Κλινική Επιδηµιολογία

Κλινική Επιδηµιολογία Ρυθµιστικοί παράγοντες Συγχυτικοί παράγοντες Ενδιάµεσοι παράγοντες

Πρέπει να πιστέψουµε τις µετρήσεις µας; Κάπνισµα Καρκίνος Πνεύµονα OR = 9.1 Πραγµατική σχέση αιτιολογική µη-αιτιολογική Τύχη; Συγχυτικοί παράγοντες; Συστηµατικό σφάλµα;

Έκθεση Έκβαση Άλλη µεταβλητή: Ρυθµιστικός παράγοντας ή Effect modifier Συγχυτικός παράγοντας ή Confounder Ενδιάµεσος παράγοντας ή Mediator

Ρυθµιστικός παράγοντας ή Εffect Modifier

Αποτελεσµατικότητα εµβολίων Εµβόλιο Πληθυσµός Περιστατικά Περιστατικά / 1000 RR ναι 301 545 150 0.49 0.28 όχι 298 655 515 1.72 Ref. σύνολο 600 200 665 1.11 VE = 1 - RR = 1-0.28 VE = 72% αποτελεσµατικότητα

Αποτελεσµατικότητα εµβολίων κατά ηλικιακή οµάδα ηλικία εµβόλιο πληθ. Περιστ. Περιστ. /1000 <1y ναι 35 625 38 1.07 0.87 13% όχι 24 375 30 1.23 1-4y ναι 44 220 34 0.77 0.42 58% όχι 46780 86 1.84 5-9y ναι 78 200 50 0.64 0.19 81% όχι 75 000 250 3.33 10-24y ναι 83 400 18 0.22 0.15 85% όχι 82 600 120 1.45 > 24y ναι 60 100 10 0.17 0.40 60% όχι 69 900 29 0.41 RR VE

Ρυθµιστικός παράγοντας ή Εffect Modifier Συµβαίνει όταν το OR ή RR διαφέρει µεταξύ υποοµάδων-διαφορετοικών στρωµάτων ενός πληθυσµού (strata) Εκφράζει τη διαφορετική έκβαση µιας έκθεσης στα διάφορα επίπεδα µιας τρίτης µεταβλητής Χρησιµεύει στην ανίχνευση υποοµάδων χαµηλού ή υψηλού κινδύνου για τον προσανατολισµό των δράσεων της ηµόσιας Υγείας

Συγχυτικός παράγοντας ή Confounder Έκθεση Έκβαση Συγχυτικός παράγοντας Πρέπει να σχετίζεται µε την έκθεση χωρίς να είναι συνέπεια αυτής Πρέπει να σχετίζεται µε την έκβαση ανεξάρτητα από την έκθεση

Περιστατικά µε σύνδροµο Down κατά σειρά γέννησης παιδιού 180 περιστατικά ανά 10 00000 γεννήσεις ζώντ των 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 σειρά γέννησης

Περιστατικά µε σύνδροµο Down κατά ηλικιακή οµάδα µητέρας π ερισ τ ατικά α νά 100000 γεννή σ εις ζώ ντ ω ν 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 < 20 20-24 25-29 30-34 35-39 40+ ηλικιακή οµάδα

Περιστατικά µε σύνδροµο Down κατά σειρά γέννησης παιδιού και ηλικιακή οµάδα µητέρας περιστατικά100000 0 γεννήσεις ζώντων ν 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1 2 3 4 5 30-34 25-29 20-24 < 20 40+ 35-39 ηλικιακή οµάδα σειρά γέννησης

Σειρά γέννησης παιδιού Σύνδροµο Down Συγχυτικός παράγοντας: Ηλικία µητέρας

confounding Καφές Όχι καφες Καρκίνος παγκρέατος 450 300 Οµάδα ελέγχου 200 250 Odds Ratio = 1.9

confounding Μη καπνιστές Καφές Οχι Καφές καπνιστές Καφές Όχι καφες Καρκίνος παγκρέατος Οµάδα ελέγχου 50 100 400 200 100 200 100 50 Odds Ratio = 1.0 Odds Ratio = 1.0

Κατανάλωση καφέ Καρκίνος παγκρέατος Συγχυτικός παράγοντας: Κάπνισµα

Ενδιάµεσος παράγοντας ή Mediator

Ενδιάµεσος παράγοντας ή Mediator Έκθεση Υπερχοληστερολαιµία Έκβαση Έµφραγµα Μυοκαρδίου mediator Αθηρωµατώδης πλάκα

Ενδιάµεσος παράγοντας ή Mediator Σχετίζεται τόσο µε την έκθεση όσο και µε την έκβαση Είναι µέρος της αλυσίδας της αιτιολογικής σχέσης µεταξύ έκθεσης και έκβασης εν διακρίνεται µε στατιστικές µεθόδους αλλά κατανοώντας λογικά τη διαδικασία µεταξύ έκθεσης και έκβασης

Πώς ελέγχονται οι συγχυτικοί παράγοντες σε µια έρευνα; Κατά το σχεδιασµό της έρευνας: Περιορισµός της µελέτης σε µια υποοµάδα (stratum) Επιλογή ασθενών και οµάδας ελέγχου µε ίδια χαρακτηριστικά (matching) Τυχαιοποίηση του δείγµατος Κατά την ανάλυση των δεδοµένων: Ανάλυση κατά στρώµατα (stratification) Ανάλυση µε πολυπαραγοντικά µοντέλα (regression modelling)

Συσχέτιση Correlation

Γραµµική συσχέτιση Ηλικία και Συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ) µεταξύ 33 ενηλίκων γυναικών Ηλικία ΣΑΠ Ηλικία ΣΑΠ Ηλικία ΣΑΠ 22 131 41 139 52 128 23 128 41 171 54 105 24 116 46 137 56 145 27 106 47 111 57 141 28 114 48 115 58 153 29 123 49 133 59 157 30 117 49 128 63 155 32 122 50 183 67 176 33 99 51 130 71 172 35 121 51 133 77 178 40 147 51 144 81 217

ΣΑΠ (mm Hg) 220 ΣΑΠ = 81.54 + 1.222 Ηλικία 200 180 160 140 120 100 80 20 30 40 50 60 70 80 90 Ηλικία (έτη) adapted from Colton T. Statistics in Medicine. Boston: Little Brown, 1974

Γραµµική συσχέτιση Συσχέτιση ανάµεσα σε δύο συνεχείς µεταβλητές (ηλικία και ΣΑΠ) y Κλίση y= α+ β1x1 x Συντελεστής συσχέτισης (correlation coefficient)β1 Μετράει τη δύναµη της συσχέτισης µεταξύ του y και του x Αποτελεί την ποσότητα κατά την οποία µεταβάλλεται το y (κατά µέσο όρο) όταν το x µεταβάλλεται κατά µια µονάδα Η ανεξάρτητη µεταβλητή (έκθεση) στο x, η εξαρτηµένη (έκβαση) στο y

Γραµµική συσχέτιση Συντελεστής συσχέτισης Pearson s (correlation coefficient): Μετρά τη διασπορά των σηµείων εκατέρωθεν µιας ευθείας γραµµής συσχέτισης (τάσης) Μπορεί να πάρει τιµές µεταξύ -1 και +1 Υπολογίζει για κάθε σηµείο την απόσταση από το µέσο όρο (µέθοδος ελαχίστων τετραγώνων) Συντελεστής +1: ευθεία γραµµή, όπου υψηλότερες τιµές του x σχετίζονται µε υψηλότερες τιµές του y Οι δύο µεταβλητές πρέπει να έχουν κανονική κατανοµή και να είναι ανεξάρτητες (µια τιµή για κάθε άτοµο)

Γραµµική Παλινδρόµηση Linear Regression

Γραµµική παλινδρόµηση Υπάρχουν πολλές ευθείες που συσχετίζουν δύο µεταβλητές Επιλέγουµε την ευθεία που απέχει λιγότερο από κάθε σηµείο, µε τη µέθοδο των ελάχιστων τετραγώνων Η ευθεία αυτή λέγεται «ευθεία παλινδρόµησης» (regression line) και αποτελεί την εκτίµηση της µέσης τιµής του y για κάθε τιµή του x (παλινδρόµηση του y στο x) y= a+bx (a= σηµείο τοµής στον άξονα y, b= κλίση) Σε δείγµα πληθυσµού, λαµβάνουµε εκτίµηση του a και του b και µπορούµε να υπολογίσουµε τυπικό σφάλµα (SE) και διαστήµατα εµπιστοσύνης

Πολλαπλή γραµµική παλινδρόµηση Η σχέση µεταξύ µιας συνεχούς µεταβλητής και µιας σειράς από i συνεχείς µεταβλητές: y= α+ β1 x1+ β2x2 +... + βix Επιµέρους συντελεστές συσχέτισηςβ i Το ποσό που µεταβάλλεται το y κατά µέσο όρο, όταν το x i µεταβάλλεται κατά µια µονάδα και όλα τα άλλα x i s παραµένουν σταθερά Μετρά τη συσχέτιση µεταξύ του x i και του y, σταθµισµένη για όλα τα άλλα x i Παράδειγµα: ΣΑΠ σε σχέση µε την ηλικία, το βάρος, το ύψος κλπ. i

Λογιστική παλινδρόµηση (Logistic regression) ηµιουργεί ένα µοντέλο για τη σχέση που υφίσταται µεταξύ µιας σειράς µεταβλητών x i που µπορεί να είναι: διχοτόµες (έφαγε : ναι/όχι) κατηγορικές (κοινωνική τάξη,... ) συνεχείς (ηλικία,...) Και Μιας διχοτόµου µεταβλητής y Η διχοτόµος έκβαση (δυαδική) αποτελεί την πιο συχνή κατάσταση στη βιολογία και την επιδηµιολογία

Λογιστική παλινδρόµηση Ηλικία και συµπτώµατα στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) Ηλικία ΣΝ Ηλικία ΣΝ Ηλικία ΣΝ 22 0 40 0 54 0 23 0 41 1 55 1 24 0 46 0 58 1 27 0 47 0 60 1 28 0 48 0 60 0 30 0 49 1 62 1 30 0 49 0 65 1 32 0 50 1 67 1 33 0 51 0 71 1 35 1 51 1 77 1 38 0 52 0 81 1

Πως µπορούµε να αναλύσουµε αυτά τα δεδοµένα; Σύγκριση της µέσης ηλικίας των ασθενών και υγιών Υγιείς: 38.6 χρόνια Ασθενείς: 58.7 χρόνια (p<0.0001) Γραµµική παλινδρόµηση;

Γραφική απεικόνιση των δεδοµένων Yes Signs of coro onary disease No 0 20 40 60 80 100 AGE (years)

Λογιστική παλινδρόµηση Επιπολασµός (%) των συµπτωµάτων ΣΝ σε σχέση µε την ηλικιακή οµάδα Ασθενείς Ηλικιακή οµάδα Άτοµα # % 20-29 5 0 0 30-39 6 1 17 40-49 7 2 29 50-59 7 4 57 60-69 5 4 80 70-79 2 2 100 80-89 1 1 100

Γραφική απεικόνιση των δεδοµένων Ασθενείς % 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 Ηλικία (έτη)

Η λογιστική συνάρτηση Πιθανότητα νόσου 1,0 0,8 α+ βx e P(y x) = α+ βx 1+ e 0,6 0,4 0,2 0,0 x

Η λογιστική συνάρτηση + e P( yx)= 1 + e α βx α+ βx P( yx) ln = α+ βx 1 P( yx) logit τουp(y x)

Η λογιστική συνάρτηση Πλεονεκτήµατα του logit Απλή µετατροπή του P(y x) Γραµµική συσχέτιση µε το x Μπορεί να είναι συνεχές (Logit µεταξύ - και + ) P ln = α+ βx 1- P P = e 1- P α+βx Γνωστή διωνυµική κατανοµή (P µεταξύ 0 και 1) Συνδέεται άµεσα µε το πηλίκο συµπληρωµατικών πιθανοτήτων της ασθένειας (β = η αύξηση των log-odds για κάθε µονάδα αύξησης του x)

Παράδειγµα Ηλικία (<55 και 55+ έτη) και κίνδυνος ανάπτυξης ΣΝ ΣΝ 55+ (1) < 55 (0) Ασθενείς (1) 21 22 Υγιείς (0) 6 51 Odds της νόσου µεταξύ των εκτεθειµένων = 21/6 Odds της νόσου µεταξύ των µη εκτεθειµένων = 22/51 Odds ratio = 8.1 Αποτέλεσµα από την εφαρµογή µοντέλου Λογιστικής Παλινδρόµησης: P ln = α+ β1 Ηλικία = - 0.841+ 2.094 Ηλικία 1-P Coefficient SE Coeff/SE Ηλικία 2.094 0.529 3.96 Σταθερά -0.841 0.255-3.30 Log-odds = 2.094 OR = e 2.094 = 8.1

Πολλαπλή Λογιστική παλινδρόµηση Περισσότερες από µια ανεξάρτητες µεταβλητές ιχοτόµες, ιεραρχικές, συνεχείς P ln = α+ β + 1- P 1x1+ β2x2...βixi Επεξήγηση τουβ i Η αύξηση του log-odds όταν αυξάνεται το x i κατά µια µονάδα, µε όλα τα άλλα x i s σταθερά Μετρά τη συσχέτιση µεταξύ του x i και του log-odds σταθµισµένη για όλα τα άλλα x i

Παράδειγµα Παράµετροι B S.E. Wald df p Exp(B) 95,0% C.I. του OR (OR) Κατώτερο Ανώτερο Ισχαιµική καρδιοπάθεια 0,865 0,312 7,692 1 0,00555 2,376 1,289 4,380 Οσφυαλγία 0,834 0,342 5,960 1 0,01463 2,304 1,179 4,501 Συµπτώµατα µυοσκελετικού πλην οσφυαλγίας 0,798 0,374 4,549 1 0,03295 2,221 1,067 4,625 Ανικανότητα να προσφέρει 0,676 0,342 3,917 1 0,04779 1,966 1,007 3,841 βοήθεια σε άλλους Αριθµός αναφερόµενων 0,433 0,107 16,513 1 0,00005 1,542 1,251 1,901 χρόνιων προβληµάτων υγείας Αριθµός λαµβανόµενων 0,232 0,068 11,711 1 0,00062 1,261 1,104 1,440 φαρµάκων GDS score 0,152 0,037 16,603 1 0,00005 1,164 1,082 1,253 ADL score 0,046 0,015 9,610 1 0,00194 1,047 1,017 1,078 Ηλικία -0,074 0,022 10,851 1 0,00099 0,929 0,889 0,971