ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΩΝ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΥΨΗΛΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ. Ασθενής με ΑΕΕ και στεφανιαία νόσο

Εταιρεία Μελέτης Παραγόντων Κινδύνου για Αγγειακά Νοσήματα «Ετήσια συνάντηση ειδικών σε θέματα καρδιομεταβολικού κινδύνου: αμφιλεγόμενα θέματα αιχμής». Αθήνα, 10-12 Δεκεμβρίου 2015. ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΩΝ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΜΕ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΚΑΙ ΥΨΗΛΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ Ασθενής με ΑΕΕ και στεφανιαία νόσο Σταυρούλα Καλοπήτα Παθολόγος- Διαβητολόγος Επιμελήτρια Β Παθολογικής Κλινικής, Υπεύθυνη Ιατρείου Παχυσαρκίας ΓΝ Λαμίας

Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Κατά την τελευταία διετία έχω συμμετάσχει σε δορυφορικές ομιλίες από τις εταιρείες ΦAΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ, Boehringer Ingelheim, Sanofi.

Περιστατικό ασθενούς Άνδρας 55 ετών τραπεζικός υπάλληλος, διαβητικός τύπου 2 από 3 ετίας, προσέρχεται στο τακτικό ιατρείο για ρύθμιση αγωγής Ατομικό αναμνηστικό αρτηριακή υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, στεφανιαία νόσος (ΟΕΜ προ 3 ετίας), πρόσφατο ισχαιμικό ΑΕΕ για το οποίο νοσηλεύτηκε στην Παθολογική Κλινική (προ τριμήνου) Οικογενειακό ιστορικό: πατέρας απεβίωσε από ΟΕΜ σε ηλικία 50 ετών

Περιστατικό ασθενούς ΣΒ=75 kg, BMI=25 kg/m² AΠ=125/75 mm Hg, σφ=70/λεπτό συνήθειες: παλιός καπνιστής (πριν το ΟΕΜ κάπνιζε 2 πακέτα την ημέρα επί 20 χρόνια) Αγωγή που λαμβάνει: ασπιρίνη 100 mg 1x1, ραμιπρίλη 5 mg 1x1, μετφορμίνη 850 mg 1x2, ατορβαστατίνη 20 mg 1x1, καρβεδιλόλη 6,25 mg 1x2.

Εργαστηριακός έλεγχος ΗbA1c=7,7 %, Σάκχαρο νηστείας=155 mg/dl Ουρία= 30 mg/dl, κρ=1,1 mg/dl, GFR= 89 ml/min/1.72 m² TC=210 mg/dl, TG=172 mg/dl, HDL=36 mg/dl, LDL=140 mg/dl SGOT=23 IU/L, SGPT=28 IU/L, γgt=38 IU/L, ALP=61 IU/L,CK=76 IU/L, TSH =2,6 miu/ L ΗΚΓ : SR, «oυλή» κατωτέρου τοιχώματος

Χαρακτηριστικά του ασθενή Ασθενής υψηλού κινδύνου με πολλές συννοσηρότητες (ατομικό αναμνηστικό ΣΔ, ΣΝ, ΑΥ, δυσλιπιδαιμία, ΑΕΕ) Ιστορικό στεφανιαίας νόσου άρα σκοπός αποφυγή υπογλυκαιμιών και μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου

Θεραπευτικές επιλογές 1. Δίαιτα και άσκηση και κάποιο από τα ακόλουθα 2. Αύξηση δόσης μετφορμίνης 3. Προσθήκη δεύτερου αντιδιαβητικού φαρμάκου 4. Προσθήκη αντιϋπερτασικού φαρμάκου 5. Αύξηση δόσης στατίνης 6. Προσθήκη άλλου υπολιπιδαιμικού φαρμάκου 7. Αλλαγή ασπιρίνης σε κλοπιδογρέλη/ προσθήκη κλοπιδογρέλης 8. Συνδυασμός των ανωτέρω

Σακχαρώδης Διαβήτης : Θεραπευτικοί στόχοι Γλυκόζη μεταγευματική 2ώρου(mg/dl) Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) HbA1c(%) ΕΔΕ < 180 < 130 < 7,0 ADA < 180 70-130 < 7,0 IDF < 160 < 115 < 7,0 Σε διαβητικούς προχωρημένης ηλικία, με σοβαρές συννοσηρότητες, ο στόχος είναι HbA1c 7,0-7,5 % (για αποφυγή υπογλυκαιμιών ) Σε διαβητικούς με μικρή διάρκεια ΣΔ, με μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης και χωρίς καρδιοαγγειακή νόσο, μπορεί να τεθεί ως στόχος HbA1c 6,5 %

Impact of Intensive Therapy f Diabetes: Summary of Maj Clinical Trials Study Microvasc CVD Mtality UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckwth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Mitz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Initial Trial Long Term Follow-up * in T1DM

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 4. OTHER CONSIDERATIONS Combidities - Conary Disease - Heart Failure - Renal disease - Liver dysfunction - Hypoglycemia Metfmin: CVD benefit (UKPDS) Avoid hypoglycemia? SUs & ischemic preconditioning? Pioglitazone & CVD events? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596

Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση Μείωση ΣΒ κατά τουλάχιστον 5%,εφόσον είναι αυξημένο ( 7%- ADA 2015) Μείωση του ολικού λίπους σε <30% της ημερήσιας ενεργειακής πρόσληψης (του κεκορεσμένου σε <10%) Αύξηση της πρόσληψης φυτικών ινών Σωματική δραστηριότητα που περιλαμβάνει τουλάχιστον 30 λεπτά μέτριας έντασης άσκηση ημερησίως, τουλάχιστον πέντε φορές την εβδομάδα (εκτίμηση και αξιολόγηση των ασθενών πριν την έναρξη προγράμματος έντονης άσκησης για καρδιαγγειακή νόσο, νευροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια)-λαμβάνεται υπόψη η ηλικία του ασθενούς και η προηγούμενη άσκηση ΔΙΑΙΤΑ & ΑΣΚΗΣΗ : ΗbA1c κατά 1-2 %

Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist high low risk loss GI high Metfmin Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD Metfmin Thiazolidinedione SU Metfmin DPP-4 Inhibit SU Metfmin SGLT-2 Inhibit SU Metfmin GLP-1 recept agonist SU Metfmin Insulin (basal) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i SGLT2-i SGLT2-i SGLT2-i DPP-4-i Insulin SGLT2-i GLP-1-RA GLP-1-RA Insulin Insulin GLP-1-RA Insulin Insulin Combination injectable therapy Figure 2. An -hyperglycemic therapy in T2DM: General recommenda ons If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: Basal Insulin Metfmin Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

Μηχανισμός Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Κόστος Διγουανίδια (μετφορμίν η) Σουλφονυλ ουρίες / Μεγλινίδες ενεργοποίηση AMP-κινάσης ηπατικής παραγωγής γλυκόζης κλείνουν κανάλια K-ATP έκκριση ινσουλίνης μεγάλη εμπειρία δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες ουδέτερη επίδραση στο ΣΒ πιθανώς ΚΔ συμβαμάτων (UKPDS) μεγάλη εμπειρία κινδύνου μικροαγγειοπάθειας ΓΕΣ δτχ σπάνια γαλακτική οξέωση ανεπάρκεια Β12 αντενδείξεις υπογλυκαιμία αύξηση ΣΒ πιθανώς μείωση ισχαιμικής προπόνησης μυοκαρδίου χαμηλό χαμηλό Γλιταζόνες ενεργοποίηση PPAR-g ευαισθησία στην ινσουλίνη δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες διατηρησιμότητα TGs, HDL-C πιθανώς μείωση ΚΔ συμβαμάτων (PROACTIVE) αύξηση ΣΒ οίδημα/ καρδιακή ανεπάρκεια κατάγματα οστών πιθανώς αύξηση κινδύνου για Ca ουροδόχου κύστεως υψηλό

Η αύξηση της μονοθεραπείας στη μέγιστη συνιστώμενη δόση ωφελεί πάντα?

Μελέτες νοσηρότητας - θνησιμότητας Μελέτη ACCORD n=10 251 VADT n=1 791 ADVANCE n=11 140 Στόχοι HbA1c (εντατική έναντι τυπικής ρύθμισης) 6,4% vs 7,5% 6,9% vs 8,4% 6,5% vs 7,3% Αγωγές ομάδας εντατικής ρύθμισης Γλιμεπιρίδη Μετφορμίνη TZD Ινσουλίνη 78% 95% 91% 77% Γλιμεπιρίδη Μετφορμίνη TZD Ινσουλίνη 53% 60% 37% 67% Γλικλαζίδη MR Μετφορμίνη TZD Ινσουλίνη 91% 74% 17% 40% Πρωτεύον τελικό σημείο (σύνθετο κ/α) -10% P=0,16-13% P=0,12-6% P=0,12 κ/α θνησιμότητα 39% P=0,02 25% P=NS -12% P=0,12 Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 22% P=0,04 6.5% P=NS -7% P=0,28 Νεφρική Ανεπάρκεια Τελικού Σταδίου -9% P=NS -36% P=NS -65% P=0,017 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559. VADT Investigats. N Engl J Med. 2009;360:129-139 ADVANCE Collabative group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572

Κύρια αγγειακά συμβάντα

Θειαζολιδινεδιόνες: μηχανισμός δράσης Μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη καθιστώντας τα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα πιο ευαίσθητα στην ινσουλίνη και επίσης καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή γλυκόζης Δρουν μέσω ενεργοποίησης PPARγ υποδοχέων Λιπώδης ιστός Μυς Ήπαρ Πρόσληψης γλυκόζης Πρόσληψης γλυκόζης Γλυκονεογένεσης Πρόσληψης λιπαρών οξέων Λιπογένεσης Διαφοροποίησης των προ-λιποκυττάρων Γλυκόλυσης Οξείδωσης της γλυκόζης Γλυκογένεσης Γλυκογονόλυσης Λιπογένεσης Πρόσληψης γλυκόζης Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411.

Η πιογλιταζόνη επιδρά ευεργετικά στους κλασσικούς αλλά και σε νεότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Πιογλιταζόν η PPAR-γ Γλυκόζη Αντίσταση στην ινσουλίνη Ινσουλίνη & Προϊνσουλίνη ΕΛΟ ΤΓ HDL-Χ Αρτηριακή Πίεση Αντιθρομβωτική και Αντιφλεγμονώδης δράση PAI -1 CRP, IL-6 ROS, MCP-1 Κεντρική παχυσαρκία Βελτίωση Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου Μείωση καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας! Chu NV et al. Diabetes Care 2002; 25: 542, Suwattee et al. The Endocrinologist. 2002; 12; 126-34, Natali A et al. Diabetes Care 2004; 27: 1349-57, Satoh N et al. Diabetes Care 2003; 26: 2493-99

Μελέτη PROACTIVE : επιβεβαίωσε την ευνοϊκή επίδραση της πιογλιταζόνης στο καρδιαγγειακό σύστημα Lancet 2005; 366: 1279 1289

PROACTIVE : Ρυθμός Εμφάνισης εγκεφαλικού, εμφράγματος ή θανάτου κατά την διάρκεια της μελέτης ΝΝΤ=48 ΝΝΤ=53 ΝΝΤ=22 p=0.03 p=0.04 PROactive: n=5.238, t=2.8 χρόνια p=0.008 Lancet 2005; 366: 1279 1289, JACC 2007; 49: 1772-80,

Ρυθμός Εμφάνισης εγκεφαλικού, εμφράγματος ή θανάτου κατά την διάρκεια της μελέτης PROACTIVE 0.15 N events: 3-year estimate: placebo 358 / 2633 14.4% 0.10 pioglitazone 301 / 2605 12.3% 0.05 Ν at Risk 0.0 pioglitazone vs placebo HR 95% CI p value 0.841 0.722, 0.981 0.0273 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256) 0 6 12 18 24 30 36 μήνες Η Πιογλιταζόνη μειώνει κατά 16% το σχετικό κίνδυνο εμφάνισης μείζονος καρδιαγγειακού επεισοδίου

Μηχανισμός Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Κόστος Αναστολεί ς α- γλυκοσιδά σης (ακαρβόζ η) αναστέλλουν a- γλυκοσιδάση καθυστερούν απορρόφηση υδατανθράκων δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες βελτίωση μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας πιθανώς μείωση ΚΔ συμβαμάτων ΓΕΣ δτχ συχνή δοσολογία μέτρια HbA1c χαμηλό Αναστολεί ς DPP-4 αναστέλλουν DPP-4 αυξάνουν GLP-1, GIP δεν προκαλούν υπογλυκαιμία ουδέτερη επίδραση ΣΒ μέτρια A1c? παγκρεατίτιδα? ΚΑ αγγειοοίδημα υψηλό Μιμητικά GLP-1 ενεργοποίηση GLP-1 R ινσουλίνης, γλυκαγόνης γαστρικής κένωσης Απώλεια ΣΒ δεν προκαλούν υπογλυκαιμία ΓΕΣ δτχ? παγκρεατίτιδα? Ca θυρεοειδούς ενέσιμα υψηλό Αναστολε ίς Αυξάνουν νεφρική απέκκριση γλυκόζης, προκαλώντας Απώλεια ΣΒ Δεν προκαλούν υπογλυκαιμία Λοιμώξεις ουρογεννητικο ύ υψηλό

SAVOR-TIMI 53: 16492 άτομα με ΣΔ υψηλού CVD κινδύνου, Fu= 2,2 έτη B. Scirica et al NEJM September 2, 2013

Μελέτη

N Engl J Med 2015 (June 8); 373:232-42

Πρωτεύουσα σύνθετη καρδιαγγειακή έκβαση* Πληθυσμός ITT Αριθμός ασθενών με επεισόδια Sitagliptin n=7332 Placebo n=7339 Πρωτεύουσα σύνθετη καρδιαγγειακή έκβαση 745 (10.2%) 746 (10.2%) 3.58 per 100 pyrs 3.62 per 100 pyrs ITT HR=0.99 (0.89, 1.10), p=0.84 Επιμέρους συνιστώσες Θάνατος σχετιζόμενος με το καρδιαγγειακό Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου MI Μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 313 (4.3%) 293 (4.0%) 285 (3.9%) 294 (4.0%) 147 (2.0%) 159 (2.2%) Green JB et al. NEJM 2015

Bιλνταγλιπτίνη Μετα-ανάλυση 40 κλινικών μελετών φάσης III και IV (n=17446) Diabetes, Obesity and Metabolism, September 2015.

Λιναγλιπτίνη Μετα-ανάλυση 8 μελετών φάσης III (n=3319) Καρδιαγγειακός κίνδυνος έναντι συγκρινόμενου παράγοντα Cardiovasc Diabetol. 2012 Jan 10;11:3

Εξωπαγκρεατικές δράσεις του glucagon-like peptide-1 Δράσεις του GLP-1 στην καρδιά η χορήγηση GLP-1 επί 72 ώρες φάνηκε να βελτιώνει σημαντικά τη συστολική και τη διαστολική λειτουργία της αριστεράς κοιλίας, σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου I II κατά NYHA. Αλλά και σε πιο προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III IV), η θεραπεία με GLP-1 επί 5 εβδομάδες βελτίωσε σημαντικά το κλάσμα εξώθησης. Η πειραματική χορήγηση GLP-1 σε συνθήκες ισχαιμίας μυοκαρδίου μειώνει τη βλάβη αυτού έπειτα από επαναιμάτωση. Επίσης, η χορήγηση του GLP-1 τόσο πριν από την απολίνωση των στεφανιαίων αρτηριών όσο και μετά την επαναιμάτωση μπορεί να μειώσει το μέγεθος του εμφράγματος. Α. Παπαζαφειροπούλου, Σ. Παππάς, Ν. Παπάνας, ΑΡΧΕΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ 2014, 31(6):686-692

EMPA-REG OUTCOME: Η εμπαγλιφλοζίνη Μείωσε τις νοσηλείες για καρδιακή ανεπάρκεια κατά 35% Μείωσε τον ΚΔ Θάνατο κατά 38% Βελτίωσε την επιβίωση, μειώνοντας την θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας κατά 32% published Online, September 17, 2015, at NEJM.g. 34

ΚΔ θάνατος, ΕΜ και ΑΕΕ Ασθενείς με συμβάν / αναλύθηκαν Εμπαγλιφ λοζίνη Placebo HR (95% CI) τιμή p 3-point MACE ΚΔ Θάνατος Μη-Θανατηφόρο ΕΜ Μη-θανατηφόρο ΑΕΕ 490/46 87 172/46 87 213/46 87 150/46 87 282/23 33 137/23 33 121/23 33 60/233 3 0.8 6 0.6 2 0.8 7 1.2 4 (0.74, 0.99)* (0.49, 0.77) (0.70, 1.09) (0.92, 1.67) 0.0382 <0.000 1 0.2189 0.1638 Ευνοεί την εμπαγλιφλοζίνη Ανάλυση Cox regression. MACE, Maj Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio; ΚΔ, καρδιαγγειακό; ΕΜ, έμφραγμα μυοκαρδίου; ΑΕΕ, Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο *95.02% CI Ευνοεί το placebo published Online, September 17, 2015, at NEJM.g. 35

Κριτήρια ένταξης Ασθενείς με IFG, IGT ή ΣΔ2 με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιστορικό προηγούμενου ΕΜ, ΑΕΕ, επέμβαση επαναγγείωσης, επιβεβαιωμένη αρτηριακή ισχαιμία) τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, η μία έλαβε ινσουλίνη glargine και η άλλη συμβατική θεραπεία, με στόχο επίτευξη γλυκόζης νηστείας 95 mg/dl.

Η επίδραση της ινσουλίνης στα καρδιαγγειακά συμβάματα

Στόχοι λιπιδίων στο ΣΔ LDL HDL TG < 100 mg/dl < 70 mg/dl (Σε ΚΑΝ) > 40 mg/dl ( ) > 50 mg/dl ( ) < 150 mg/dl 2013,κεφ 14 Κατευθυντήριες Οδηγίες ΕΔΕ

Στόχοι αντιδιαβητικής-υπολιπιδαιμικής αγωγής Στόχος η μείωση ΗbA1c 7% (κατά 0,7 %) Πρωτεύων στόχος η μείωση LDL < 70 mg/dl (=140 mg/dl, κατά 50 %) Δευτερεύων στόχος η μείωση TG < 150 mg/dl (=172 mg/dl, κατά 14%) και η αύξηση HDL>40 mg/dl (από 36 mg/dl)

Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών-2014 Μωυσής Ελισάφ, Χρήστος Πίτσαβος, Ευάγγελος Λυμπερόπουλος, Κων/νος Τζιόμαλος, Βασίλειος Άθυρος Updated Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis f the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014 Moses Elisaf, Christos Pitsavos, Evangelos Liberopoulos, Kostas Tziomalos, Vasilios Athyros Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΑ ΑΠΟ ΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΒΑΣΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL CHOL ΓΙΑ ΝΑ ΘΕΣΟΥΜΕ ΤΟ ΣΤΟΧΟ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL-CHOL ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΟΥΜΕ ΤΟ ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1. Στεφανιαία νόσος 2. ΑΕΕ ή Διαλείπουσα χωλότητα ή νόσος καρωτίδων 3. Σακχαρώδης διαβήτης 4. Χρόνια νεφρική νόσος 5. HELLENIC SCORE >10% Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ LDL-C ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΣ: ΚΑΝ, ΣΔ2, ΣΔ1 >40 ετών, μέτρια-σοβαρή ΧΝΝ, Hellenic Heart SCORE>10% ΥΨΗΛΟΣ: SCORE 5-10%, ή 1 πολύ επιβαρυντικός παράγοντα κινδύνου, Οικογ. υπερχοληστερολαιμία, αυτοάνοσα φλεγμονώδη νοσήματα ΜΕΤΡΙΟΣ-ΧΑΜΗΛΟΣ: SCORE <5% LDL-C >50% και LDL-C <70 mg/dl LDL-C <100 mg/dl LDL-C <115 mg/dl Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

Στόχοι λιπιδίων στο ΣΔ Πρωταρχικός στόχος είναι η LDL (Α) Eάν παρά την χορήγηση στατίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι, μείωση της LDL κατά 30-40 % από την αρχική της τιμή θεωρείται εναλλακτικός θεραπευτικός στόχος (Β) Χορήγηση στατίνης σε άτομα με ΣΔ2 με ΚΑΝ (Α), σε άτομα >40 ετών χωρίς ΚΑΝ αλλά με έστω και ένα παράγοντα κινδύνου για ΚΑΝ (οικογενειακό ιστορικό ΚΑΝ, υπέρταση, κάπνισμα, δυσλιπιδαιμία, λευκωματουρία) (Α), σε άτομα < 40 ετών που έχουν περισσότερο από ένα παράγοντα κινδύνου (Α) Η χορήγηση στατίνης γίνεται με προοδευτικά αυξανόμενη δόση, μέχρι να επιτευχθεί ο επιδιωκόμενος στόχος για την LDL Στις περιπτώσεις που παρά την χορήγηση στατίνης στη μέγιστη ανεκτή δόση δεν επιτυγχάνεται ο στόχος, ή έστω μείωση της LDLκατά 30 %, η προσθήκη φαινοφιμπράτης, εζετιμπίμπης ή χολοσεβελάμης συμβάλλει σε περαιτέρω μείωση της LDL. ΣΕ ΚΑΘΕ ΔΙΠΛΑΣΙΑΣΜΟ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ,ΑΝΑΜΕΝΕΤΑΙ ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΚΑΤΑ 6 % Κατευθυντήριες Οδηγίες

Yπολογισμός 10-year ASCVD Risk Φύλο : άρρεν Ηλικία :55 ετών Φυλή : λευκός Ολική χοληστερόλη :210 mg/dl HDL:36 mg/dl Συστολική αρτηριακή πίεση :125 mm Hg Θεραπεία για υπέρταση:ναι Σακχαρώδης διαβήτης:ναι καπνιστής:όχι 10-year ASCVD Risk:16,3%>7,5% ισχυρή θεραπεία με στατίνη (Α) [ατορβαστατίνη (40)- 80 mg ή ροσουβαστατίνη 20 (40) mg]

Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163 Αλγόριθμος φαρμακευτικής θεραπευτικής προσέγγισης ασθενών με δυσλιπιδαιμία ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ* ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ** ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΤΙΤΛΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΗΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ*** ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ HDL CHOL CHOL ΥΨΗΛΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΗ HDL CHOL ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL ΣΤΑΤΙΝΗ ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ ΣΤΑΤΙΝΗ ω-3 ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑ ΣΤΑΤΙΝΗ ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ ΣΤΑΤΙΝΗ ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ LDL CHOL, ΤΑ ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ HDL CHOL ΜΕΓΙΣΤΟ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΟΦΕΛΟΣ *Αν τριγλυκερίδια νηστείας >500 mg/dl συνιστάται η άμεση χορήγηση μίας φιμπράτης ή/και ω-3 λιπαρών οξέων **Για την επίτευξη του στόχου της αγωγής συνιστάται η χορήγηση μιας στατίνης σε δόση που αναμένεται να επιτύχει το στόχο της θεραπείας ***Κάθε διπλασιασμός της δόσης μίας στατίνης οδηγεί σε 6% περαιτέρω ελάττωση της LDL CHOL

Μεμονωμένα Καρδιαγγειακά Τελικά σημεία και ΚΑΝ/ΕΜ/ΑΕΕ-μελέτη IMPROVE-IT HR Simva* EZ/Simva * p- value Θάνατοι από όλα τα αίτια 0.99 15.3 15.4 0.782 ΚΑΝ 1.00 6.8 6.9 0.997 ΣΝ 0.96 5.8 5.7 0.499-13% ΕΜ 0.87 14.8 13.1 0.002-21% ΑΕΕ 0.86 4.8 4.2 0.052 Ισχαιμικό ΑΕΕ 0.79 4.1 3.4 0.008 C revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 Ασταθής στηθάγχη 1.06 1.9 *7-year 0.6 1. 1. 2.1 0.618 event rates (%) Ezetimibe/Simva 0 Simva 4 ΚΑΝ/ΕΜ/ΑΕΕ 0.90 22.2 20.4 0.003 Καλύτερα Καλύτερα NEJM;372:2387-2397

Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στο ΣΔ Χορήγηση ασπιρίνης 100 mg ημερησίως σε διαβητικούς άνδρες ηλικίας > 50 ετών και γυναίκες > 60 ετών υπό την προϋπόθεση ότι παρουσιάζουν ένα παράγοντα κινδύνου( οικογενειακό ιστορικό ΚΑΝ, κάπνισμα, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, μικρολευκωματινουρία ) και υπό την προϋπόθεση ότι δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν πιθανό κίνδυνο αιμορραγίας από το πεπτικό).(c) Σε διαβητικούς άνδρες ηλικίας < 50 ετών και γυναίκες < 60 ετών με περισσότερους του ενός παράγοντες κινδύνου, στους οποίους δεν πιθανολογείται κίνδυνος αιμορραγίας από το πεπτικό. (E) Σε διαβητικούς ηλικίας < 30 ετών δεν χορηγείται ασπιρίνη.(c) Χορήγηση ασπιρίνης 100 mg /ημ στα πλαίσια δευτερογενούς πρόληψης σε όλα τα άτομα με ΣΔ και ιστορικό ΚΑΝ.(Α) Επί αλλεργίας στην ασπιρίνη στα άτομα με ΣΔ και ιστορικό ΚΑΝ, μπορεί να χορηγηθεί κλοπιδογρέλη. (Β) Χορήγηση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής μέχρι ένα έτος μετά από οξύ στεφανιαίο Κατευθυντήριες σύνδρομο. (Β) Οδηγίες ΕΔΕ 2013,κεφ 18-19

Guidelines f the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack (AHA/ASA 2014) Aspirin (50 325 mg/d) monotherapy (Class I; Level of Evidence A) the combination of aspirin 25 mg and extended-release dipyridamole 200 mg twice daily (Class I; Level of Evidence B) is indicated as initial therapy after TIA ischemic stroke f prevention of future stroke. (Revised recommendation) Clopidogrel (75 mg) monotherapy is a reasonable option f secondary prevention of stroke in place of aspirin combination aspirin/dipyridamole (Class IIa; Level of Evidence B). This recommendation also applies to patients who are allergic to aspirin. The selection of an antiplatelet agent should be individualized on the basis of patient risk fact profiles, cost, tolerance, relative known efficacy of the agents, and other clinical characteristics (Class I; Level of Evidence C). The combination of aspirin and clopidogrel might be considered f initiation within 24 hours of a min ischemic stroke TIA and f continuation f 21 days (Class IIb; Level of Evidence B). (New recommendation) Kernan WN, et al., Stroke 2014;45:2160-2236

Guidelines f the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack (AHA/ASA 2014) (συνέχεια) The combination of aspirin and clopidogrel, when initiated days to years after a min stroke TIA and continued f 2 to 3 years, increases the risk of hemrhage relative to either agent alone and is not recommended f routine long-term secondary prevention after ischemic stroke TIA (Class III; Level of Evidence A). F patients who have an ischemic stroke TIA while taking aspirin, there is no evidence that increasing the dose of aspirin provides additional benefit. Although alternative antiplatelet agents are often considered, no single agent combination has been adequately studied in patients who have had an event while receiving aspirin (Class IIb; Level of Evidence C). F patients with a histy of ischemic stroke TIA,AF, and conary artery disease, the usefulness of adding antiplatelet therapy to VKA therapy is uncertain f purposes of reducing the risk of ischemic cardiovascular and cerebrovascular events (Class IIb; Level of Evidence C). Unstable angina and conary artery stenting represent special circumstances in which management may warrant dual antiplatelet therapy/vka therapy. (New recommendation) Kernan WN, et al., Stroke 2014;45:2160-2236

Μελέτη CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) 19185 ασθενείς με πρόσφατο ισχαιμικό ΑΕΕ, ΕΜ ή επιβεβαιωμένη περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια Χορηγήθηκε Κλοπιδογρέλη (75 mg / ημ.) ή Ασπιρίνη (325 mg / ημ.) Διάρκεια παρακολούθησης: 1 3 έτη (διάμεση 1.91 έτη) Καταληκτικά σημεία: Νέο ισχαιμικό ΑΕΕ Νέο έμφραγμα μυοκαρδίου Καρδιαγγειακός θάνατος

Αθροιστικός κίνδυνος συμβαμάτων (%) Μελέτη CAPRIE 16 12 8 4 Αθροιστικός κίνδυνος συμβαμάτων (Ισχαιμικό ΑΕΕ, Έμφραγμα μυοκαρδίου ή ΚΑ θάνατος) Ασπιρίνη (Α.Κ. 5.83%) Κλοπιδογρέλη (Α.Κ. 5.32%) Ασπιρίνη Κλοπιδογρέλη Διαφορά στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου 8.7 % (p = 0.043) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Μήνες παρακολούθησης CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329 1339.

Συγχορήγηση ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης αύξησε τις μείζονες αιμορραγίες

Συμπεράσματα Προσθήκη Πιογλιταζόνης γιατί έδειξε όφελος στα άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης. Ασφαλής επιλογή θα ήταν επίσης η προσθήκη αναστολέα DPP-4 ή γλικλαζίδης MR. Συμπληρωματικά, ο ασθενής μας θα λάβει ροσουβαστατίνη 20 mg αντί της ατορβαστατίνης 20 mg. Eναλλακτικά της ασπιρίνης 100 mg/ την ημέρα, μπορεί να χορηγηθεί κλοπιδογρέλη 75 mg/ την ημέρα, όχι συνδυασμός αυτών. Επίσης, πρέπει να συνεχίσει να λαμβάνει AMEA, β- αποκλειστή λόγω ΣΝ.