στο φως, θα έχουμε απαντήσει στο βαθμό που μας επιτρέπει η evidence based ιατρική στο αίτημα των ασθενών μας για πρόληψη των υποτροπών της λιθίασης. 41