Απλό και εύκολο ξεκίνημα : Πότε και με ποιον τρόπο ; Χρήστος Σαμπάνης Διαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Απλό και εύκολο ξεκίνημα : Πότε και με ποιον τρόπο ; Χρήστος Σαμπάνης Διαβητολογικό Κέντρο Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

Η εξέλιξη του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 και των επιπλοκών του Diagnosis of diabetes Genetic susceptibility Environmental factors Nutrition Obesity Inactivity Appearance of complications Disability Insulin resistance IGT Ongoing hyperglycemia HDL-C Triglycerides Hyperglycemia Retinopathy Blindness Atherosclerosis Nephropathy ESRD/dialysis/ transplantation Neuropathy Hypertension CHD Stroke PPG levels Amputation HDL-C = high-density lipoprotein cholesterol; ESRD = end-stage renal disease. Adapted from Brown WV. Diabetes Obes Metab. 2000;2(suppl 2):S11-S18. Death

UKPDS 35: Σημαντική Ελάττωση του Κινδύνου των Επιπλοκών του T2ΣΔ με κάθε Ελάττωση κατά 1% στη μέση HbA1c Ελάττωση Κινδύνου με 1% Ελάττωση σε Ενημερωμένη HbA1c N=3642 P <0,0001 P=0,035 P=0,021 P <0,0001 P <0,0001 12% 16% 19% 21% 0 14% 15 37% 43% 30 45 Μικροαγγειακή νόσος PVD MI Αγγειακό CHF Επέμβαση Θάνατος εγκεφαλικό για επεισόδιο καταρράκτη με διαβήτη που σχετίζεται CHF=συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, HbA1c=αιμοσφαιρίνη A1c, PVD=περιφερειακή αγγειοπάθεια, MI=έμφραγμα μυοκαρδίου Προσαρμογή από Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321: 405 412.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες παρέχουν το στόχο της HbA1c, του FBG και του PPBG Υγιές ADA1 AACE3 IDF4 ADA/ EASD5 HbA1c* (%) <6.01 <7.0 6.5 <6.5 <7.0 FBG, mmol/l (mg/dl) <5.62 (<100) 5.0 7.2 (70 130) 6.0 ( 110) <6.0 (<110) 3.9 7.2 (70 130) PPBG, mmol/l (mg/dl) <7.8**2 (<140) <10.0** (<180) 7.8** ( 140) <8.0** (<145) <10 (<180) *δοκιμασίες που αναφέρονται στη DCCT: φυσιολογικό εύρος 4 6%, **1 2 ώρες μεταγευματικά. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της ADA και της ADA/EASD συνιστούν επίπεδα HbA1C "κατά το δυνατόν πλησιέστερα στο φυσιολογικό (<6%) χωρίς σημαντική υπογλυκαιμία"1,5 ADA=Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, AACE=Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ενδοκρινολογίας, IDF=Διεθνής Ομοσπονδία για το Διαβήτη, EASD=Ευρωπαϊκή Εταιρεία για τη Μελέτη του Διαβήτη. 1. 2. 3. 4. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(suppl 1):S4 S42. American Diabetes Association. Diabetes Care 2006;29(suppl 1):S43 8. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2002;8(suppl 1):40 82. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005. http://www.idf.org/webdata/docs/idf%20ggt2d.pdf. 5. Nathan D. et al. Diabetologia 2006;49:1711 21.

Η μείωση της HbA1C ελαττώνει τη συχνότητα των επιπλοκών A1C DCCT 9 7% UKPDS 8 7% ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ 63% 17-21% ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ 54% 24-33% ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ 60% - ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΕΙΑ 41% 16%* *Μη στατιστικά σημαντική Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group N Engl J Med. 1993;329:977-986 UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 33: Lancet. 1998;352:837-853

Μείωση λειτουργίας των β κυττάρων σε βάθος χρόνου σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 100 β-cell function may have already declined by 50% at time of diagnosis β-cell Function (%) 80 60 40 β-cell function progressively declines over time at about 6% per year 20 0-12 -10-8 -6-4 -2 0 2 4 6 Years from Diagnosis Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl 1):S21-S25. UKPDS. Diabetes. 1995;44:1249-1258. Reprinted from Diabetes Research and Clinical Practice, 40, Holman RR, Analysis of the United Kingdom Prospective Diabetes Study, S21-S25, copyright 1998, with permission from Elsevier.

Αναθεώρηση στρατηγικών θεραπείας ΣΔΤ2 Θεραπεία βάσει στόχου* HbA1c (%) Διάγνωση 9 8 7 ΣΤΑΔΙΟ 4 ΣΤΑΔΙΟ 3 ΣΤΑΔΙΟ 2 ΣΤΑΔΙΟ 1 Βασική και γευματική ινσουλίνη Βασική ινσουλίνη Συνδυασμοί αντιδιαβητικών δισκίων Μονοθεραπεία με αντιδιαβητικά δισκία Αλλαγή του τρόπου ζωής Riddle M. Endo Metab Clin NA 1997;26:659 77. Riddle M. Am J Med 2004;116:35 95. *Εξατομίκευση

Οι περισσότεροι ασθενείς με T2DM δεν πετυχαίνουν τους στόχους της HbA1c Ποσοστά Ενηλίκων με HbA1c <7,0% στην NHANES III (1988 1994) και στη NHANES 1999 2000 60 NHANES III (n=1218) 44,3% ΗΠΑ Ενήλικες (%) 50 40 30 20 10 0 Επίπεδα HbA1c <7,0% HbA1c=αιμοσφαιρίνη A1c Προσαρμογή από Saydah SH, et al. JAMA. 2004; 291: 335 342. NHANES 1999 2000 (n=404) 37,0%

Η αρνητική συμβολή της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας γίνεται μεγαλύτερη καθώς η HbA1c πλησιάζει το στόχο. Ν=290 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αντιμετωπίστηκαν με δισκία ή μόνο με δίαιτα Ως βασική γλυκόζη νηστείας είχαν οριστεί τα 110 mg/dl (6,1 mmol/l ). 100 Μεταγευματική υπεργλυκαιμία Σχετική συμβολή της ΓΠΝ έναντι ΜΓΠ (%) 90 80 Υπεργλυκαιμία νηστείας 70 60 50 40 30 20 10 0 >10,2 9,3 10,2 8,5 9,2 7,3 8,4 <7,3 HbA1c (%) Προσαρμογή από Monnier L. Diabetes Care 2003;26:881 5 and Hirsch IB. Clin Diabetes 2005;23:78 86.

Plasma glucose (mg/dl) (mmol/l) Η συμβολή της βασικής και μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας στη διαμόρφωση της τιμής της HbA1c Uncontrolled Diabetes HbA1c 8% HbA1c 6.5% after control of basal glycaemia Basal hyperglycaemia contributes ~2% Post-prandial 300 15.0 hyperglycaemia contributes A1C ~1% Basal hyperglycaemia contributes ~0.5% 200 10.0 Post-prandial hyperglycaemia contributes A1C ~1% 100 5.0 Normal A1C 5% 0 0600 1200 1800 2400 0600 Time of day (h) Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686. Adapated from Riddle M Diabetes Care 1990 1200 1800 2400 Time of day (h) 0600 Normal A1C 5%

Αλγόριθμος για την θεραπεία του διαβήτη Τύπου 2 προτεινόμενος από ΑDA/EASD: Η βασική ινσουλίνη είναι η μοναδική επιλογή για έναρξη ινσουλινοθεραπείας Σειρά 1:καλά αξιολογημένες θεραπείες Κατά τη διάγνωση: Τρόπος ζωής + μετφορμίνη ΒΗΜΑ 1 Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + Εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + σουλφονυλουρία ΒΗΜΑ 2 ΒΗΜΑ 3 Σειρά 2: λιγότερο καλά αξιολογημένες θεραπείες Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + πιογλιταζόνη Όχι υπογλυκαιμία Οίδημα, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, οστική απώλεια Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + GLP-1 αγωνιστής Όχι υπογλυκαιμία, απώλεια βάρους, ναυτία/έμετος Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + πιογλιταζόνη + σουλφονυλουρία Τρόπος ζωής + μετφορμίνη + βασική ινσουλίνη Τα μίγματα ινσουλίνης δεν προτείνονται για έναρξη ινσουλινοθεραπείας 11 Nathan et al. Diabetes Care 2008. Nathan D, et al. Diabetes Care 2008;31:1 11.

Πότε αρχίζουμε την ινσουλίνη και πώς ;

Έναρξη θεραπείας με βασική ινσουλίνη στο ΣΔΤ2 Όταν οι ΟΗΑ αδυνατούν να διατηρήσουν το στόχο της HbA1c, απαιτείται έναρξη θεραπείας με ινσουλίνη. Fix fasting first Εάν η A1c >7%, αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας νηστείας με την προσθήκη βασικής ινσουλίνης σε υπάρχουσα αγωγή με ΟΗΑ. Η βασική ινσουλίνη πρέπει να εξασφαλίζει ένα σταθερό επίπεδο ινσουλίνης που να καλύπτει όλο το 24ωρο χωρίς αιχμή, μιμούμενη τη φυσιολογική έκκριση.

PK/PD: Η Ινσουλίνη Glargine εμφανίζει 24ωρη κάλυψη χωρίς αιχμή στο προφίλ δράσης ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου i i 14 1. Lepore M, et al. Diabetes 2000;49(12):2142 2148; 2. Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007;30(10):2447 2452

Προβλήματα ινσουλινοθεραπείας Υπογλυκαιμίες Αύξηση σωματικού βάρους

Μικρότερος κίνδυνος για υπογλυκαιμία με ινσουλίνη glargine έναντι NPH Ινσουλίνη glargine πριν από την κατάκλιση έναντι ινσουλίνης NPH σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία στο ΣΔΤ2 Ασθενείς με 1 συμπτωματικό επεισόδιο υπογλυκαιμίας *p<0,05 Ασθενείς (%) 35 30 25 20 Ινσουλίνη glargine Ένεση ινσουλίνης NPH 15 10 5 0 Μέση ημερήσια 20 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Ώρα της ημέρας (ώρες) Riddle M, Rosenstock J. Diabetes 2002;51(suppl 2):A113. Rosenstock J, Riddle M. Diabetes 2002;51(suppl 2):A482. δόση ινσουλίνης Ινσουλίνη glargine: 47 μονάδες NPH: 42 μονάδες

Υπογλυκαιμία στο ΣΔΤ2: ινσουλίνη glargine έναντι ινσουλίνης NPH Ινσουλίνη glargine 23% NPH Επιβεβαιωμένα επεισόδια υπογλυκαιμίας/100 έτη ασθενούς p=0,015 600 500 n=1.786 552 420 39% 400 p<0,001 300 238 200 142 100 0 Συνολική υπογλυκαιμία Yki-Järvinen H, et al. Diabetes 2003;52(suppl 1):Abstract 642-P. Νυκτερινή υπογλυκαιμία

Μελέτη Treat-to-Target: σχεδιασμός Ασθενείς παρθένοι στην ινσουλίνη με ΣΔΤ2 (n=756): ηλικίας 55 ετών, ΔΜΣ 32 kg/m2,διάρκεια διαβήτη 8 9 έτη που λαμβάνουν 1 ή 2 αντιδιαβητικά δισκία, HbA1c 7,5 10% Σχήμα εβδομαδιαίας ταχείας τιτλοποίησης με στόχο ΓΠΝ <100 mg/dl Αντιδιαβητικά δισκία Ινσουλίνη ΝΡΗ + Αντιδιαβητικά δισκία σε συνεχή βάση Ινσουλίνη glargine + Αντιδιαβητικά δισκία σε συνεχή βάση Εβδομάδα 4 (στρατολόγηση) Διαλογή Εβδομάδα 0 (αρχή μελέτης) Εβδομάδα 24 (τελικό σημείο) Τιτλοποίηση και θεραπεία Αρχική δόση ινσουλίνης: 10 μονάδες/ημέρα Υπογλυκαιμία: PG <4 mmol/l (<72 mg/dl) ΔΜΣ= Δείκτης Μάζας Σώματος. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6.

Treat-to-Target: Περισσότεροι ασθενείς με Ινσουλίνη Glargine πέτυχαν HbA1c 7% χωρίς υπογλυκαιμία * p<0,05 έναντι ΝΡΗ Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26(11):3080 3086

Schreiber et al: Μετά από τιτλοποίηση, η Ινσουλίνη Glargine συν OAD επιτυγχάνουν παρατεταμένη γλυκαιμική ρύθμιση Μελέτη παρατήρησης που εκκινήθηκε σε 12.216 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔΤ2, στους οποίους έγινε προσθήκη Ινσουλίνης Glargine στην προηγούμενη αγωγή τους με OAD Η διάρκεια της μελέτης ήταν 9 μήνες κι ακολούθησαν προαιρετική φάση παράτασης διάρκειας 20 έως και 32 μηνών 20 Schreiber SA et al. Diabetes Obes Metab 2007;9(1):31 38; Schreiber SA, et al. Diabetes Technol Ther 2008;10(2):121 127

Συγκριτική μελέτη μεταξύ ινσουλίνης Glargine μία φορά ημερησίως με την ινσουλίνη Detemir 1-2 φορές ημερησίως Αρχική HbA1c=8,6% και στις δύο ομάδες 21 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408 416

Η Detemir προκαλεί μικρότερη αύξηση βάρους σε σχέση με την Glargine μόνο όταν χρησιμοποιείται μία φορά την ημέρα 4.5 Weight change (kg) 4.0 3.5 *p<0.001 *p<0.001 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 Detemir OD Detemir BD 52 weeks of treatment on once- or twice-daily insulin Glargine

Θεραπεία με ινσουλίνη στο ΣΔ2: Weng J. et al. (Lancet 2008) 382 νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΣΔ2 τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με CSII, MDII ή OADs για ταχεία διόρθωση της υπεργλυκαιμίας Η θεραπεία διεκόπη αφότου διατηρήθηκε νορμογλυκαιμία για 2 εβδομάδες Οι ασθενείς συνέχισαν με δίαιτα κα άσκηση μόνο, για 1 έτος Κύρια καταληκτικά σημεία: διάρκεια επίτευξης ευγλυκαιμίας χωρίς φαρμακευτική αγωγή και ποσοστό ασθενών που δεν χρειάστηκε αγωγή για 1 έτος CSII = Continuous subcutaneous insulin infusion; MDII = Multiple daily insulin injections (human insulin regular and NPH); OAD = Oral anti-diabetes agent (SU/metformin) Weng J, et al. Lancet 2008;371:1753 60.

Ποσοστό ασθενών που πέτυχε τους γλυκαιμικούς στόχους και ο χρόνος που χρειάσθηκε για την επίτευξή τους Χρόνος για επίτευξη στόχων Ποσοστό που πέτυχε τους στόχους 100 97.1* 95.2 9,3 10 90 83,5 85 80 75 CSII MDII OAD Time to achieve euglycaemia in remission group (days) Patients reaching glycaemic goals in remission group (%) 95 8 5.6 6 4.0* 4 2 0 CSII MDII OAD Normoglycaemic goals: FBG <110 mg/dl and 2-hour PPBG <144 mg/dl p 24= 0.01, *p < 0.001 vs OAD Weng J, et al. Lancet 2008;371:1753 60.

Ρυθμός ύφεσης 100 CSII MDII OAD Ασθενείς σε ύφεση (%) 80 p = 0.0012 60 51.1% 44.9% 40 26.7% 20 0 0 90 180 270 360 450 Ημέρες σε ύφεση Η ύφεση ορίσθηκε ως υποτροπή χωρίς υπεργλυκαιμία: FPG >126 mg/dl ή 2-hour PPBG >200 mg/dl (επιβεβαιωμένο μετά από μία εβδομάδα) 25 Weng J, et al. Lancet 2008;371:1753 60.

Μελέτη LAPTOP σκοπός σχεδιασμός Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του συνδυασμού ΟΗΑ + ινσουλίνη Glargine έναντι 2 ενέσεων μείγματος 70/30 (ΝPH/Regular) Διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη, 24 εβδομάδων 371 ασθενείς με ΣΔ2, χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ινσουλίνη

Μελέτη LAPTOP: συγκριτική μελέτη ινσουλίνης Glargine + δισκία έναντι διφασικής ινσουλίνης δις ημερησίως σε ΣΔ2 Janka HU, et al. Diabetes Care 2005;28(2):254 259

Μελέτη LAPTOP: Η Ινσουλίνη Glargine παρέχει καλύτερη μεταγευματική ρύθμιση έναντι της διφασικής ινσουλίνης *p<0,05 για τη σύγκριση των μεταβολών από την έναρξη της μελέτης έως το καταληκτικό σημείο ανάμεσα στις θεραπείες Janka HU, et al. Diabetes Care 2005;28(2):254 259

Μελέτη LAPTOP: βαθμός ικανοποίησης από τη θεραπεία με ινσουλίνη glargine έναντι διφασικής ινσουλίνης Bradley C, et al. Diabetes 2005;54(Suppl):abstract 1246-P

Σύγκριση μελετών χορήγησης βασικής ινσουλίνης με στόχο χαμηλότερη ΓΠΝ Μελέτη Treat-to-Target1 Μελέτη LAPTOP2 p<0,0001 ΓΠΝ (mmol/l) 8 Μελέτη INITIATE3 6,7 6 5,9 6 5,8 6,4 5,9 4 HbA1c (%) 9 p=0,0003 8 7 7,0 7,0 7,2 7,5 p<0,01 7,4 6,9 Δόση ινσουλίνης Στο τέλος της μελέτης (IU/ημέρα) 6 80 60 40 p<0,05 p=0,0003 79 65 47 51 42 28 20 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254 9. 3. Raskin P, et al. Diabetes Care 2005;28:260 5. Ινσουλίνη glargine άπαξ ημερησίως NPH άπαξ ημερησίως ΓΠΝ= γλυκόζη πλάσματος νηστείας NPH 70/30 δύο φορές ημερησίως BIAsp 70/30 δύο φορές ημερησίως

Σύγκριση μελετών χορήγησης βασικής ινσουλίνης με στόχο χαμηλότερη ΓΠΝ Υπογλυκαιμία* Μελέτη Treat-to-Target1 Μελέτη LAPTOP 2 Μελέτη INITIATE3 p<0,05 5 4 p<0,005 3 2,4 1,7 2 4,9 p<0,0001 1 Αποχωρήσεις κατά τη διάρκεια Αύξηση βάρους (kg) της μελέτης (%) *Ποσοστό υπογλυκαιμίας σε σχέση με το ποσοστό στο σκέλος glargine κάθε μελέτης, το οποίο ορίζεται ως 1 6 p<0,01 5,4 4 3,0 3,5 2,8 2 1,4 20 10 2,1 15 15 9 8 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080 6. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254 9. 3. Raskin P, et al. Diabetes Care 2005;28:260 5. 4 Ινσουλίνη glargine άπαξ ημερησίως NPH άπαξ ημερησίως 6 NPH 70/30 δύο φορές ημερησίως BIAsp 70/30 δύο φορές ημερησίως

INITIATE: λιγότερες υπογλυκαιμίες, μικρότερη αύξηση βάρους και ημερήσια δόση με Ινσουλίνη Glargine έναντι της διφασικής ινσουλίνης *Ήσσονα υπογλυκαιμία: <56 mg/dl (<3,1 mmol/l), με ή χωρίς συμπτώματα 1. Raskin32 P, et al. Diabetes Care 2005;28(2):260 265 2. Raskin P, et al. Eur J Intern Med 2007;18(1):56 62

Αρχές αντιμετώπισης ΣΔΤ2: επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου Οι περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς χρειάζονται συνδυασμένη θεραπεία για τον έλεγχο της υπεργλυκαιμίας Με την πάροδο του χρόνου, οι περισσότεροι ασθενείς χρειάζονται ινσουλίνη για την επίτευξη και τη διατήρηση των γλυκαιμικών στόχων Ο πολύ καλός γλυκαιμικός έλεγχος μειώνει ή και προλαμβάνει τις μικροαγγειακές και μακροαγγειακές επιπλοκές Stratton I, et al. BMJ 2000;321:405 12. Gaede P, et al. N Engl J Med 2003;348:383 93.

Συμπεράσματα Ο ΣΔΤ2 αντιμετωπίζεται καλύτερα με σταδιακή αγωγή. Συνιστάται η προσθήκη βασικής ινσουλίνης όταν οι ΟΗΑ δεν διατηρούν πλέον το στόχο της HbA1c Συνιστάται η βελτιστοποίηση της δόσης της βασικής ινσουλίνης με τη χρήση ενός απλού αλγόριθμου τιτλοποίησης. Μπορεί να προστεθεί γευματική ινσουλίνη πριν από το κύριο γεύμα της ημέρας, όταν δεν διατηρείται ο στόχος της HbA1c παρά την επίτευξη στόχου για την FBG.